Долгосрочное снижение когнитивных функций после перенесенного критического состояния

Перенесенные критические состояния нередко имеют тяжелые последствия, остаточные явления могут сохраняться длительное время и негативно влиять на качество жизни пациентов. В связи с этим важным моментом в выздоровлении, наряду с купированием острой симптоматики, представляется восстановление адекватного психосоциального функционирования. Pandharipande et al. провели исследование среди взрослых пациентов, лечившихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), с целью проанализировать риск развития долгосрочной когнитивной дисфункции и влияние на психосоматический статус человека перенесенного ими критического состояния. Результаты данной работы изложены в статье «Long-Term Cognitive Impairment after Critical Illness», опубликованной в журнале New England Journal of Medicine (2013; 369: 1306-1316).

У пациентов, перенесших эпизод критического состояния, часто развивается длительная когнитивная дисфункция, характеризующаяся возникновением нарушений (или усилением уже существующих) когнитивных или исполнительных функций (Hopkins et al., 1999; Jackson et al., 2003; Ehlenbach et al., 2010; Iwashyna et al., 2010). Учитывая растущее количество тяжелых больных, поступающих в ОИТ, долгосрочное ухудшение познавательных процессов может оказаться значительной проблемой для общественного здравоохранения (Adhikari et al., 2010).

Одной из форм острой дисфункции головного мозга, которая ассоциируется с повышенным уровнем смертности и также может быть связана с длительным ухудшением когнитивных способностей, является делирий (Ely et al., 2004; Pisani et al., 2009; Girard et al., 2010). Кроме того, факторы, вызывающие делирий, включая использование седативных и анальгезирующих средств, также могут способствовать долгосрочной познавательной дисфункции (Pandharipande et al., 2006; Dubois et al., 2001).

Было проведено многоцентровое проспективное исследование с участием пациентов, которые перенесли различные критические состояния. У больных оценивали распространенность долгосрочного снижения когнитивного функционирования после пребывания в критическом состоянии, а также проверяли гипотезу, что большая продолжительность делирия при госпитализации и более высокие дозы седативных и анальгезирующих средств независимо друг от друга связаны с более выраженной когнитивной дисфункцией спустя один год после выписки.

Материалы и методы исследования

Популяция пациентов и анализ данных

Исследование BRAIN-ICU проводилось в Медицинском центре Университета Вандербильта и Больнице святого Томаса (Нэшвилл, Теннеси, США).

В исследование включали взрослых пациентов, находившихся в терапевтическом или хирургическом ОИТ с респираторной недостаточностью, кардиогенным или септическим шоком. Были исключены больные, в недавнем времени подвергшиеся серьезным медицинским манипуляциям (например, после искусственной вентиляции легких в течение 2 месяцев перед госпитализацией, проведшие более 5 дней в месяц в ОИТ перед текущим поступлением или лица с органической дисфункцией во время текущей госпитализации, проведшие в ОИТ более 72 часов); пациенты, у которых невозможно было достоверно определить делирий в связи с наличием слепоты, глухоты или неспособностью говорить; пациенты с психотическим расстройством, злоупотреблявшие какими-либо веществами; пациенты с отсутствием регистрации по месту жительства или проживавшие далеко от места проведения исследования; пациенты с неблагоприятным прогнозом относительно выживаемости в течение 24 часов; пациенты, не давшие информированного согласия; пациенты с высоким риском когнитивных расстройств вследствие нейродегенеративного заболевания, в недавнем времени перенесшие операцию на сердце (в течение предыдущих 3 месяцев), с подозрением на гипоксическое поражение головного мозга или тяжелую деменцию.

Участников с подозрением на наличие когнитивной дисфункции на момент включения в исследование, оцененных согласно опроснику для родственников о когнитивном снижении пожилого человека (IQCODE; диапазон – от 1 до 5 баллов, где 5 указывает на тяжелую когнитивную дисфункцию) при показателе ≥ 3,3 балла, обследовали с помощью клинической рейтинговой шкалы деменции (CDR; диапазон – от 0 до 3 баллов, чем выше показатель, тем тяжелее состояние) (Jorm et al., 2004; Berg, 1988). Пациенты, набравшие менее 2 баллов по CDR, исключались из исследования.

