Милдронат® – лечение кардионеврологической патологии в условиях ишемии и гипоксии

В.В. Афанасьев,
Медицинская академия последипломного образования, г. Санкт-Петербург;
Н.К. Свиридова,
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев

Цереброваскулярная патология уже давно перешла из разряда отдельно взятой медицинской проблемы в проблему социальную. Прогрессирование сосудистого поражения головного мозга приводит к значительному ограничению трудоспособности, а на поздних стадиях нарушает способность к самообслуживанию и значительно снижает качество жизни пациента. Ключевым звеном повреждения мозга является ишемический, или глутаматный каскад, который многие исследователи считают триггером эксайтотоксического повреждения и главной причиной гибели нейронов.

Одним из важных компонентов эффективной коррекции последствий ишемических нарушений является комплексная нейроцитопротекторная терапия. Для коррекции последствий как острой, так и хронической ишемии мозга необходимо эффективно воздействовать одновременно в нескольких направлениях, нормализуя метаболические изменения, устраняя цитокиновый дисбаланс и транскрипционные нарушения, снижая выраженность оксидативного стресса и эксайтотоксичности. К сожалению, идеальный нейроцитопротектор, способный одновременно влиять на все вышеуказанные процессы, на сегодняшний день не найден, поэтому в клинической практике используется комплексная нейроцитопротекция.

Из большого количества доступных на рынке нейроцитопротекторов необходимо выделить оригинальный препарат Милдронат®, который уже давно эффективно используется в кардиологии, тогда как в неврологической практике стал применяться относительно недавно, продемонстрировав положительное действие как при острой, так и при хронической ишемии головного мозга [4]. Эффективность Милдроната в практике терапии пациентов с острыми и хроническими сосудистыми заболеваниями была подтверждена в исследованиях, проводившихся на базе крупнейших неврологических центров России. В настоящее время считается целесообразным применение комбинированной нейропротекторной схемы лечения с использованием препарата Милдронат®.

Милдронат® относится к группе цитопротекторов/антигипоксантов. Этот препарат корректирует метаболизм и энергообеспечение тканей, а также обеспечивает защиту и энергоснабжение различных клеток организма в условиях ишемии и повышенной нагрузки. Поскольку основным показанием для применения Милдроната была и остается кардиальная патология, рассмотрим механизмы его действия на примере патофизиологических расстройств, возникающих в сердце при ишемии и гипоксии. Процесс старения организма в целом, как и отдельных органов, в том числе миокарда, сопровождается определенными изменениями в структуре и функции, которые способствуют распространению сердечной недостаточности у лиц пожилого возраста и обусловливают возрастание роли диастолической дисфункции в ее патогенезе. Кроме того, необходимо учитывать наличие синдрома взаимного отягощения факторов возраста и сердечно-сосудистой патологии.

Среди первичных механизмов прогрессирования сердечной недостаточности и ее основных этиологических факторов – гипертонической болезни и ишемической болезни сердца – в настоящее время ведущими признаны нарушения состояния нейрогуморальной и эндотелиальной регуляции, которые приобретают наибольшее значение у лиц старших возрастных групп вследствие развивающегося дисбаланса регуляторных систем в процессе старения.

Макроэргические фосфаты – аденозинтрифосфат (АТФ) и креатинфосфат – наряду с другими конвертируемыми формами энергии представляют собой основные энергетические запасы в клетках. Сердечная мышца, как и многие другие ткани организма, использует для синтеза АТФ два основных вида субстратов: глюкозу и свободные жирные кислоты. Кроме того, сердце может использовать недоокисленные продукты, выделяемые клетками других органов, – молочную кислоту и кетоновые тела, что повышает устойчивость его работы по сравнению с другими органами.

Выбор субстрата зависит от его концентрации в крови, а также от интенсивности деятельности сердца. В обычном режиме деятельности сердца кардиомиоциты предпочтительно используют жирные кислоты, а при увеличенной функциональной нагрузке, когда требуется ускорить процесс синтеза АТФ, используется глюкоза, при окислении которой на 1 моль кислорода образуется на 14% больше АТФ, чем при окислении жирных кислот.

