Эффективность и безопасность рисперидона при первом психотическом эпизоде

На сегодняшний день появляется все больше доказательств того, что раннее начало приема антипсихотических препаратов (АП) оказывает положительное влияние на результаты лечения и исходы болезни у пациентов с шизофренией. В свою очередь, отсроченное начало терапии АП ассоциировано с более медленным и менее выраженным симптоматическим восстановлением и менее значимыми общими результатами. Однако прием нейролептиков часто ассоциирован с развитием экстрапирамидных осложнений, которые негативно влияют на качество жизни пациента и снижают приверженность терапии. С появлением атипичных АП такие побочные эффекты стали менее актуальной проблемой. К тому же существует ряд доказательств относительно эффективности низких доз атипичных АП в лечении психотических эпизодов. P.D. McGorry et al. в статье «Very low-dose risperidone in first-episode psychosis: a safe and effective way to initiate treatment», опубликованной в журнале Schizophrenia Research and Treatment (2011), представили результаты двухфазного открытого исследования эффективности, безопасности и переносимости низких доз рисперидона в группе пациентов с первым приступом неаффективного психоза.

Впервые пять лет от начала заболевания отмечаются существенные функциональные нарушения, что также подтверждает гипотезу о пользе раннего начала лечения (McGorry et al., 2008). Прогрессирование функциональных нарушений в этот период наряду с изменениями в структуре мозга способствуют более длительным периодам обострения шизофрении (Cahn et al., 2002; Ho et al., 2003; Velakoulis et al., 2006). Раннее вмешательство с применением АП совместно с психологической помощью могут изменить данный исход с течением времени (McCrone et al., 2010; Mihalopoulos et al., 2009).

Согласно результатам проведенных исследований, определенные АП обладают потенциальным нейропротективным эффектом. Так, например, Lieberman et al. (2005) показали, что прием оланзапина (диапазон доз – 5-20 мг/сут), но не галоперидола (диапазон доз – 2-20 мг/сут), может снижать потерю серого вещества головного мозга в течение длительного времени. Кроме того, использование рисперидона в низкой дозе (в среднем 2,8 мг) ассоциировалось с увеличением серого вещества в верхней и средней височной извилине.

Большое количество данных указывает на то, что прием низких доз АП во время первого психотического эпизода связан с симптоматическим и функциональным улучшением. В ранее проведенных исследованиях симптоматическое улучшение было отмечено при использовании 3,4 мг/сут галоперидола, 9,1 мг/сут оланзапина и < 6 мг рисперидона ежедневно (McEvoy et al., 1991; Zhang-Wong et al., 1999; Lieberman et al., 2003; Emsley et al., 1999; Huq et al., 1999). Помимо этого, рисперидон в средней дозе 3,3 мг продемонстрировал свое преимущество перед галоперидолом (2,9 мг) в предотвращении рецидивов у пациентов с первым психотическим эпизодом (Schooler et al., 2005). Таким образом, атипичные АП в низких дозах являются эффективными и приемлемыми для данной категории больных (Kahn et al., 2008).

Атипичный АП рисперидон является предпочтительным вариантом лечения у лиц с первым психотическим эпизодом, поскольку обладает благоприятным профилем безопасности и эффективно снижает темпы первого психотического эпизода в терапевтических дозах по сравнению с типичными АП (Davies et al., 1998). Эти данные подтверждены результатами многих исследований. Так, Kopala et al. (1997) сообщали, что при приеме рисперидона в низкой дозе (2-4 мг) у пациентов было выявлено снижение экстрапирамидных симптомов и улучшение клинических исходов по сравнению с применением рекомендуемой (5-8 мг) или высокой доз. Merlo et al. (2002) в ходе 8-недельного исследования показали, что рисперидон в дозах 2 и 4 мг/сут был одинаково эффективен у больных с первым психотическим эпизодом и ассоциировался с меньшим влиянием на функции мелкой моторики. Тем пациентам, которые не отвечали на терапию низкими дозами рисперидона, предлагались другие варианты лечения.

Материалы и методы исследования

Цель данного экспериментального исследования заключалась в оценке способности молодых пациентов с первым психотическим эпизодом реагировать на инициальную 4-недельную терапию низкими дозами рисперидона (2 мг/сут), а также в изучении эффективности и переносимости трех чередующихся стратегий лечения для больных, которые не ответили на него в инициальный период.

