Сравнительная оценка эффективности, безопасности и влияния на когнитивные нарушения амисульприда и оланзапина

У большинства пациентов, страдающих шизофренией, отмечается нарушение когнитивных функций, которые негативно влияют на качество жизни и социальное функционирование и являются основными мишенями фармакотерапии. С появлением новых атипичных нейролептиков, позиционируемых как препараты с низкой частотой экстрапирамидных нарушений, в значительной мере улучшающие познавательные функции, возникли новые возможности в лечении шизофрении и сохранении полноценного функционирования. G.R. Pawar et al. в статье «Evaluation of efficacy, safety, and cognitive profile of amisulpride per se and its comparison with olanzapine in newly diagnosed schizophrenic patients in an 8-week, double-blind, single-centre, prospective clinical trial», опубликованной в журнале ISRN Psychiatry (2012; ID 703751: 1-5), представили результаты сравнительного двойного слепого рандомизированного клинического исследования, в котором оценивалась эффективность и безопасность оланзапина и амисульприда в лечении острого эпизода шизофрении, а также их влияние на когнитивные нарушения.

Амисульприд является атипичным антипсихотиком с высокой селективностью к рецепторам D2/D3 (Schoemaker et al., 1997). Препарат эффективен в лечении как продуктивных, так и негативных симптомов шизофрении и ассоциируется с низким уровнем развития экстрапирамидных симптомов (Leucht et al., 2002). Кроме того, амисульприд положительно влияет на нейропсихологические характеристики пациентов с шизофренией (Tyson et al., 2004; Vaivа et al., 2002).

Оланзапин, в свою очередь, действует на рецепторы различных моноаминов, среди которых рецепторы 5-HT2 и D2 (Bymaster et al., 1996). Препарат также обладает низкой частотой экстрапирамидных побочных эффектов, положительно воздействуя в отношении психотических симптомов и улучшении нейропсихологических показателей (Tran et al., 1997; Bilder et al., 2002; Sharma et al., 2003).

Материалы и методы исследования

В исследование были включены пациенты мужского и женского пола в возрасте 18-45 лет с диагнозом шизофрении согласно критериям МКБ-10. Это были как стационарные, так и амбулаторные больные.

Оценка симптомов проводилась с использованием краткой психиатрической оценочной шкалы (BPRS) и шкалы оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS). В исследование вошли пациенты с 36 баллами по BPRS и более выраженной позитивной симптоматикой по PANSS. Критериями исключения были беременность и кормление грудью.

Все участники были рандомизированы на две группы: для приема амисульприда в дозе 400 мг/сут и оланзапина по 10 мг/сут. Доза препарата была откорректирована до 400-800 мг/сут амисульприда и 10-20 мг/сут оланзапина в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и переносимостью.

Последующие визиты для оценки эффективности, безопасности и влияния на когнитивные нарушения проводились на 4-й и 8-й неделях. Одновременное применение бензодиазепинов, снотворных (золпидем, зопиклон) и противопаркинсонических препаратов, а также тригексифенидила было разрешено по усмотрению исследователя.

Основным показателем эффективности являлось изменение исходных значений по BPRS и PANSS. Оценка безопасности проводилась на основании сообщений о нежелательных явлениях и изменениях по шкале оценки патологических непроизвольных движений (AIMS). Во время каждого посещения выполнялось полное клиническое обследование, включавшее записи показателей жизненно важных функций и массы тела.

Для оценки когнитивных функций использовали тест для определения нарушения восприятия речи (Тoken Тest), тест Струпа (Stroop Test), тест на внимательность и скорость психических реакций, тест на скорость определения категорий и беглость речи, а также тест на рассеянность внимания (triads test).

Результаты исследования

В исследование был включен 81 пациент – 40 в группу амисульприда и 41 – оланзапина со схожими исходными характеристиками. Двухмесячное лечение завершили 32 человека в группе амисульприда (80%), так же как и принимавшие оланзапин (78,04%). Основной причиной прекращения участия в испытании было отсутствие эффективности. Частота случаев преждевременного завершения терапии не отличалась в обеих группах.

Эффективность

На протяжении исследования наблюдались изменения показателей по шкале BPRS в группе амисульприда – 16,80 (стандартное отклонение [СО] 3,61) и оланзапина – 15,30 (СО 2,69) (табл. 1). Улучшение было одинаковым в обеих группах и не было статистически значимым (р = 0,38). Кроме того, клиническое улучшение отмечалось по шкале PANSS в обеих группах (р = 0,22), в основном в отношении позитивных симптомов (табл. 2).