Когда же клетки испытывают дефицит кислорода, что бывает в условиях гипоксии, метаболизм миокарда меняется. Короткоцепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты поступают в митохондрии, но для их окисления кислорода в клетке не хватает. В результате недоокисления в кардиомиоцитах накапливаются недоокисленные активные формы жирных кислот в виде ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. Именно эти метаболиты способны разрушать клеточные мембраны и блокировать доставку уже синтезированной АТФ органеллам клетки. В итоге может наступать гибель клеток. Недоокисленные продукты длинноцепочечных жирных кислот – ацилкарнитин и ацилкоэнзим А – блокируют Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума (кальциевый насос), N+-/К+-АТФазу сарколеммы (натриевый и калиевый насосы) и адениннуклеотидтранслоказу (АТФ-насос). Накопление недоокисленных жирных кислот в условиях недостатка кислорода блокирует также окисление глюкозы, как это бывает в случае реперфузии ишемизированного миокарда. Длинноцепочечный ацилкарнитин способен вызвать контрактуру ишемизированного миокарда. Интенсивное окисление жирных кислот в миокарде в постишемический период резко снижает функциональные возможности сердца [2].

В случае острого стресса, в том числе болевого, при ишемии миокарда наблюдаются значимые изменения в содержании биомолекул в крови. Так, в крови на 36-72 часа повышается уровень норадреналина и адреналина, свободных жирных кислот, на 3 часа и более – стероидных гормонов и глюкозы. Одновременно увеличиваются захват клетками и интенсивность окисления свободных жирных кислот, что влечет за собой возрастание потребления кислорода. В то же время уменьшается захват кардиомиоцитами глюкозы, лактата и пирувата, а также скорость конверсии пирувата в ацетилкоэнзим А и его последующего окисления в цикле Кребса. Все это приводит к снижению выработки макроэргов. Так, для сохранения жизнеспособности ткани при ишемии следует всеми доступными методами ограничить выброс жирных кислот в кровь и их проникновение в митохондрии, тем самым снизить скорость окисления свободных жирных кислот. Однако для выживания кардиомиоцитов необходимо одновременно обеспечить поступление внутрь клетки большего количества глюкозы, активизировать ее окисление и обеспечить вовлечение пирувата в цикл Кребса.

Таким образом, в условиях ишемии и гипоксии организм постоянно испытывает энергетический голод, который может усугубляться при его собственных попытках нормализовать энергетический гомеостаз, используя для получения энергии помимо глюкозы и другие энергоемкие субстраты, прежде всего свободные жирные кислоты. Еще чаще такие попытки обусловлены нерациональными фармакологическими воздействиями, например применением стимуляторов β-окисления, к каковым относится карнитин.

Окисление же свободных жирных кислот хотя и дает большой объем энергии, требует на 30% больше кислорода, что в условиях гипоксии обрекает клетку на еще большую кислородную задолженность и травмирует ее. Карнитин, являясь своеобразным транспортером, способствует проникновению жирных кислот в клетку, где происходит процесс их окисления. Таким образом, в условиях ишемии необходимо ограничить поступление жирных кислот к месту их окисления. Это можно осуществить, блокируя синтез переносчика жирных кислот карнитина [2, 4].

Милдронат®, который является блокатором β-окисления (окисления жирных кислот), обладает многокомпонентным действием, стабилизирующим энергогомеостаз по следующим механизмам. Милдронат® по своей химической структуре является аналогом γ-бутиробетаина (ГББ) – вещества, имеющего вазодилатирующие свойства, которое находится в каждой клетке организма человека. Милдронат®, угнетая активность γ-бутиробетаингидроксилазы, блокирует биосинтез карнитина (превращение ГББ в карнитин), транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток и карнитинзависимое окисление жирных кислот. Вторичный эффект Милдроната состоит в снижении уровня транспорта свободных жирных кислот и образования в митохондриях ацилкоэнзима А, что предотвращает неблагоприятное воздействие на клетки.

В клетке вместо жирных кислот начинает использоваться глюкоза, а для этого процесса тратится гораздо меньше кислорода, чем для жирных кислот. Следовательно, Милдронат® помогает клетке экономить кислород, что важно в условиях ишемии.