Примененными стратегиями лечения являлись:

В исследование были включены пациенты в возрасте 15-30 лет с первым психотическим эпизодом, диагноз которого соответствовал критериям DSM-IV для таких заболеваний, как шизофрения, шизофреноподобное, шизоаффективное, бредовое расстройства, психотическое расстройство неизвестной этиологии или реактивный психоз, а также имели психотические симптомы, нуждавшиеся в лечении АП. Все больные предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения являлись: беременные или женщины, кормившие грудью, лица с расстройством настроения с психотическими симптомами или пациенты с психическим расстройством органического генеза, включая токсический делирий, больные, принимавшие нейролептик в большой дозе перорально в течение трех недель до исследования или нейролептик пролонгированного действия – восьми недель, пациенты, которые на протяжении четырех недель до наблюдения применяли любой изучаемый препарат, больные, получавшие параллельное лечение антидепрессантами, и пациенты с любым клинически значимым органическим заболеванием.

Испытание длилось восемь недель и включало две фазы терапии. В конце каждой фазы (4-я и 8-я неделя) проводилась оценка эффективности лечения по краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS) и шкале общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I) (Overall et al., 1962; Guy, 1976). Психосоциальное функционирование пациента изучали в течение всего исследования с помощью шкалы оценки качества жизни (QLS) (Heinrichs et al., 1984). Сопутствующую терапию и неблагоприятные события фиксировали в каждой фазе.

В фазе I (1-35-й день) у пациентов оценивали психопатологические симптомы до и в течение трех дней после начала приема рисперидона в дозе 1 мг/сут. Дозу препарата увеличивали до 2 мг на 4-7-й и 14-й дни.

В фазе II (4-8-я неделя) респондентам с быстрым ответом на лечение был назначен рисперидон в дозе 2 мг/сут, тогда как участников с медленным ответом рандомизировали простым слепым методом на три контрольные группы:

Результаты исследования

Эффективность лечения

Из 96 пациентов 63 (65,6%) продолжали лечение до завершения фазы I (4-я неделя). Согласно критериям исследования, из этих 63 участников у 37 (58,7%) отмечался быстрый ответ на терапию, тогда как у 26 (41,3%) – медленный. Хотя у всех больных в начале испытания был установлен диагноз неаффективного психотического расстройства согласно DSM-IV, в ходе наблюдения у девяти респондентов диагноз изменили на аффективный психоз. Из этих девяти пациентов у шести в течение фазы I диагностировали наличие аффективного психоза, следовательно, они были исключены из исследования. Отказов от участия в испытании из-за побочных эффектов, связанных с лечением, не было.

В целом было отмечено значительное улучшение состояния пациентов по шкалам BPRS и CGI-S на 4-й (конец фазы I) и 8-й неделе (конец фазы II) с долгосрочным улучшением во время фазы II (4-8-я неделя). Кроме того, наблюдалось незначительное улучшение по подшкале негативных симптомов BPRS на 4-й неделе. Оценка по шкале QLS показала существенное повышение функционирования больных на 4-й неделе, которое оставалось стабильным до конца фазы II.

При сравнении пациентов с быстрым и медленным ответом на терапию наблюдались некоторые различия. Респонденты с быстрым ответом демонстрировали снижение психотических симптомов на 4-й неделе, при незначительном улучшении во время фазы II (4-8-я неделя). У пациентов с медленным ответом улучшение в течение 8 недель было отсроченным. В целом у больных с быстрым ответом отмечалось более значительное улучшение, чем у таковых с медленным, с тенденцией к большему снижению психотических симптомов к концу исследования. Кроме того, только у респондентов с быстрым ответом на терапию было показано повышение психосоциального функционирования согласно шкале QLS, которое произошло во время фазы I и оставалось стабильным в течение фазы II. В дополнение, у больных с медленным ответом, у которых доза рисперидона была увеличена до 3 или 4 мг (группа В), отмечали большее симптоматическое улучшение по шкале BPRS в конце фазы II, чем в группах пациентов на комбинированной терапии и низких дозах. Пять из девяти участников, получавших повышенную дозу рисперидона, достигли ≥ 20% общего улучшения по BPRS и снижения тяжести заболевания по CGI-S. В противовес этим данным, в группе C схожее улучшение было отмечено лишь у одного из девяти пациентов, а в группе А и вовсе отсутствовало (р = .024). У пяти из девяти участников группы В, четырех из восьми группы А и двух из девяти группы С наблюдался незначимый уровень терапевтического ответа при завершении фазы II (р = .374).