Переносимость и безопасность

Только у одного пациента в группе амисульприда наблюдались побочные эффекты. Не было отмечено изменений показателей по шкале AIMS при сравнении их в начале лечения и спустя два месяца приема препарата. Повышение веса было более статистически значимым (р < 0,001) в группе оланзапина (2,09 кг), чем амисульприда (0,94 кг).

Оценка когнитивных функций

Тест для определения нарушения восприятия речи является маркером словесного понимания. Он включает в себя маркеры разного цвета, размера и формы. Тест подразумевает способность выполнять речевые инструкции различной сложности. Показатели по данному тесту в группе амисульприда (р = 0,02) превосходили таковые при приеме оланзапина. Среднее изменение в группе амисульприда составило 8,26 (СО 1,56), тогда как в группе оланзапина – 6,78 (СО 2,09).

Различия значений по тесту Струпа, который используется для определения скорости и гибкости мышления, были статистически значимыми в обеих группах пациентов (р = 0,03).

Показатели теста на рассеянность внимания были лучше в группе амисульприда, чем в таковой оланзапина (р = 0,02).

Результаты теста на внимательность и скорость психических реакций также были лучше в группе амисульприда как по скорости выполнения (р < 0,001), так и по количеству ошибок (р < 0,001).

Статистически значимое улучшение наблюдалось по тесту на скорость определения категорий и беглость речи в группе амисульприда (р < 0,001).

Обсуждение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что амисульприд и оланзапин были одинаково эффективны в лечении острого эпизода шизофрении, что подтверждают оценки по шкале BPRS. Оба препарата показали сходное улучшение через два месяца приема по сравнению с исходными данными. Что касается шкалы PANSS, улучшение было в основном в отношении положительной симптоматики шизофрении. Однако выраженность негативных симптомов была ниже в начале исследования и заметно не улучшилась в ходе наблюдения в обеих группах. Помимо этого, в процессе испытания отмечалось улучшение по подшкале общей психопатологической симптоматики PANSS.

В качестве основных критериев безопасности были проанализированы показатели увеличения массы тела и экстрапирамидные симптомы. Повышение веса, как правило, рассматривается как общий побочный эффект всех антипсихотических препаратов (Doss, 1979). В группе оланзапина было отмечено значительное увеличение массы тела (в среднем на 2,09 кг) по сравнению с таковой амисульприда (в среднем на 0,9 кг). Данные исследований подтверждают, что чрезмерный набор веса характерен при приеме оланзапина (Supta et al., 1999; Eder et al., 2001) и может быть связан с последующим повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и гиперлипидемии (Osser et al., 1999). Данный факт может быть решающим фактором при выборе препарата для долгосрочного применения. В обеих группах экстрапирамидных побочных эффектов в ходе исследования выявлено не было, что подтверждается данными ранее проведенных испытаний амисульприда и оланзапина (Bernstein, 1988).

В группе амисульприда отмечалось улучшение когнитивных функций, таких как внимание, скорость и гибкость мышления, восприятие и беглость речи. Улучшение у пациентов, принимавших оланзапин, было менее выраженным по сравнению с группой амисульприда. Предыдущие исследования показали, что при использовании оланзапина, который имеет сродство к 5-HT2-рецепторам, отсутствует влияние на эффективность обучения и производительность памяти у лиц с шизофренией, что также соответствует результатам испытания, рассматриваемого в данном материале (Wagner et al., 2005). Однако в ходе крупного канадского открытого исследования был показан положительный эффект оланзапина в отношении данных критериев, что можно объяснить небольшим объемом выборки (Stip et al., 2003).

При шизофрении отмечается сниженная активность дофамина в мезокортикальном дофаминовом пути и префронтальной коре. Амисульприд обладает высоким селективным сродством к дофаминовым рецепторам D₂/D₃ и не обладает сродством к мускариновым, серотониновым или a-адренорецепторам.

В низких дозах (100-300 мг/сут) амисульприд блокирует преимущественно пресинаптические ауторецепторы D₂/D₃, стимулируя высвобождение дофамина, что, возможно, связано с улучшением когнитивных симптомов. Избирательная селективность амисульприда обеспечивает отсутствие побочных явлений, таких как седативный эффект и увеличение массы тела, что ассоциируется с блокадой других рецепторов. Как было показано в ранее проведенных исследованиях, антагонизм оланзапина к серотониновым рецепторам не способствует снижению когнитивных нарушений и ассоциирован с набором веса (Meltzer, McGurk, 1999).

Выводы

Таким образом, результаты исследования продемонстрировали эквивалентную эффективность амисульприда и оланзапина в улучшении психотических симптомов у пациентов с шизофренией. Помимо этого, применение амисульприда ассоциируется с улучшением когнитивного функционирования и не сопровождается увеличением массы тела.

Подготовила Ирина Сидоренко