За счет комплексного механизма действия в условиях ишемии и гипоксии Милдронат® восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ, устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, защищая их от повреждения, а также оказывает тонизирующее влияние. Одновременно он активизирует гликолиз, который протекает без дополнительного потребления кислорода. Основным отличием Милдроната от других лекарственных средств, применяемых для коррекции метаболизма, является наличие дополнительных лечебных эффектов, которые открывают широкие возможности для применения препарата. Конкурируя за рецепторы γ-бутиробетаингидроксилазы, Милдронат® на 40% снижает концентрацию карнитина, а уровень ГББ при этом возрастает в десятки раз. В результате из-за сходства геометрии ГББ и ацетилхолина происходит активизация эндотелиальных ацетилхолиновых рецепторов, что приводит к индукции синтеза окиси азота (NО).

Молекула NО по гуанилатциклазному механизму снижает содержание внутриклеточного кальция. Это приводит к расслаблению неисчерченной мышечной ткани клеток сосудов и, следовательно, к снижению периферического сосудистого сопротивления (и в сосудах конечностей, и в головном мозге), при этом не возникает синдром обкрадывания, поскольку Милдронат® не оказывает влияния на сосуды с неизмененным тонусом. Помимо этого, происходит улучшение микроциркуляции и эндотелиальной функции. Все эти процессы весьма важны при патологии сердечно-сосудистой системы, особенно на ранних стадиях. Кроме того, доказано, что Милдронат® способен активизировать гены, отвечающие за защиту организма от стресса. Активизация же антистрессорных генов и способность произвести дополнительное количество макроэргических соединений увеличивают работоспособность, а также позволяют организму легче справляться с повышенными нагрузками. Благодаря подобному механизму действия, Милдронат® незаменим при повышенном умственном напряжении и работе в экстремальных ситуациях. Для увеличения работоспособности препарат принимают спортсмены высокого класса, а также студенты в период подготовки к экзаменам. За счет улучшения мозгового кровотока Милдронат® устраняет функциональные нарушения ЦНС у больных хроническим алкоголизмом, уменьшает проявления синдрома абстиненции и интоксикации.

Сложные механизмы действия определяют многообразие фармакологических эффектов препарата: повышение работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, активизацию тканевого и гуморального иммунитета, кардиопротекторное действие [1, 3-5].

В случае острого ишемического повреждения миокарда Милдронат® замедляет образование некротической зоны и укорачивает реабилитационный период. При сердечной недостаточности препарат повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке и снижает частоту приступов стенокардии. При острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения Милдронат® улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии и способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка. В дополнение, Милдронат® эффективен в случае васкулярной и дистрофической патологии глазного дна. Характерно также тонизирующее действие препарата на ЦНС и устранение функциональных нарушений соматической и вегетативной нервной системы у алкоголиков в период абстиненции.

На рынке Украины существуют как инъекционная, так и пероральные формы оригинального препарата Милдронат® (АО «Гриндекс», Латвия). Инъекционная форма: 1 ампула содержит 5 мл (500 мг) мельдония; в упаковке – 10 ампул. Среди пероральных форм наиболее эффективна новая форма для перорального приема – Милдронат® GX (мельдония фосфат), таблетки по 500 мг № 60. Эта инновационная формула имеет такие особенности: быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет около 78%, максимальная концентрация достигается уже через 1-2 часа после приема, суточную дозу 1000 мг можно применять однократно, метаболизируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками.

Основные показания для применения препарата Милдронат® согласно инструкции по медицинскому применению следующие:

• в комплексной терапии: острые и хронические нарушения кровоснабжения мозга (ишемический инсульт, цереброваскулярная недостаточность);

• в комплексной терапии: острое нарушение кровообращения в сетчатке, гемофтальм и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии, тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей, ретинопатии различной этиологии (в том числе диабетическая и гипертоническая) – только для парабульбарного введения;

• в комплексной терапии: ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, дисгормональная кардиомиопатия);

• заболевания периферических артерий;

• синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма);

• пониженная работоспособность, умственное и физическое перенапряжение (в том числе спортсменам).

