Прегабалин в лечении генерализованного тревожного расстройства

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) – распространенное заболевание, характеризующееся наличием тревоги, которая носит генерализованный и стойкий характер и не ограничивается какими-либо определенными средовыми обстоятельствами. Высокая распространенность ГТР в популяции, склонность к затяжному течению и высокая коморбидность с другими психическими расстройствами, сопровождающаяся во многих случаях существенным ухудшением трудоспособности и качества жизни пациентов, делают необходимым поиск новых эффективных средств для лечения данной патологии. В последнее время появляется все больше данных об эффективности использования прегабалина в терапии ГТР. D.S. Baldwin et al. в статье «Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder: an update», опубликованной в Neuropsychiatric Disease and Treatment (2013; 9: 883‑892), привели обобщенные данные о фармакологических свойствах, предполагаемом механизме действия, эффективности и переносимости прегабалина у пациентов с ГТР.

Генерализованное тревожное расстройство характеризуется наличием постоянного (на протяжении нескольких месяцев) чрезмерного беспокойства. Основные его симптомы включают тревожное возбуждение, трудности концентрации внимания, раздражительность, мышечное напряжение и нарушения сна. Лица, страдающие ГТР, высказывают опасения по поводу состояния здоровья, семьи, взаимоотношений, работы, финансов и других мелких дел. Кроме того, большинство пациентов жалуются на плохой сон, неспособность расслабиться, головную боль и боли другой локализации, которые могут быть причиной обращения к врачам различных специальностей.

Нейробиологическая основа ГТР

Наличие ГТР во взрослом возрасте часто ассоциируется с избыточным травмирующим опытом и неблагоприятными событиями в детстве (Safren et al., 2002). Подобно другим тревожным расстройствам, ГТР связывают с подавлением поведения в детстве, что приводит к развитию у пациентов робости или застенчивости в незнакомых ситуациях (Rosenbaum et al., 1993). ГТР имеет общую наследственность с депрессией и ассоциировано с такой личностной чертой, как нейротизм (Kendler et al., 1996; Hettema et al., 2004; Mackintosh et al., 2006). У лиц с ГТР часто выявляются полиморфизм гена транспортера серотонина и вариации двух подтипов гена глутаматдекарбоксилазы (You et al., 2005; Donner et al., 2012; Unschuld et al., 2012). Однако в ходе исследований нарушений обмена основных нейротрансмиттеров норадреналина, серотонина и γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) при ГТР приведены противоречивые или нереплицированные данные.

Хорошо известно, что гипервентиляция является одним из компонентов ответа организма на угрозу, иногда приводящую к респираторному алкалозу, который в последующем частично компенсируется метаболическим ацидозом в результате повышения уровня молочной кислоты после значительной физической активности. Учитывая это, некоторые виды лечения (например, пароксетин и лоразепам) могут уменьшать возникновение тревоги после ингаляции CO2, хотя доказательства этого факта непостоянны (Bailey et al., 2007; Diaper et al., 2013).

В ряде исследований было показано, что пациенты с ГТР «сканируют» окружающую обстановку на предмет угрозы, у них развивается беспокойство при попытках решать проблемы и они трудно переносят ситуации сомнений и неопределенности (Beck et al., 1985; Barlow, 1988; Wells, King, 2006). В исследованиях с применением функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) наблюдалась повышенная активность в дорсальном отделе миндалины в ответ на стимулы, вызывающие неприятные либо тревожные ожидания (Nitschke et al., 2009). Изучение восприятия эмоционально значимой информации показало готовность пациентов с ГТР быстро воспринимать угрожающие стимулы и неверно интерпретировать двойственную информацию как угрозу (MacLeod et al., 1986; Mathews et al., 1989). Важно отметить, что такие когнитивные искажения успешно редуцируются в процессе фармакологического или психологического лечения (Mogg et al., 1995, 2004).