При регистрации пациенты и/или их родственники/опекуны дали письменное информированное согласие на участие в наблюдении, после чего протокол исследования был одобрен местным экспертным советом по этическим вопросам.

Факторы риска, предикторы и исходы

В ходе испытания изучали два основных независимых фактора риска: продолжительность делирия (определяли по количеству дней, проведенных в стационаре с делирием) и использование седативных или анальгезирующих средств за время госпитализации. У пациентов оценивали степень тяжести делирия и уровень нарушения сознания ежедневно до выписки из больницы или к 30-му дню исследования. Делирий определяли с помощью диагностической шкалы для выявления делирия в ОИТ (CAM-ICU) на основе четырех критериев: значительные изменения или колебания в психическом статусе, невнимательность, дезорганизованное мышление и уровень нарушения сознания (Ely et al., 2001). Для определения последнего использовали Ричмондскую шкалу оценки ажитации и седации (RASS) с диапазоном баллов от -5 до 4, где более низкие показатели указывают на меньшую ажитацию, более высокие – на большую, 0 – на спокойное состояние (Sessler et al., 2002). В ходе исследования фиксировались все назначения с целью получения информации о применяемых суточных дозах бензодиазепинов, опиатов, пропофола и дексмедетомидина.

Квалифицированные психологи, которые не были осведомлены о проводимом лечении, с помощью опросника для определения нейропсихологического статуса (RBANS) оценивали общее когнитивное функционирование пациентов спустя 3 и 12 месяцев после выписки. Нейропсихометрический метод использовали для оценки общего когнитивного состояния, включая непосредственную и отсроченную память, концентрацию внимания, зрительно-пространственную ориентацию и беглость речи (Randolph et al., 1998). Средний показатель общего когнитивного функционирования и отдельных его составляющих по RBANS у пациентов, стандартизированных по возрасту (± стандартное отклонение [СО]), составил 100 ± 15 (диапазон – от 40 до 160, где более низкий балл указывает на худшее состояние). Кроме того, исполнительная функция (пластичность когнитивной сферы и «гибкость установок») оценивалась с помощью теста на зрительную и моторную координацию (TMT), часть Б; средний показатель с учетом возраста, пола и образования составил 50 (диапазон – от 0 до 100, где меньший балл означает худшую исполнительную функцию) (Reitan et al., 1985).

Все независимые переменные, используемые в исследовании, были определены на основе имевшихся клинических выводов и предыдущих испытаний. Соответственно, они ассоциировались с данными, полученными в ходе наблюдения, что могло принципиально повлиять на конечные результаты. Так, к независимым переменным отнесли возраст, длительность обучения, анамнез хронического заболевания согласно индексу коморбидности Чарлсона (диапазон – от 0 до 33, где показатель по возрастанию указывает степень коморбидности), ранее имевшееся когнитивное снижение по IQCODE, цереброваскулярную патологию, оцененную посредством Фремингемского профиля риска инсульта, и генотип аполипопротеина E (Jorm, 2004; Charlson et al., 1987; Llewellyn et al., 2008). Независимые переменные, которые ежедневно оценивались до выписки из ОИТ или к 30-му дню исследования, включали определение тяжести заболевания с помощью шкалы оценки органной недостаточности (SOFA; диапазон – от 0 до 24, где более высокий балл означает более тяжелую дисфункцию), а также средней суточной дозы галоперидола, продолжительности тяжелого сепсиса, гипоксемии и комы (Ferreira et al., 2001; McKay et al., 2007).

Обработка недостающих данных

В процессе исследования изучали различия в исходах у пациентов как с полным набором данных, так и при недостаточном их количестве (Little et al., 2012; Little, Rubin, 1987). Случаи, когда участников с неполным объемом данных исключали из исследования, могли оказать влияние на конечные результаты. Поэтому был использован метод множественного восстановления пропущенных данных, чтобы определить недостающие факторы риска и вероятные исходы. Не учитывались данные пациентов, у которых сведения относительно их когнитивного состояния отсутствовали (например, при летальном исходе или преждевременном завершении исследования). Для изучения делирия и комы были использованы условные величины.