Способы применения и дозы препарата Милдронат® согласно инструкции по медицинскому применению представлены далее.

1. Сердечно-сосудистые заболевания: в составе комплексной терапии – по 0,5-1 г (1-2 таблетки) в сутки, однократно или в два приема. Курс лечения – 4-6 недель.

2. Кардиалгия на фоне дисгормональной дистрофии миокарда: по 500 мг/сут. Курс лечения – 12 дней.

3. Нарушение мозгового кровообращения: острая фаза цереброваскулярной патологии – внутривенно по 500 мг/сут в течение 10 дней, затем препарат назначают внутрь по 500-1000 мг/сут. Курс лечения – 4-6 недель.

4. Хроническое нарушение мозгового кровообращения: внутрь по 500 мг/сут, желательно в первой половине дня. Курс лечения – 4-6 недель. Повторные курсы (2-3 раза в год) возможны после консультации с врачом.

5. Заболевания периферических артерий: 1000 мг/сут (по 500 мг два раза в сутки).

6. Умственные и физические перегрузки (в том числе у спортсменов): внутрь 1000 мг/сут. Курс лечения – 10-14 дней. При необходимости терапию повторяют через 2-3 недели. Спортсменам – внутрь по 0,5-1 г дважды в сутки перед тренировкой, желательно в первой половине дня. Продолжительность курса в подготовительный период – 14-21 день, в период соревнований – 10-14 дней.

7. Абстинентный алкогольный синдром (в комбинации со специфической терапией): по 500 мг четыре раза в сутки. Курс лечения – 7-10 дней.

8. Хронический алкоголизм: внутрь по 500 мг четыре раза в сутки, внутривенно по 500 мг дважды в сутки. Курс лечения – 7-10 дней.

9. Офтальмопатология (гемофтальм и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии, тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей, ретинопатии различной этиологии –диабетическая, гипертоническая): парабульбарно по 0,5 мл раствора для инъекций (0,5 г/5 мл) в течение 10 дней. Можно применять в составе комбинированной терапии.

Меры предосторожности, о которых необходимо помнить и которые следует соблюдать, особенно при проведении длительной терапии Милдронатом:

• при остром коронарном синдроме Милдронат® не является препаратом первого ряда;

• следует соблюдать осторожность при длительном применении препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени и почек;

• из-за возможного развития стимулирующего эффекта Милдронат® рекомендуется применять в первой половине дня;

• нет данных о негативном воздействии препарата на скорость реакции, что делает возможным его применение у соответствующих категорий лиц в период работы;

• опыт применения у детей отсутствует;

• Милдронат® усиливает действие коронародилатирующих и некоторых гипотензивных средств, сердечных гликозидов;

• можно сочетать с антиангинальными препаратами, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами, диуретиками, бронхолитиками.

• поскольку Милдронат® может вызвать развитие умеренной тахикардии и артериальной гипотензии, следует соблюдать осторожность при комбинации с гипотензивными средствами, нитроглицерином, нифедипином, α- и β-адреноблокаторами, периферическими вазодилататорами.

Милдронат® идеально подходит для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярной и другой патологии, поскольку влияет на составляющие вышеназванных метаболических процессов. Реальная клиническая практика уже давно доказала правильность этих патофизиологических концепций. Так, сочетанное применение Милдроната и эналаприла в терапии больных артериальной гипертензией способствует более быстрой нормализации процессов свободнорадикального окисления, коррекции эндотелиальной дисфункции и суточного профиля артериального давления, улучшает морфофункциональное состояние миокарда левого желудочка. Влияние комбинированного лечения Милдронатом и эналаприлом на состояние миокарда и внутрисердечную гемодинамику сохраняется еще 2 месяца после отмены цитопротектора [4, 5].

В начале 2010 г. успешно завершилось международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо клиническое исследование препарата Милдронат® (МИЛСС II), которое проводилось в 37 исследовательских центрах Латвии, Литвы, России и Украины.

