скрыть меню

Эффективность и безопасность рисперидона при первом психотическом эпизоде

 

 

На сегодняшний день появляется все больше доказательств того, что раннее начало приема антипсихотических препаратов (АП) оказывает положительное влияние на результаты лечения и исходы болезни у пациентов с шизофренией. В свою очередь, отсроченное начало терапии АП ассоциировано с более медленным и менее выраженным симптоматическим восстановлением и менее значимыми общими результатами. Однако прием нейролептиков часто ассоциирован с развитием экстрапирамидных осложнений, которые негативно влияют на качество жизни пациента и снижают приверженность терапии. С появлением атипичных АП такие побочные эффекты стали менее актуальной проблемой. К тому же существует ряд доказательств относительно эффективности низких доз атипичных АП в лечении психотических эпизодов. P.D. McGorry et al. в статье «Very low-dose risperidone in first-episode psychosis: a safe and effective way to initiate treatment», опубликованной в журнале Schizophrenia Research and Treatment (2011), представили результаты двухфазного открытого исследования эффективности, безопасности и переносимости низких доз рисперидона в группе пациентов с первым приступом неаффективного психоза.

Впервые пять лет от начала заболевания отмечаются существенные функциональные нарушения, что также подтверждает гипотезу о пользе раннего начала лечения (McGorry et al., 2008). Прогрессирование функциональных нарушений в этот период наряду с изменениями в структуре мозга способствуют более длительным периодам обострения шизофрении (Cahn et al., 2002; Ho et al., 2003; Velakoulis et al., 2006). Раннее вмешательство с применением АП совместно с психологической помощью могут изменить данный исход с течением времени (McCrone et al., 2010; Mihalopoulos et al., 2009).

Согласно результатам проведенных исследований, определенные АП обладают потенциальным нейропротективным эффектом. Так, например, Lieberman et al. (2005) показали, что прием оланзапина (диапазон доз – 5-20 мг/сут), но не галоперидола (диапазон доз – 2-20 мг/сут), может снижать потерю серого вещества головного мозга в течение длительного времени. Кроме того, использование рисперидона в низкой дозе (в среднем 2,8 мг) ассоциировалось с увеличением серого вещества в верхней и средней височной извилине.

Большое количество данных указывает на то, что прием низких доз АП во время первого психотического эпизода связан с симптоматическим и функциональным улучшением. В ранее проведенных исследованиях симптоматическое улучшение было отмечено при использовании 3,4 мг/сут галоперидола, 9,1 мг/сут оланзапина и < 6 мг рисперидона ежедневно (McEvoy et al., 1991; Zhang-Wong et al., 1999; Lieberman et al., 2003; Emsley et al., 1999; Huq et al., 1999). Помимо этого, рисперидон в средней дозе 3,3 мг продемонстрировал свое преимущество перед галоперидолом (2,9 мг) в предотвращении рецидивов у пациентов с первым психотическим эпизодом (Schooler et al., 2005). Таким образом, атипичные АП в низких дозах являются эффективными и приемлемыми для данной категории больных (Kahn et al., 2008).

Атипичный АП рисперидон является предпочтительным вариантом лечения у лиц с первым психотическим эпизодом, поскольку обладает благоприятным профилем безопасности и эффективно снижает темпы первого психотического эпизода в терапевтических дозах по сравнению с типичными АП (Davies et al., 1998). Эти данные подтверждены результатами многих исследований. Так, Kopala et al. (1997) сообщали, что при приеме рисперидона в низкой дозе (2-4 мг) у пациентов было выявлено снижение экстрапирамидных симптомов и улучшение клинических исходов по сравнению с применением рекомендуемой (5-8 мг) или высокой доз. Merlo et al. (2002) в ходе 8-недельного исследования показали, что рисперидон в дозах 2 и 4 мг/сут был одинаково эффективен у больных с первым психотическим эпизодом и ассоциировался с меньшим влиянием на функции мелкой моторики. Тем пациентам, которые не отвечали на терапию низкими дозами рисперидона, предлагались другие варианты лечения.

Материалы и методы исследования

Цель данного экспериментального исследования заключалась в оценке способности молодых пациентов с первым психотическим эпизодом реагировать на инициальную 4-недельную терапию низкими дозами рисперидона (2 мг/сут), а также в изучении эффективности и переносимости трех чередующихся стратегий лечения для больных, которые не ответили на него в инициальный период.

Примененными стратегиями лечения являлись:

• продление периода терапии с использованием инициальных доз;
• увеличение дозы до 3-4 мг/сут;
• добавление лития к начальной схеме лечения.

