Применение агонистов дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона: фокус на прамипексол

Вторым наиболее распространенным возрастным нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера является болезнь Паркинсона (БП). На протяжении многих лет изучения данного недуга был предложен ряд фармакологических подходов к терапии БП, которые в первую очередь базируются на компенсации характерного дефицита дофамина в нигростриальном тракте центральной нервной системы. Учитывая эти данные, агонисты дофаминовых рецепторов заняли важную позицию в купировании симптомов болезни с момента получения первого эрголинового производного в 1974 г. и введения его в клиническую практику. Неэрголиновые агонисты дофамина были разработаны несколько позже с целью снижения количества побочных эффектов их предшественников и рекомендованы для использования как в монотерапии, так и в качестве комбинированного лечения симптомов БП. T.A. Zesiewicz в статье «Dopamine agonists in Parkinson disease: special focus on pramipexole», опубликованной в журнале Consultant (2008; Suppl: S8-20), изложила данные по применению агонистов дофаминовых рецепторов на начальных стадиях БП, сфокусировав внимание на прамипексоле.

Патофизиологическая основа БП заключается в избирательной массовой гибели дофаминергических нейронов в черной субстанции и накоплении в них белка a-синуклеина, отложения которого образуют характерные внутриклеточные включения – тельца Леви. Уменьшение численности дофаминергических нейронов и количества выделяемого ими дофамина нарушает дофаминергическую иннервацию стриатума, в связи с чем создается дисбаланс между возбуждающими и тормозящими процессами в базальных ганглиях, что обусловливает клиническое ядро болезни в виде сочетания акинезии, тремора покоя, ригидности и постуральной неустойчивости. Распространенные нейродегенеративные процессы также происходят в других структурах головного мозга, относящихся к немоторным проявлениям БП: когнитивным и поведенческим изменениям, обонятельным и вегетативным дисфункциям.

Общие подходы к терапии БП

Препараты леводопы являются наиболее эффективными средствами в симптоматическом лечении моторных нарушений, возникающих при БП, в частности на поздних стадиях заболевания. Однако развивающиеся со временем побочные эффекты в виде феномена «включения – выключения» или непроизвольных движений (дискинезий) обусловливают необходимость поиска дополнительных или альтернативных медикаментозных средств для контроля симптомов БП.

Поскольку связанный с приемом леводопы феномен «включения – выключения» напрямую зависит от дегенеративных процессов в нигростриатуме, предполагалось, что именно прогрессирующая потеря дофаминовых нейронов является причиной аномальной реакции рецепторов на колебание концентрации леводопы в крови (Stocchi, Olanow, 2004; Olanow et al., 2000). Эти колебания возникают при приеме леводопы с коротким периодом полувыведения (30-90 минут). В ходе ряда исследований было выдвинуто предположение о том, что обеспечение стабильной концентрации дофаминергического препарата позволит избежать вышеуказанных моторных осложнений (Olanow et al., 1997; Calon et al., 2000). Исходя из этого, вполне обоснованно начинать терапию дофаминергическими средствами длительного действия, если они показаны, с максимально отстроченным добавлением леводопы в схему лечения, когда симптомы БП уже не контролируются этими препаратами должным образом (Olanow et al., 2001, 2002). Это также позволит отсрочить начало приема леводопы и появление связанных с ним моторных осложнений.

Применение агонистов дофаминовых рецепторов при БП

Агонисты дофамина можно разделить на два основных класса:

Агонисты дофаминовых рецепторов второго поколения обладают меньшим количеством побочных эффектов, а также селективностью в отношении рецепторов дофамина – связываются только с D₂-/D₃-рецепторами (прамипексол имеет сродство преимущественно к D₃-рецепторам).

При комбинированном применении с леводопой агонисты дофамина уменьшают как выраженность моторных нарушений, так и проявления феномена «включения – выключения» колебаний у пациентов на поздних стадиях БП (Lieberman et al., 1997). Согласно результатам проспективных двойных слепых многоцентровых исследований, уровень моторных осложнений, связанных с приемом леводопы, значительно снижался, если в качестве препарата для начала терапии использовали перголид, карбеголин, ропинирол или прамипексол (Oertel et al., 2006; Bracco et al., 2004; Rascol et al., 2000; Holloway et al., 2004).

