скрыть меню

Применение агонистов дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона: фокус на прамипексол

 

 

Вторым наиболее распространенным возрастным нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера является болезнь Паркинсона (БП). На протяжении многих лет изучения данного недуга был предложен ряд фармакологических подходов к терапии БП, которые в первую очередь базируются на компенсации характерного дефицита дофамина в нигростриальном тракте центральной нервной системы. Учитывая эти данные, агонисты дофаминовых рецепторов заняли важную позицию в купировании симптомов болезни с момента получения первого эрголинового производного в 1974 г. и введения его в клиническую практику. Неэрголиновые агонисты дофамина были разработаны несколько позже с целью снижения количества побочных эффектов их предшественников и рекомендованы для использования как в монотерапии, так и в качестве комбинированного лечения симптомов БП. T.A. Zesiewicz в статье «Dopamine agonists in Parkinson disease: special focus on pramipexole», опубликованной в журнале Consultant (2008; Suppl: S8-20), изложила данные по применению агонистов дофаминовых рецепторов на начальных стадиях БП, сфокусировав внимание на прамипексоле.

Патофизиологическая основа БП заключается в избирательной массовой гибели дофаминергических нейронов в черной субстанции и накоплении в них белка a-синуклеина, отложения которого образуют характерные внутриклеточные включения – тельца Леви. Уменьшение численности дофаминергических нейронов и количества выделяемого ими дофамина нарушает дофаминергическую иннервацию стриатума, в связи с чем создается дисбаланс между возбуждающими и тормозящими процессами в базальных ганглиях, что обусловливает клиническое ядро болезни в виде сочетания акинезии, тремора покоя, ригидности и постуральной неустойчивости. Распространенные нейродегенеративные процессы также происходят в других структурах головного мозга, относящихся к немоторным проявлениям БП: когнитивным и поведенческим изменениям, обонятельным и вегетативным дисфункциям.

Общие подходы к терапии БП

Препараты леводопы являются наиболее эффективными средствами в симптоматическом лечении моторных нарушений, возникающих при БП, в частности на поздних стадиях заболевания. Однако развивающиеся со временем побочные эффекты в виде феномена «включения – выключения» или непроизвольных движений (дискинезий) обусловливают необходимость поиска дополнительных или альтернативных медикаментозных средств для контроля симптомов БП.

Поскольку связанный с приемом леводопы феномен «включения – выключения» напрямую зависит от дегенеративных процессов в нигростриатуме, предполагалось, что именно прогрессирующая потеря дофаминовых нейронов является причиной аномальной реакции рецепторов на колебание концентрации леводопы в крови (Stocchi, Olanow, 2004; Olanow et al., 2000). Эти колебания возникают при приеме леводопы с коротким периодом полувыведения (30-90 минут). В ходе ряда исследований было выдвинуто предположение о том, что обеспечение стабильной концентрации дофаминергического препарата позволит избежать вышеуказанных моторных осложнений (Olanow et al., 1997; Calon et al., 2000). Исходя из этого, вполне обоснованно начинать терапию дофаминергическими средствами длительного действия, если они показаны, с максимально отстроченным добавлением леводопы в схему лечения, когда симптомы БП уже не контролируются этими препаратами должным образом (Olanow et al., 2001, 2002). Это также позволит отсрочить начало приема леводопы и появление связанных с ним моторных осложнений.

Применение агонистов дофаминовых рецепторов при БП

Агонисты дофамина можно разделить на два основных класса:

• первого поколения (эрголиновые производные) – дериваты алкалоидов спорыньи (бромкриптин, перголид);
• второго поколения – неэрголиновые, синтетические (прамипексол, ропинирол).

Агонисты дофаминовых рецепторов второго поколения обладают меньшим количеством побочных эффектов, а также селективностью в отношении рецепторов дофамина – связываются только с D2-/D3-рецепторами (прамипексол имеет сродство преимущественно к D3-рецепторам).

При комбинированном применении с леводопой агонисты дофамина уменьшают как выраженность моторных нарушений, так и проявления феномена «включения – выключения» колебаний у пациентов на поздних стадиях БП (Lieberman et al., 1997). Согласно результатам проспективных двойных слепых многоцентровых исследований, уровень моторных осложнений, связанных с приемом леводопы, значительно снижался, если в качестве препарата для начала терапии использовали перголид, карбеголин, ропинирол или прамипексол (Oertel et al., 2006; Bracco et al., 2004; Rascol et al., 2000; Holloway et al., 2004).