В исследование были включены пациенты в возрасте 15-30 лет с первым психотическим эпизодом, диагноз которого соответствовал критериям DSM-IV для таких заболеваний, как шизофрения, шизофреноподобное, шизоаффективное, бредовое расстройства, психотическое расстройство неизвестной этиологии или реактивный психоз, а также имели психотические симптомы, нуждавшиеся в лечении АП. Все больные предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения являлись: беременные или женщины, кормившие грудью, лица с расстройством настроения с психотическими симптомами или пациенты с психическим расстройством органического генеза, включая токсический делирий, больные, принимавшие нейролептик в большой дозе перорально в течение трех недель до исследования или нейролептик пролонгированного действия – восьми недель, пациенты, которые на протяжении четырех недель до наблюдения применяли любой изучаемый препарат, больные, получавшие параллельное лечение антидепрессантами, и пациенты с любым клинически значимым органическим заболеванием.

Испытание длилось восемь недель и включало две фазы терапии. В конце каждой фазы (4-я и 8-я неделя) проводилась оценка эффективности лечения по краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS) и шкале общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I) (Overall et al., 1962; Guy, 1976). Психосоциальное функционирование пациента изучали в течение всего исследования с помощью шкалы оценки качества жизни (QLS) (Heinrichs et al., 1984). Сопутствующую терапию и неблагоприятные события фиксировали в каждой фазе.

В фазе I (1-35-й день) у пациентов оценивали психопатологические симптомы до и в течение трех дней после начала приема рисперидона в дозе 1 мг/сут. Дозу препарата увеличивали до 2 мг на 4-7-й и 14-й дни.

В фазе II (4-8-я неделя) респондентам с быстрым ответом на лечение был назначен рисперидон в дозе 2 мг/сут, тогда как участников с медленным ответом рандомизировали простым слепым методом на три контрольные группы:

• группа А: продолжение приема рисперидона в дозе 2 мг/сут;
• группа B: увеличение дозы до 3 мг/сут в течение двух недель (4-6-я неделя), затем до максимальной 4 мг/сут (при необходимости) в течение двух недель (6-8-я неделя).
• группа C: продолжение применения рисперидона по 2 мг/сут с добавлением лития, дозу которого титровали до терапевтической (0,6-1,2 ммоль/л) на 35-42-й день.

Результаты исследования

Эффективность лечения

Из 96 пациентов 63 (65,6%) продолжали лечение до завершения фазы I (4-я неделя). Согласно критериям исследования, из этих 63 участников у 37 (58,7%) отмечался быстрый ответ на терапию, тогда как у 26 (41,3%) – медленный. Хотя у всех больных в начале испытания был установлен диагноз неаффективного психотического расстройства согласно DSM-IV, в ходе наблюдения у девяти респондентов диагноз изменили на аффективный психоз. Из этих девяти пациентов у шести в течение фазы I диагностировали наличие аффективного психоза, следовательно, они были исключены из исследования. Отказов от участия в испытании из-за побочных эффектов, связанных с лечением, не было.

В целом было отмечено значительное улучшение состояния пациентов по шкалам BPRS и CGI-S на 4-й (конец фазы I) и 8-й неделе (конец фазы II) с долгосрочным улучшением во время фазы II (4-8-я неделя). Кроме того, наблюдалось незначительное улучшение по подшкале негативных симптомов BPRS на 4-й неделе. Оценка по шкале QLS показала существенное повышение функционирования больных на 4-й неделе, которое оставалось стабильным до конца фазы II.

При сравнении пациентов с быстрым и медленным ответом на терапию наблюдались некоторые различия. Респонденты с быстрым ответом демонстрировали снижение психотических симптомов на 4-й неделе, при незначительном улучшении во время фазы II (4-8-я неделя). У пациентов с медленным ответом улучшение в течение 8 недель было отсроченным. В целом у больных с быстрым ответом отмечалось более значительное улучшение, чем у таковых с медленным, с тенденцией к большему снижению психотических симптомов к концу исследования. Кроме того, только у респондентов с быстрым ответом на терапию было показано повышение психосоциального функционирования согласно шкале QLS, которое произошло во время фазы I и оставалось стабильным в течение фазы II. В дополнение, у больных с медленным ответом, у которых доза рисперидона была увеличена до 3 или 4 мг (группа В), отмечали большее симптоматическое улучшение по шкале BPRS в конце фазы II, чем в группах пациентов на комбинированной терапии и низких дозах. Пять из девяти участников, получавших повышенную дозу рисперидона, достигли ≥ 20% общего улучшения по BPRS и снижения тяжести заболевания по CGI-S. В противовес этим данным, в группе C схожее улучшение было отмечено лишь у одного из девяти пациентов, а в группе А и вовсе отсутствовало (р = .024). У пяти из девяти участников группы В, четырех из восьми группы А и двух из девяти группы С наблюдался незначимый уровень терапевтического ответа при завершении фазы II (р = .374).