Эффективность прамипексола в терапии ранней стадии БП

Прамипексол является синтетическим производным аминобензотиазола, относится к неэрголиновым агонистам дофамина и имеет в семь раз большее сродство к рецепторам D3, чем D2 или D4 (Ling et al., 1999). Его период полувыведения колеблется в пределах 8 (у молодых добровольцев) и 12 часов (у добровольцев пожилого возраста). Согласно проводимым клиническим испытаниям, терапию прамипексолом целесообразно начинать с субтерапевтической дозы (0,125 мг на один прием) с последующим повышением ее каждые 5-7 дней до достижения индивидуальной, хорошо переносимой поддерживающей дозы, при которой наблюдается терапевтический эффект. У лиц с БП отмечено положительное влияние прамипексола как в качестве монотерапии, так и в комбинации с леводопой.

В ходе 24-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования эффективности и безопасности прамипексола, в котором приняли участие 335 пациентов с БП на ранних стадиях, препарат хорошо переносился и существенно улучшал моторную функцию и повседневную активность больных по сравнению с плацебо (Shannon et al., 1997).

Испытание CALM-PD, проводимое Parkinson Study Group в 2000 г. с целью сравнения прамипексола и леводопы, являлось первым, в котором была выполнена оценка долгосрочной эффективности различных противопаркинсонических препаратов. Это рандомзированное многоцентровое двойное слепое клиническое исследование с параллельными группами включало 301 пациента с БП. В группе прамипексола было зарегистрировано значительно меньше эпизодов возникновения феномена «включения – выключения» и дискинезий, чем при приеме леводопы (отношение рисков 0,45; р < 0,001). Однако общее улучшение по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) спустя два года проводимой терапии было более выражено при использовании леводопы, а оценка по шкалам качества жизни не отличалась между двумя группами.

В рамках вышеупомянутого клинического испытания проводилось субисследование CALM-PD-CIT с применением методик нейровизуализации (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), целью которого являлась оценка возможного влияния прамипексола на замедление прогрессирования БП. В исследовании приняли участие 82 пациента из 301 включенного в CALM-PD, которые находились на ранних стадиях БП. Согласно полученным результатам, опубликованным в 2002 г., процент потери дофаминергических нейронов был существенно ниже в группе прамипексола.

В двойном слепом контролируемом плацебо испытании Lieberman et al. (1997) при участии 291 больного оценивалась эффективность прамипексола при моторных флуктуациях по сравнению с плацебо. Кроме уменьшения моторных флуктуаций, прамипексол продемонстрировал снижение длительности и тяжести периодов «выключения» в сравнении с плацебо, а также позволил снизить дозу леводопы. Зафиксированные нежелательные явления не отличались от свойственных другим препаратам этой группы.

Еще в одном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, включавшем 354 пациента с БП и моторными флуктуациями, которые принимали леводопу, обнаружилось 30% улучшение в группе прамипексола по II (повседневная активность) и III (двигательные расстройства) частям шкалы UPDRS и 2,5 уменьшение количества эпизодов «выключения» в течение дня по сравнению с плацебо (Mоller et al., 2005). Открытая продленная фаза данного испытания (до 57 месяцев) подтвердила долгосрочную эффективность и безопасность прамипексола.

В дополнение к эффективности в лечении ригидности и акинезии, прамипексол уменьшал тремор при изучении 16 пациентов, находившихся на поздних стадиях БП (11 принимали прамипексол, 5 – плацебо) (Kunig et al., 1999). Положительная динамика отмечалась уже при приеме дозы 0,75 мг/сут (35% уменьшение тремора и 22% – акинезии по шкале UPDRS во время периодов «включения»). Больные, принимавшие прамипексол по 4,5 мг/сут, демонстрировали 61% уменьшение тремора и 65% – ригидности и акинезии. У пациентов, которые получали плацебо, улучшение данных симптомов не наблюдалось.

В другом двойном слепом рандомизированном контролируемом испытании оценивалась эффективность прамипексола у 84 лиц с БП, имевших резистентный к медикаментозному лечению тремор (Pogarell et al., 2002). Все больные на момент включения в исследование уже принимали противопаркинсонические средства и, соответственно, были рандомизированы в группы прамипексола (n = 44) или плацебо (n = 40) в качестве адъювантной терапии. Первичным критерием эффективности являлось уменьшение тремора. Прамипексол был достоверно лучше плацебо, продемонстрировав 34,7% снижение тремора по клинической рейтинговой шкале термора (p < 0,0001). Анализ, проводимый при каждом визите пациентов, выявил дозозависимый эффект прамипексола и устойчивое улучшение в конце поддерживающего периода. Средняя суточная доза препарата в конце поддерживающей фазы составила 4,1 мг. Электромиография, выполненная с целью объективизации симптомов, также показала положительную динамику в группе прамипексола по сравнению с таковой плацебо. Кроме того, улучшалась субъективная оценка тремора врачами и пациентами. Слабость, сонливость, тошнота и головная боль чаще возникали при приеме прамипексола.