Эффективность прамипексола в терапии ранней стадии БП

Прамипексол является синтетическим производным аминобензотиазола, относится к неэрголиновым агонистам дофамина и имеет в семь раз большее сродство к рецепторам D3, чем D2 или D4 (Ling et al., 1999). Его период полувыведения колеблется в пределах 8 (у молодых добровольцев) и 12 часов (у добровольцев пожилого возраста). Согласно проводимым клиническим испытаниям, терапию прамипексолом целесообразно начинать с субтерапевтической дозы (0,125 мг на один прием) с последующим повышением ее каждые 5-7 дней до достижения индивидуальной, хорошо переносимой поддерживающей дозы, при которой наблюдается терапевтический эффект. У лиц с БП отмечено положительное влияние прамипексола как в качестве монотерапии, так и в комбинации с леводопой.

В ходе 24-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования эффективности и безопасности прамипексола, в котором приняли участие 335 пациентов с БП на ранних стадиях, препарат хорошо переносился и существенно улучшал моторную функцию и повседневную активность больных по сравнению с плацебо (Shannon et al., 1997).

Испытание CALM-PD, проводимое Parkinson Study Group в 2000 г. с целью сравнения прамипексола и леводопы, являлось первым, в котором была выполнена оценка долгосрочной эффективности различных противопаркинсонических препаратов. Это рандомзированное многоцентровое двойное слепое клиническое исследование с параллельными группами включало 301 пациента с БП. В группе прамипексола было зарегистрировано значительно меньше эпизодов возникновения феномена «включения – выключения» и дискинезий, чем при приеме леводопы (отношение рисков 0,45; р < 0,001). Однако общее улучшение по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) спустя два года проводимой терапии было более выражено при использовании леводопы, а оценка по шкалам качества жизни не отличалась между двумя группами.

В рамках вышеупомянутого клинического испытания проводилось субисследование CALM-PD-CIT с применением методик нейровизуализации (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), целью которого являлась оценка возможного влияния прамипексола на замедление прогрессирования БП. В исследовании приняли участие 82 пациента из 301 включенного в CALM-PD, которые находились на ранних стадиях БП. Согласно полученным результатам, опубликованным в 2002 г., процент потери дофаминергических нейронов был существенно ниже в группе прамипексола.

В двойном слепом контролируемом плацебо испытании Lieberman et al. (1997) при участии 291 больного оценивалась эффективность прамипексола при моторных флуктуациях по сравнению с плацебо. Кроме уменьшения моторных флуктуаций, прамипексол продемонстрировал снижение длительности и тяжести периодов «выключения» в сравнении с плацебо, а также позволил снизить дозу леводопы. Зафиксированные нежелательные явления не отличались от свойственных другим препаратам этой группы.

Еще в одном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, включавшем 354 пациента с БП и моторными флуктуациями, которые принимали леводопу, обнаружилось 30% улучшение в группе прамипексола по II (повседневная активность) и III (двигательные расстройства) частям шкалы UPDRS и 2,5 уменьшение количества эпизодов «выключения» в течение дня по сравнению с плацебо (Mоller et al., 2005). Открытая продленная фаза данного испытания (до 57 месяцев) подтвердила долгосрочную эффективность и безопасность прамипексола.

В дополнение к эффективности в лечении ригидности и акинезии, прамипексол уменьшал тремор при изучении 16 пациентов, находившихся на поздних стадиях БП (11 принимали прамипексол, 5 – плацебо) (Kunig et al., 1999). Положительная динамика отмечалась уже при приеме дозы 0,75 мг/сут (35% уменьшение тремора и 22% – акинезии по шкале UPDRS во время периодов «включения»). Больные, принимавшие прамипексол по 4,5 мг/сут, демонстрировали 61% уменьшение тремора и 65% – ригидности и акинезии. У пациентов, которые получали плацебо, улучшение данных симптомов не наблюдалось.

В другом двойном слепом рандомизированном контролируемом испытании оценивалась эффективность прамипексола у 84 лиц с БП, имевших резистентный к медикаментозному лечению тремор (Pogarell et al., 2002). Все больные на момент включения в исследование уже принимали противопаркинсонические средства и, соответственно, были рандомизированы в группы прамипексола (n = 44) или плацебо (n = 40) в качестве адъювантной терапии. Первичным критерием эффективности являлось уменьшение тремора. Прамипексол был достоверно лучше плацебо, продемонстрировав 34,7% снижение тремора по клинической рейтинговой шкале термора (p < 0,0001). Анализ, проводимый при каждом визите пациентов, выявил дозозависимый эффект прамипексола и устойчивое улучшение в конце поддерживающего периода. Средняя суточная доза препарата в конце поддерживающей фазы составила 4,1 мг. Электромиография, выполненная с целью объективизации симптомов, также показала положительную динамику в группе прамипексола по сравнению с таковой плацебо. Кроме того, улучшалась субъективная оценка тремора врачами и пациентами. Слабость, сонливость, тошнота и головная боль чаще возникали при приеме прамипексола.