Побочные эффекты

Несмотря на то, что у 35% пациентов отмечалась умеренная ригидность, как минимум, один раз в течение всего периода наблюдения, не было никаких сообщений об острой дистонии. Умеренная акатизия наблюдалась у 14% участников, по крайней мере, один раз в ходе всего исследования, 16% указывали на легкую дрожь. Кроме того, прием высоких доз рисперидона (средняя доза – 3,1 мг/сут) в группе В не ассоциировался с повышенным риском экстрапирамидных симптомов. Увеличение массы тела было незначительным и составило в среднем 2,4 кг (Allison et al., 1999). Во время фазы II среднее повышение веса у респондентов с медленным ответом было схожим: 1,0 кг в группе А, 1,33 кг в группе В и 1,2 кг в группе С. У пяти больных нежелательные эффекты, возможно, были связаны с изменением уровня пролактина в крови.

Обсуждение

Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить стратегию и последовательность дозирования при лечении молодых пациентов с первым психотическим эпизодом. В ранее проведенных испытаниях было выдвинуто предположение, что применения очень низких доз типичных (галоперидол) и атипичных нейролептиков может быть достаточно при острых эпизодах шизофрении, особенно при первом психотическом эпизоде. Данное исследование подтверждает, что рисперидон в дозе 2-4 мг/сут показал свою эффективность в стартовой терапии пациентов, ранее не применявших нейролептики. Помимо этого, были получены доказательства того, что доза рисперидона 2 мг/сут является наиболее оптимальной в лечении пациентов с первым психотическим эпизодом (Williams et al., 2001).

Молекулярные механизмы, которые лежат в основе варьирования эффективности нейролептиков, все еще неизвестны. Терапевтический эффект рисперидона в низкой дозе может быть прямым исходом изменения уровня блокады дофаминовых рецепторов. Согласно данным, полученным в ходе исследований с применением позитронно-эмиссионной томографии, оптимальное связывание дофаминовых D2-рецепторов при приеме рисперидона составило 50-80%, что указывало на максимальный эффект от лечения и минимальное количество экстрапирамидных симптомов у больных. Например, при использовании рисперидона в дозе 2 мг/сут уровень блокады D2-рецепторов составил 66%, 1 мг/сут – 50% (Kapur et al., 1995; Nyberg et al., 1993). Однако если назначать препарат в высокой дозе (6 мг/сут), есть вероятность повышения уровня связывания рецепторов до 82%, что может привести к развитию экстрапирамидных симптомов. Таким образом, представленные данные указывают на то, что прием низких доз рисперидона, вероятно, ассоциируется с лучшими клиническими исходами. Кроме того, применение стратегии низких доз также может оказывать нейропротективный эффект посредством регулирования сигнальных путей. Это свидетельствует о том, что в случае использования режима низких доз (например, рисперидон по 2-4 мг/сут) при первом психотическом эпизоде необходима оценка эффективности лечения, для того чтобы обеспечить баланс между уменьшением симптомов и побочными эффектами.

Выводы

Результаты, полученные в ходе исследования, подтвердили эффективность, безопасность и хорошую переносимость рисперидона в низкой дозе (2-4 мг/сут) при лечении лиц, перенесших первый эпизод неаффективного психоза. К концу наблюдения терапевтический ответ имел место у 62% больных. Кроме того, у пациентов отмечалось незначительное количество экстрапирамидных симптомов, а также отсутствовали дистонические реакции. Таким образом, можно сделать вывод, что даже в дозе 2 мг/сут рисперидон был эффективен в снижении выраженной симптоматики у молодых пациентов с первым психотическим эпизодом.

Подытоживая представленные данные, следует отметить, что эффективность применения стратегий низких доз улучшает качество жизни пациентов в целом. Полученные результаты свидетельствуют о лучшем ответе пациентов с первым психотическим эпизодом на низкие и, следовательно, более безопасные дозы атипичных АП. Применение данного подхода у лиц с расстройствами психики повышает эффективность лечения и уменьшает частоту побочных эффектов.

Подготовила Елена Коробка