Статистический анализ

Для того чтобы определить, являлись ли продолжительность делирия и дозы седативных или анальгезирующих средств (включая бензодиазепины, пропофол, дексмедетомидин и опиаты) независимыми факторами риска для основной исходной переменной (показатель общего когнитивного функционирования по RBANS), использовали множественный линейный регрессионный анализ с оценкой данных на 3-м и 12-м месяцах. Кроме того, этот метод применяли, чтобы выяснить, были ли продолжительность делирия и дозы седативных или анальгезирующих препаратов независимо связаны с вторичными результатами (балл по части Б теста ТМТ и показатели непосредственной, отсроченной памяти и внимания согласно RBANS) на 3-м и 12-м месяцах. Поскольку была выдвинута гипотеза, что делирий и кома могут ассоциироваться с долгосрочным когнитивным ухудшением, данные для подобных взаимодействий оценивали во всех регрессионных моделях.

Во всех моделях дозы лекарственного средства были преобразованы с применением кубического корня, чтобы уменьшить отклонение от оптимальных значений. Непрерывные переменные были смоделированы с использованием кубических сплайнов, для того чтобы можно было допускать нелинейные корреляционные связи (за исключением доз дексмедетомидина и галоперидола, которые применяли настолько редко, что для сплайнов число индивидуальных доз было слишком незначительным) (Harrell, 2001). Также выполняли анализ чувствительности, включавший данные пациентов, которые прошли все этапы оценки (то есть полный анализ состояния больного). Для того чтобы определить, повлияло ли нарушение сознания больного на взаимосвязь делирия с долгосрочным ухудшением познавательных функций, был проведен анализ чувствительности с поправкой на длительность ухудшения сознания. Поскольку дни, проведенные пациентом в делирии и коме, уже были составляющими регрессионных моделей, в качестве отдельных независимых переменных использовали число дней без делирия и комы, но с нарушением сознания (любой балл по RASS за исключением 0).

Имевшиеся различия в связи с применением метода множественного восстановления пропущенных данных не представляли проблемы.

Результаты исследования

Характеристика пациентов

В испытание был включен 821 участник (средний возраст – 61 год) с высокой степенью тяжести болезни. В таблице 1 представлены демографические и клинические характеристики пациентов. Только у 51 больного (6%) было подтверждено наличие существовавшей ранее когнитивной дисфункции. Делирий имел место у 606 пациентов (74%) во время их пребывания в больнице со средней продолжительностью четыре дня.

За период между регистрацией пациентов и тремя месяцами наблюдения летальный исход имел место у 252 человек (31%); у 448 из 569 больных (79%) провели тестирование когнитивных функций спустя три месяца после выписки. Еще 59 пациентов (7% когорты) умерли, не достигнув контроля на 12-м месяце исследования, через 12 месяцев после выписки было обследовано 382 из 510 человек (75%).

Распространенность и степень тяжести долгосрочного когнитивного снижения

Средний показатель общего когнитивного функционирования по RBANS на 3-м и 12-м месяцах составил 79 (вероятное отклонение [ВО] 70-86) и 80 (ВО 71-87) баллов соответственно. Эти значения были приблизительно на 1,5 СО ниже показателя у пациентов, стандартизированных по возрасту (100 ± 15), и схожи с таковыми у субъектов с умеренным познавательным ухудшением (Hobson et al., 2010). На 3-м месяце у 40% больных общие показатели когнитивных функций были хуже, чем у лиц с умеренным травматическим повреждением головного мозга. В 26% случаев значения были на 2 СО ниже по сравнению с таковыми общей популяции пациентов (Randolph, 1998), у которых показатели являлись схожими с таковыми у лиц с болезнью Альцгеймера (БА) легкой степени тяжести (рисунок).