Стартовая терапия прамипексолом

Во всех клинических исследованиях назначение дофаминергических препаратов начиналось с субтерапевтических доз с целью избежать побочных эффектов, в частности ортостатической гипотензии. Соответственно, у пациентов с нормальной функцией почек начальная доза прамипексола на один прием составляла 0,125 мг (0,375 мг/сут) на первой неделе, 0,25 мг – на второй и 0,50 мг – на третьей с последующим повышением ее на 0,25 мг в неделю до достижения целевой – 1,50 мг за один прием (Ridgefield et al., 2006).

Монотерапия прамипексолом

Прамипексол продемонстрировал хорошую эффективность и переносимость в дозах 1,5-4,5 мг/сут в качестве монотерапии и в комбинации с 800 мг/сут леводопы (Ridgefield et al., 2006). Терапевтический эффект дозировок 3, 4, 5 и 6 мг/сут клинически значимо не отличался от достигнутого при приеме 1,5 мг/сут. Однако частота побочных реакций (ортостатическая гипотензия, тошнота, сонливость, запоры) в два раза превышала плацебо при применении доз более 3 мг/сут.

Прамипексол в комбинации с другими препаратами

При применении прамипексола в комбинации с препаратами леводопы доза последней должна быть уменьшена. В контролируемом исследовании, в котором принимали участие пациенты, находившиеся на поздних стадиях БП, была выявлена эффективность снижения дозировки леводопы в среднем на 27% (Lieberman et al., 1997). В данном испытании дозу прамипексола повышали постепенно в течение семи недель.

Замена других агонистов дофамина прамипексолом

Причинами необходимости замены одного дофаминергического препарата другим могут быть плохая переносимость, угроза фиброзных изменений в тканях, недостаточный контроль немоторных симптомов БП, таких как депрессия и галлюцинации, или уменьшение эффективности одного агониста дофамина со временем (Goetz et al., 1999; Linazasoro et al., 2004). После внедрения в практику неэргоглиновых дофаминергических препаратов Goetz et al. одними из первых сделали попытку заменить эрголиновый агонист дофамина на неэрголиновый – прамипексол. В исследовании приняли участие 16 пациентов, получавших комбинированную терапию карбидопой/леводопой плюс бромкриптин или перголид. Эквивалентная доза прамипексола определялась из расчета 1 : 1 для перголида и 10 : 1 для бромкриптина. Больные были рандомизированы в группы с двумя разными графиками приема препарата: медленного увеличения дозы (n = 8), при котором доза повышалась постепенно в течение восьми недель, или быстрой титрации, когда необходимая доза прамипексола назначалась сразу после отмены предыдущего препарата, с последующей корректировкой. Клинически и статистически значимое улучшение наблюдалось в обеих группах после применения прамипексола. Однако в группе быстрого повышения дозы среднее время достижения улучшения по шкале UPDRS было меньшим. Более того, у двоих больных из группы медленного увеличения дозы усилились симптомы БП (падения с переломами), что привело к их госпитализации.

В более позднем открытом исследовании 217 пациентов с БП на поздних стадиях, заболевание у которых не контролировалось фиксированными дозами леводопы и бромкриптина (n = 58), перголида (n = 125) или ропинирола (n = 34), были переведены на прамипексол (Linazasoro et al., 2004). Использовался метод быстрой замены (на следующий день после ночного перерыва), при этом схема эквивалентности доз была следующей: 1 мг прамипексола = 1 мг перголида = 10 мг бромкриптина = 4 мг ропинорола. Клиническая оценка проводилась в начале исследования и спустя 2, 6 и 12 недель лечения после достижения оптимальной дозы прамипексола. Средняя дозировка леводопы была незначительно уменьшена во всех группах. Также наблюдалось улучшение повседневной активности, двигательных функций и уменьшение осложнений терапии (части II, III и IV шкалы UPDRS) на 26-30% у всех пациентов. Не было зафиксировано тяжелых побочных эффектов. По мнению авторов исследования, быстрая замена вышеуказанных препаратов прамипексолом являлась безопасной, и клиническое улучшение, которое при этом наблюдалось, было обусловлено эффективностью прамипексола.

Подготовила Лариса Калашник

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2014 Год

Содержание выпуска 2-1, 2014

Содержание выпуска 9-10 (64), 2014

Содержание выпуска 7 (62), 2014

Содержание выпуска 6 (61), 2014

Содержание выпуска 5 (60), 2014

Содержание выпуска 4 (59), 2014

Содержание выпуска 3 (58), 2014

Содержание выпуска 1 (56), 2014

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.