Современные рекомендации по фармакологическому лечению ГТР

Данные систематических обзоров и рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с применением плацебо подтверждают значительную эффективность многих антидепрессантов: селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), среди которых циталопрам, эсциталопрам, пароксетин и сертралин, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) – дулоксетина и венлафаксина, а также имипрамина, тразодона и агомелатина (Baldwin et al., 2011). В контролируемых плацебо исследованиях сообщалось об эффективности в острую фазу лечения некоторых других средств – бензодиазепинов (алпразолам, диазепам и лоразепам), буспирона, антипсихотиков (кветиапин и трифлуоперазин) и антигистаминного препарата гидроксизина (Martin et al., 2007; Chessick et al., 2006; Lalonde, Van Lieshout, 2011; Guaiana et al., 2010). Для ведения физических симптомов тревоги в условиях первичной медицинской практики часто используются β-блокаторы, но доказательства их эффективности при ГТР минимальны (Meibach et al., 1987). Исследования профилактики рецидивов ГТР указывают на эффективность продолжения приема тех лекарственных средств, которые успешно применялись в фазу активного лечения (Baldwin et al., 2012).

В Европе и США прегагабалин лицензирован для терапии периферической и центральной нейропатической боли, а также в качестве дополнительного лечения у лиц с фокальными эпилептическими припадками с/без вторичной генерализации. В США прегабалин также лицензирован для терапии фибромиалгии, тогда как в Европе он не разрешен к применению для данного состояния, но лицензирован для лечения ГТР, что отражает доказанную эффективность при кратковременном и долговременном лечении.

Механизм анксиолитического действия прегабалина

Прегабалин – аминокислота, структура которой схожа с лейцином и ГАМК. Однако, по-видимому, он не связывается с рецептором ГАМК, ее транспортером или ферментами, участвующими в метаболизме ГАМК (Micо, Prieto, 2012). Препарат быстро абсорбируется после перорального приема, и максимальный уровень концентрации в плазме достигается в течение одного часа (Bockbrader et al., 2010).

Анксиолитическое действие прегабалина может быть обусловлено высоким сродством к 1-му и 2-му типам α2δ-субъединиц вольтажзависимых кальциевых каналов нейронов коры, обонятельной луковицы, гипоталамуса, гиппокампа и мозжечка (Bian et al., 2006; Taylor, Garrido, 2008). Было показано, что прегабалин, как и другие анксиолитики, уменьшал активацию миндалины в ответ на эмоционально значимые визуальные стимулы у здоровых добровольцев (Aupperle et al., 2011). Кроме того, прегабалин продемонстрировал эффективность у пациентов с ГТР и социальным тревожным расстройством (Wensel et al., 2012; Feltner et al., 2011). Это противотревожное действие прегабалина, вероятно, опосредовано его эффектом на α2δ-субъединицы, который приводит к уменьшению доступности и влияния возбуждающих нейротрансмиттеров, в том числе глутамата. В экспериментальных исследованиях было выявлено, что прием прегабалина путем воздействия на кальциевые каналы снижал высвобождение глутамата (Micо, Prieto, 2012). В дополнение, прегабалин уменьшал передач

у возбуждения в синапсах и блокировал транспорт в вольтажзависимых кальциевых каналах (Field et al., 2006; Eroglu et al., 2009).

Доказательная база для использования прегабалина в лечении ГТР

Постепенно расширяется база данных двойных слепых РКИ с применением плацебо, поддерживающих использование прегабалина при ГТР. В настоящее время ее составляют кратковременные исследования: шесть испытаний фиксированной дозы продолжительностью 4-6 недель (Pande et al., 2003; Feltner et al., 2003; Rickels et al., 2005; Pohl et al., 2005; Montgomery et al., 2006; Pande et al., 2006) и два испытания гибкой дозы длительностью 8 недель: одно было проведено среди пожилых пациентов (Montgomery et al., 2008), и одно – среди больных молодого возраста (Kasper et al., 2009). Также в базу данных включено одно исследование фиксированной дозы для профилактики рецидивов, длившееся 6 месяцев (Feltner et al., 2008), и одно испытание продолжительностью 8 недель у пациентов без терапевтического ответа на предыдущее лечение либо СИОЗС или ИОЗСН (Rickels et al., 2012).