Когнитивный дефицит не проявлялся преимущественно у лиц пожилого возраста или у пациентов с коморбидными состояниями. У больных в возрасте ≤ 49 лет, к примеру, средняя оценка общего когнитивного функционирования составила 78 и 80 баллов на 3-м и 12-м месяцах соответственно. Кроме того, показатели общего когнитивного функционирования были низкими независимо от сопутствующих состояний в анамнезе. Даже среди пациентов в возрасте ≤ 49 лет с уже имевшимися коморбидными состояниями в 34% случаев оценка общего когнитивного функционирования при контроле на 12-м месяце была сопоставима с таковой при умеренном травматическом повреждении головного мозга и приблизительно в 20% случаев – с показателями БА легкой степени тяжести. Однако в отличие от БА, при которой больше всего страдает отсроченная память, после перенесенного критического состояния долгосрочное когнитивное снижение затрагивало и другие области познавательной сферы. На 3-м и 12-м месяцах значения по части Б теста ТМТ относительно исполнительной функции являлись низкими; средние баллы 41 и 42 соответственно были ниже установленных для общей популяции пациентов норм независимо от возраста.

Делирий, седативные и анальгезирующие средства и долгосрочное когнитивное снижение

Более длительная продолжительность делирия была независимым фактором риска ухудшения общего когнитивного функционирования по RBANS на 3-м и 12-м месяцах после выписки (р = 0,001 и р = 0,04 соответственно) (табл. 2).

Однако длительность комы не имела связи с баллами по RBANS (р = 0,87 и р = 0,79 соответственно), хотя и оказывала влияние на корреляцию между делирием и общим когнитивным ухудшением на 3-м месяце (р = 0,05). Более значимая продолжительность делирия также являлась независимым фактором риска снижения исполнительной функции на 3-м и 12-м месяцах (р = 0,004 и р = 0,007 соответственно). Кроме того, большая длительность делирия была фактором риска для снижения когнитивных функций в некоторых сферах по RBANS.

Независимой связи между более высокими дозами бензодиазепинов и ухудшением показателей долгосрочного познавательного функционирования не отмечалось, за исключением того, что более высокие дозы были независимым фактором риска снижения исполнительной функции на 3-м месяце (р = 0,04). Применение других изучаемых лекарственных средств, включая пропофол, дексмедетомидин и опиаты, не влияло на результаты относительно общей когнитивной сферы или исполнительной функции.

При анализе чувствительности, включавшем только пациентов с полным объемом данных, были получены схожие результаты.

Обсуждение

В многоцентровом проспективном когортном исследовании BRAIN-ICU, включавшем пациентов терапевтического или хирургического ОИТ, было выявлено, что каждый четвертый пациент, спустя 12 месяцев после перенесенного критического состояния, имел снижение когнитивных функций, по степени тяжести сопоставимое с легкой формой БА. Помимо этого, у каждого третьего пациента когнитивный дефицит, как правило, был связан с умеренным травматическим повреждением головного мозга. Познавательная дисфункция затрагивала больше нейропсихологических областей по сравнению с БА, однако была схожа с нарушениями в результате травмы головного мозга умеренной степени. С помощью количественного метода оценивали исходный когнитивный уровень, только у 6% пациентов подтвердилось наличие когнитивной дисфункции легкой или средней степени тяжести до поступления в ОИТ. Это свидетельствовало о том, что глубокие когнитивные нарушения развились у большинства пациентов впервые. Долгосрочное когнитивное снижение имело место как у пациентов пожилого возраста, так и у более молодых, независимо от наличия коморбидных состояний в анамнезе.

Более длительная продолжительность делирия была связана долгосрочным снижением общего когнитивного функционирования и более низкой исполнительной функцией. Это не зависело от приема седативных или анальгезирующих препаратов, возраста, наличия познавательной дисфункции или сопутствующих состояний в анамнезе и продолжающейся функциональной недостаточности органов во время пребывания в ОИТ. Механизмы, лежащие основе делирия и способные спровоцировать развитие долгосрочной когнитивную дисфункцию после перенесенного критического состояния, еще до конца не объяснены. Несмотря на это, известно, что делирий может приводить к возникновению нейронального апоптоза, а он в свою очередь – к атрофии мозга (van Gool et al., 2010; Cunningham, 2011). Делирий ранее ассоциировался с атрофией мозга и уменьшением целостности белого вещества головного мозга; как атрофия, так и разрушение белого вещества мозга связаны с ухудшением когнитивного функционирования (Gunther et al., 2012; Morandi, 2012). Помимо этого, у пациентов, которые больше предрасположены к возникновению делирия вследствие перенесенной болезни, возможно, также повышен риск развития долгосрочной познавательной дисфункции. Кроме того, делирий не играет причинной роли в развитии долгосрочного ухудшения когнитивной сферы.