Исследование было посвящено изучению влияния Милдроната на толерантность к физической нагрузке у лиц с стабильной стенокардией. Испытание выполнено в строгом соответствии со стандартами качественной клинической практики (GСР). Его результаты убедительно продемонстрировали, что стандартная терапия в сочетании с применением Милдроната повышает толерантность пациентов к физической нагрузке, увеличивает время до возникновения приступа стенокардии, а также улучшает качество жизни.

Исследование со всей очевидностью подтвердило данные ранее проведенных многочисленных испытаний, согласно которым включение препарата Милдронат® в комплексное лечение хронической сердечной недостаточности достоверно повышало эффективность базисной терапии у больных среднего возраста до 73%, пожилого возраста – до 69%, старческого возраста – до 63% за счет ускорения снижения функционального класса пациентов кардиологического профиля на 3-4 дня, а также потенцирования гипотензивного и антиишемического эффекта базисного лечения.

Дополнительное назначение Милдроната к препаратам базисной терапии способствовало снижению внутримиокардиального напряжения, нормализации состояния эндотелиальной и гуморальной регуляции. Было выявлено увеличение концентрации метаболита NО в сыворотке крови и достоверное снижение в эритроцитах, что свидетельствовало о нормализации обмена оксида азота. Отмечено также приближение показателей функции эндотелия сосудов к значениям практически здоровых людей.

Поскольку механизмы клеточного апоптоза, возникающего в результате энергетического голода и неминуемого усиления β-окисления, одинаковы для любых тканей, Милдронат® применяется также при лечении пациентов с острой и хронической сосудистой неврологической патологией.

Исследования, подтвердившие эффективность препарата Милдронат® в практике терапии лиц с острыми и хроническими сосудистыми неврологическими расстройствами, проведены в крупнейших неврологических центрах и клиниках РФ.

Милдронат® в дозе 1000 мг (10 мл 10% раствора) внутривенно капельно в течение 20 дней оказывает статистически значимое влияние на тяжесть неврологических нарушений у больных ишемическим инсультом в острый период его развития. В данном случае биохимической основой терапевтического действия препарата является его выраженная антиоксидантная активность. Милдронат® существенно уменьшает окислительное повреждение липопротеиновых структур нейрональных мембран, а также восстанавливает активность эндогенной антиоксидантной системы. Учитывая механизмы действия препарата, целесообразно максимально раннее его применение у больных ишемическим инсультом, то есть использование в период терапевтического окна, в первые часы и сутки, что значимо повышает клиническую эффективность проводимой терапии.

Кроме того, в ранний восстановительный период ишемического инсульта парентеральный прием препарата Милдронат® способствует повышению общей активности и внимания. У больных увеличивается темп выполнения заданий и переключаемость, улучшается память. Проведенные нейропсихологические исследования дают основание предполагать, что терапия Милдронатом оказывает положительное влияние на психические процессы у лиц с дисциркуляторной энцефалопатией. Отличные, хорошие и удовлетворительные результаты такого лечения наблюдались у 69,7% больных дисциркуляторной энцефалопатией. Наибольший эффект отмечен у пациентов с неустойчивостью настроения, нарушением эмоционально-волевой сферы, памяти и способности к концентрации внимания. У большинства лиц с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне лечения препаратом Милдронат® происходит улучшение со стороны как субъективной, так и объективной неврологической симптоматики, причем наиболее четкую динамику претерпевают кохлеовестибулярный, астеноневротический и цефалгический синдромы заболевания. Помимо прочего, подтверждаются экспериментальные данные об антиоксидантном действии Милдроната, которое реализуется путем повышения эндогенного антиоксидантного статуса организма. Клинический эффект препарата проявляется к 4-5-му дню терапии, становится наиболее выраженным к 10-му дню и продолжает нарастать до 6-й недели лечения. После отмены Милдроната наблюдается эффект последействия, который сохраняется в течение нескольких недель.

Таким образом, Милдронат® эффективен практически при всех формах сосудистой патологии, сопровождающейся синдромами ишемии и гипоксии.

Список литературы, включающий 5 пунктов, находится в редакции.

Международный неврологический журнал. – 2012. – 6 (52).