В немногочисленных исследованиях изучали ведение ГТР у пациентов без терапевтического ответа на первое вмешательство. Данные небольших контролируемых плацебо испытаний указывают, что дополнение прегабалином антидепрессантов и антипсихотиков (оланзапин, кветиапин и рисперидон) являлось эффективным (Brawman-Mintzer et al., 2005; Pollack et al., 2006; Altamura et al., 2011), хотя доказательства эффективности для кветиапина непостоянны (Simon et al., 2008) и не определены для зипразидона (Lohoff et al., 2010). Однако результаты последних крупных РКИ с применением плацебо продемонстрировали, что дополнение прегабалина к СИОЗС или ИОЗСН было эффективнее, чем продолжение лечения только антидепрессантами (Rickels et al., 2012).

Начало действия и зависимость терапевтического ответа от дозы

При лечении тревожных расстройств принято считать желательным раннее начало действия, проявляющееся уменьшением симптомов тревоги у пациентов, однако данные РКИ указывают на то, что проходит несколько недель до очевидного превосходства антидепрессантов над плацебо (Baldwin et al., 2011). Превосходство прегабалина над плацебо заключается в снижении тяжести проявлений тревоги перед стоматологическими и ортопедическими процедурами уже через несколько часов (Nutt et al., 2009; Gonano et al., 2011). При ГТР раннее начало действия в исследованиях практически не оценивалось, однако в одном крупном испытании, включавшем оценку на 4-й день лечения, было выявлено, что прегабалин превосходил плацебо и венлафаксин XL к 4-му дню (Kasper et al., 2009).

Для многих медикаментов остается не определенной длительность лечения, если нет признаков улучшения, чтобы сделать вывод об отсутствии терапевтического ответа. Дополнительный анализ двойных слепых РКИ с применением прегабалина и плацебо указывает на то, что у пациентов, у которых клинический эффект проявлялся в течение первых двух недель, в 5,3 раза чаще достигалось улучшение к окончанию наблюдения (Baldwin et al., 2012).

Зависимость между дозой и терапевтическим ответом при лечении антидепрессантами пациентов с ГТР не установлена; для прегабалина доказательства противоречивы. Метаанализ данных РКИ не выявил такой зависимости для дневных доз в диапазоне 200-600 мг. При приеме прегабалина по 150 мг эффективность препарата проявлялась более медленно (Bech, 2007). Дополнительный анализ улучшения по шкале оценки тревоги Гамильтона указывал, что терапевтический ответ не зависел от доз в диапазоне 300-600 мг/сут (Hamilton, 1959; Lydiard et al., 2010).

Влияние прегабалина на депрессивные, соматические симптомы и нарушения сна

Наличие симптомов депрессии и коморбидной депрессии часто встречается у пациентов с ГТР. Для лечения таких больных клиницисты нередко прибегают к применению антидепрессантов, надеясь на то, что один препарат будет эффективен для лечения тяжелых симптомов как депрессии, так и тревоги. Из исследований по изучению прегабалина, как правило, исключались лица с выраженными симптомами депрессии, но у пациентов с легкими или умеренными симптомами было выявлено, что прегабалин эффективно снижал их тяжесть при использовании дневных доз в диапазоне 150-600 мг (Steinet al., 2008). При сравнении гибких доз прегабалина (300-600 мг/сут) и венлафаксина XL (75-225 мг/сут) выявлено, что прием прегабалина в значимо большей степени связан с уменьшением оценок шкалы депрессии Гамильтона, чем плацебо (р = 0,018) (Kasper et al., 2009).