После внесения поправок на делирий не было обнаружено последовательных связей между использованием седативных или анальгезирующих средств и долгосрочным познавательным дефицитом. Отчетливая корреляция между бензодиазепинами и исполнительной функцией на 3-м месяце должна интерпретироваться с осторожностью с выполнением многократного тестирования и изучением незначимых ассоциаций между бензодиазепинами и показателями общего когнитивного функционирования на 12-м месяце. Кроме того, согласно полученным данным, прием чрезмерно высоких доз седативных препаратов связан с неблагоприятными исходами (Shehabi et al., 2012).

Поскольку делирий ассоциируется с долгосрочным когнитивным снижением, вмешательства, направленные на его коррекцию, могут смягчить последствия повреждения головного мозга. Несмотря на то, что разумное использование седативных препаратов и обычный контроль состояния – рекомендуемые компоненты ухода для всех пациентов, находящихся в ОИТ, только несколько интервенций (например, ранняя мобилизация и коррекция сна) снижали риск делирия среди больных в ОИТ. Однако неизвестно, могут ли какие-либо профилактические или терапевтические стратегии снизить риск долгосрочной когнитивной дисфункции после перенесенного критического состояния (Barr et al., 2013; Riker et al., 2009; Kamdar et al., 2013; Schweickert et al., 2009).

Эти результаты дополняют данные, полученные в ранее проведенных когортных исследованиях, которые обозначили проблему когнитивных расстройств у больных, перенесших критическое состояние (Hopkins et al., 1999; Jackson et al., 2003; Ehlenbach et al., 2010; Iwashyna et al., 2010). Однако существуют некоторые важные отличия между предыдущими испытаниями и BRAIN-ICU. Во-первых, была зарегистрирована большая выборка пациентов с широким возрастным диапазоном и различными диагнозами при поступлении. Во-вторых, были собраны и проанализированы подробные данные относительно делирия и воздействия седативных средств как факторов риска долгосрочного ухудшения познавательных функций. Ни в одном испытании не было собрано подробных данных относительно влияния делирия и воздействующих на психику лекарственных средств (Ehlenbach et al., 2010; Iwashyna et al., 2010). Кроме того, в предыдущих исследованиях оценивали когнитивные функции с использованием сокращенных скрининговых методов, которые не позволили провести сравнение с другими группами больных, такими как лица с травматическим повреждением головного мозга или пациенты с БА.

Одним из ограничений исследования было отсутствие возможности выполнить мониторинг когнитивных функций пациентов, находившихся в критическом состоянии. Для решения этой проблемы были предприняты следующие меры. Во-первых, с помощью IQCODE и стандартной шкалы CDR были исключены пациенты с тяжелой деменцией (Jorm, 2004; Berg, 1988). Во-вторых, IQCODE применяли, чтобы оценить познавательную функцию в анамнезе у всех пациентов ≥ 50 лет, а также у таковых в возрасте ≤ 50 лет с нарушениями памяти; полученные результаты использовали в качестве непрерывных переменных в регрессионных моделях. В-третьих, когнитивные исходы стратифицировали согласно возрасту и коморбидным состояниям в анамнезе, вследствие чего было выявлено, что даже молодые пациенты без сопутствующих симптомов (те, у которых отсутствовали признаки познавательной дисфункции на момент включения в исследование) также были в группе высокого риска долгосрочного снижения когнитивных функций.

Другим ограничением исследования было то, что, несмотря на высокие последующие показатели, некоторые пациенты были неспособны пройти все когнитивные тесты. В ходе основного анализа были использованы стратегии условных величин, чтобы уменьшить искажение результатов в связи с недостающими данными.

Выводы

В заключение, авторы сделали вывод, что ухудшение когнитивного функционирования у пациентов, перенесших критическое состояние, очень распространено, и в некоторых случаях сохраняется в течение, по крайней мере, одного года. У больных с более значительной продолжительностью делирия риск развития когнитивных расстройств является более высоким.

Подготовила Елена Коробка

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.nejm.org