Побочные эффекты

Несмотря на то, что у 35% пациентов отмечалась умеренная ригидность, как минимум, один раз в течение всего периода наблюдения, не было никаких сообщений об острой дистонии. Умеренная акатизия наблюдалась у 14% участников, по крайней мере, один раз в ходе всего исследования, 16% указывали на легкую дрожь. Кроме того, прием высоких доз рисперидона (средняя доза – 3,1 мг/сут) в группе В не ассоциировался с повышенным риском экстрапирамидных симптомов. Увеличение массы тела было незначительным и составило в среднем 2,4 кг (Allison et al., 1999). Во время фазы II среднее повышение веса у респондентов с медленным ответом было схожим: 1,0 кг в группе А, 1,33 кг в группе В и 1,2 кг в группе С. У пяти больных нежелательные эффекты, возможно, были связаны с изменением уровня пролактина в крови.

Обсуждение

Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить стратегию и последовательность дозирования при лечении молодых пациентов с первым психотическим эпизодом. В ранее проведенных испытаниях было выдвинуто предположение, что применения очень низких доз типичных (галоперидол) и атипичных нейролептиков может быть достаточно при острых эпизодах шизофрении, особенно при первом психотическом эпизоде. Данное исследование подтверждает, что рисперидон в дозе 2-4 мг/сут показал свою эффективность в стартовой терапии пациентов, ранее не применявших нейролептики. Помимо этого, были получены доказательства того, что доза рисперидона 2 мг/сут является наиболее оптимальной в лечении пациентов с первым психотическим эпизодом (Williams et al., 2001).

Молекулярные механизмы, которые лежат в основе варьирования эффективности нейролептиков, все еще неизвестны. Терапевтический эффект рисперидона в низкой дозе может быть прямым исходом изменения уровня блокады дофаминовых рецепторов. Согласно данным, полученным в ходе исследований с применением позитронно-эмиссионной томографии, оптимальное связывание дофаминовых D2-рецепторов при приеме рисперидона составило 50-80%, что указывало на максимальный эффект от лечения и минимальное количество экстрапирамидных симптомов у больных. Например, при использовании рисперидона в дозе 2 мг/сут уровень блокады D2-рецепторов составил 66%, 1 мг/сут – 50% (Kapur et al., 1995; Nyberg et al., 1993). Однако если назначать препарат в высокой дозе (6 мг/сут), есть вероятность повышения уровня связывания рецепторов до 82%, что может привести к развитию экстрапирамидных симптомов. Таким образом, представленные данные указывают на то, что прием низких доз рисперидона, вероятно, ассоциируется с лучшими клиническими исходами. Кроме того, применение стратегии низких доз также может оказывать нейропротективный эффект посредством регулирования сигнальных путей. Это свидетельствует о том, что в случае использования режима низких доз (например, рисперидон по 2-4 мг/сут) при первом психотическом эпизоде необходима оценка эффективности лечения, для того чтобы обеспечить баланс между уменьшением симптомов и побочными эффектами.

Выводы

Результаты, полученные в ходе исследования, подтвердили эффективность, безопасность и хорошую переносимость рисперидона в низкой дозе (2-4 мг/сут) при лечении лиц, перенесших первый эпизод неаффективного психоза. К концу наблюдения терапевтический ответ имел место у 62% больных. Кроме того, у пациентов отмечалось незначительное количество экстрапирамидных симптомов, а также отсутствовали дистонические реакции. Таким образом, можно сделать вывод, что даже в дозе 2 мг/сут рисперидон был эффективен в снижении выраженной симптоматики у молодых пациентов с первым психотическим эпизодом.

Подытоживая представленные данные, следует отметить, что эффективность применения стратегий низких доз улучшает качество жизни пациентов в целом. Полученные результаты свидетельствуют о лучшем ответе пациентов с первым психотическим эпизодом на низкие и, следовательно, более безопасные дозы атипичных АП. Применение данного подхода у лиц с расстройствами психики повышает эффективность лечения и уменьшает частоту побочных эффектов.

Подготовила Елена Коробка

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2014 Год

Содержание выпуска 2-1, 2014

Содержание выпуска 9-10 (64), 2014

Содержание выпуска 7 (62), 2014

Содержание выпуска 6 (61), 2014

Содержание выпуска 5 (60), 2014

Содержание выпуска 4 (59), 2014

Содержание выпуска 3 (58), 2014

Содержание выпуска 1 (56), 2014

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.