Стартовая терапия прамипексолом

Во всех клинических исследованиях назначение дофаминергических препаратов начиналось с субтерапевтических доз с целью избежать побочных эффектов, в частности ортостатической гипотензии. Соответственно, у пациентов с нормальной функцией почек начальная доза прамипексола на один прием составляла 0,125 мг (0,375 мг/сут) на первой неделе, 0,25 мг – на второй и 0,50 мг – на третьей с последующим повышением ее на 0,25 мг в неделю до достижения целевой – 1,50 мг за один прием (Ridgefield et al., 2006).

Монотерапия прамипексолом

Прамипексол продемонстрировал хорошую эффективность и переносимость в дозах 1,5-4,5 мг/сут в качестве монотерапии и в комбинации с 800 мг/сут леводопы (Ridgefield et al., 2006). Терапевтический эффект дозировок 3, 4, 5 и 6 мг/сут клинически значимо не отличался от достигнутого при приеме 1,5 мг/сут. Однако частота побочных реакций (ортостатическая гипотензия, тошнота, сонливость, запоры) в два раза превышала плацебо при применении доз более 3 мг/сут.

Прамипексол в комбинации с другими препаратами

При применении прамипексола в комбинации с препаратами леводопы доза последней должна быть уменьшена. В контролируемом исследовании, в котором принимали участие пациенты, находившиеся на поздних стадиях БП, была выявлена эффективность снижения дозировки леводопы в среднем на 27% (Lieberman et al., 1997). В данном испытании дозу прамипексола повышали постепенно в течение семи недель.

Замена других агонистов дофамина прамипексолом

Причинами необходимости замены одного дофаминергического препарата другим могут быть плохая переносимость, угроза фиброзных изменений в тканях, недостаточный контроль немоторных симптомов БП, таких как депрессия и галлюцинации, или уменьшение эффективности одного агониста дофамина со временем (Goetz et al., 1999; Linazasoro et al., 2004). После внедрения в практику неэргоглиновых дофаминергических препаратов Goetz et al. одними из первых сделали попытку заменить эрголиновый агонист дофамина на неэрголиновый – прамипексол. В исследовании приняли участие 16 пациентов, получавших комбинированную терапию карбидопой/леводопой плюс бромкриптин или перголид. Эквивалентная доза прамипексола определялась из расчета 1 : 1 для перголида и 10 : 1 для бромкриптина. Больные были рандомизированы в группы с двумя разными графиками приема препарата: медленного увеличения дозы (n = 8), при котором доза повышалась постепенно в течение восьми недель, или быстрой титрации, когда необходимая доза прамипексола назначалась сразу после отмены предыдущего препарата, с последующей корректировкой. Клинически и статистически значимое улучшение наблюдалось в обеих группах после применения прамипексола. Однако в группе быстрого повышения дозы среднее время достижения улучшения по шкале UPDRS было меньшим. Более того, у двоих больных из группы медленного увеличения дозы усилились симптомы БП (падения с переломами), что привело к их госпитализации.

В более позднем открытом исследовании 217 пациентов с БП на поздних стадиях, заболевание у которых не контролировалось фиксированными дозами леводопы и бромкриптина (n = 58), перголида (n = 125) или ропинирола (n = 34), были переведены на прамипексол (Linazasoro et al., 2004). Использовался метод быстрой замены (на следующий день после ночного перерыва), при этом схема эквивалентности доз была следующей: 1 мг прамипексола = 1 мг перголида = 10 мг бромкриптина = 4 мг ропинорола. Клиническая оценка проводилась в начале исследования и спустя 2, 6 и 12 недель лечения после достижения оптимальной дозы прамипексола. Средняя дозировка леводопы была незначительно уменьшена во всех группах. Также наблюдалось улучшение повседневной активности, двигательных функций и уменьшение осложнений терапии (части II, III и IV шкалы UPDRS) на 26-30% у всех пациентов. Не было зафиксировано тяжелых побочных эффектов. По мнению авторов исследования, быстрая замена вышеуказанных препаратов прамипексолом являлась безопасной, и клиническое улучшение, которое при этом наблюдалось, было обусловлено эффективностью прамипексола.

Подготовила Лариса Калашник