Болевые и соматические симптомы у пациентов с ГТР, которые часто рассматриваются как «необоснованные с медицинской точки зрения», являются ведущей причиной обращения за медицинской помощью. Прегабалин лицензирован для лечения нейропатической боли и фибромиалгии, которые характеризуются «сомнительными» соматическими симптомами. Также дополнительный анализ данных клинических испытаний выявил, что препарат эффективен в уменьшении тяжести сердечно-сосудистых, респираторных и гастроэнтерологических симптомов у пациентов с ГТР (Lydiard et al., 2010). Многих лиц с ГТР также беспокоят стойкая бессонница и другие нарушения сна. Совокупный анализ результатов клинических испытаний продемонстрировал, что у 54% больных, принимавших прегабалин в дозе 300-600 мг/сут, отмечалось значимое уменьшение расстройств сна (Montgomery et al., 2009). Превосходство прегабалина над плацебо и венлафаксином XL было обнаружено в двойных слепых испытаниях, и у пациентов молодого возраста по сравнению с пожилой популяцией улучшение состояния было более существенным (Kasper et al., 2009; Holsboer-Trachsler, Prieto, 2012).

Переносимость и безопасность прегабалина

Данные проведенных РКИ указывают, что прегабалин в дозах 150-600 мг, как правило, хорошо переносился. Зачастую тяжесть побочных реакций была легкая или умеренная, лишь у 2% пациентов отмечались значительные сонливость и головокружение. Практически одинаковое число больных прекращали исследования по причине нежелательных эффектов, связанных с приемом прегабалина и плацебо: 11,3 и 9,3% соответственно (EMA, 2013). Следует отметить, что большинство побочных явлений развивались в первую неделю лечения. К сожалению, недостаточно изучена сравнительная переносимость прегабалина. Известно, что профили побочных эффектов прегабалина и венлафаксина XL отличаются: при приеме прегабалина более выражено головокружение, а венлафаксина – тошнота (Kasper et al., 2009). При проведении совокупного анализа исследований, в которых изучали бензодиазепины и прегабалин, было отмечено, что прием прегабалина чаще ассоциировался с головокружением, а бензодиазепинов – с сонливостью и нарушениями координации. Согласно данным испытаний острой фазы лечения, прегабалин переносился лучше, чем другие препараты сравнения (Baldwin et al., 2011).

Больных, длительное время принимающих антидепрессанты или анксиолитики, часто беспокоит вероятность увеличения массы тела. Клинически значимое повышение веса (более 7%) отмечалось у 4% пациентов при приеме прегабалина по сравнению с 1,4% в группах плацебо (Baldwin, Ajel, 2007). Сообщалось также о случаях периферических отеков при использовании прегабалина и нарушениях функций печени (Wustmann et al., 2009; Krueger, Lindstaedt, 2010; Guzelkucuk et al., 2012; Gallagher, Apostle, 2012; Sendra et al., 2011). Симптомы отмены прегабалина наблюдались после прекращения приема высоких доз препарата (Feltner et al., 2003; Pohl et al., 2005). В дополнение, сообщалось об успешном применении прегабалина для устранения симптомов отмены бензодиазепинов (Oulis et al., 2008; Oulis et al., 2011; Bobes et al., 2012).

Выводы

За последние годы были достигнуты успехи в понимании фармакологических свойств прегабалина, его молекулярной структуры и нейробиологических механизмов, лежащих в основе анксиолитического действия препарата. Прегабалин эффективен в острую фазу лечения и для профилактики рецидивов ГТР. Эффективность прегабалина сравнима с другими препаратами, включая определенные бензодиазепины и ИОЗСН, а хорошая переносимость может иметь преимущества перед некоторыми другими видами лечения. Необходимо подчеркнуть, что прегабалин эффективен в уменьшении тяжести физических и психологических симптомов тревоги, нарушений сна, сопутствующих симптомов депрессии, а также может успешно применяться в качестве препарата второй линии терапии у лиц с ГТР без терапевтического ответа на начальное лечение СИОЗС и ИОЗСН (Bandelow et al., 2008). Поскольку прегабалин положительно влияет на уменьшение тяжести расстройств сна и соматических симптомов, он также рекомендован в качестве первой линии лечения пациентов с ГТР в условиях первичной медицинской практики (Baldwin et al., 2012). Однако как и при использовании любых психотропных медикаментов, следует внимательно оценивать переносимость прегабалина и симптомы отмены.

Подготовил Станислав Костюченко