скрыть меню

Эффективность вальпроевой кислоты в комбинации с ламотриджином, топираматом или леветирацетамом у детей с резистентной фокальной эпилепсией

 

 

В настоящее время разработано немало новых методов терапии резистентных форм эпилепсии у детей, что существенно увеличивает эффективность лечения и тем самым нормализует качество жизни пациентов и их родителей. Однако по-прежнему имеются некоторые трудности при индивидуальном выборе оптимальной схемы лечения в педиатрической практике. Это связано с небольшим количеством проведенных клинических испытаний, в которых сравнивались различные методы терапии эпилепсии у детей. С целью оценки эффективности и переносимости новых антиэпилептических препаратов (АЭП) ламотриджина, топирамата и леветирацетама в комбинации с вальпроевой кислотой у детей с резистентной симптоматической фокальной эпилепсией Е. Белоусова и коллеги на базе Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии (Россия) провели исследование, результаты которого освещены в статье «Effectiveness of valproate in combination with lamotrigine, or topiramate or levetiracetam in children with drug resistant focal epilepsies: An open-label prospective observational study» (Epileptologia 2011; 19: 123-129).

С помощью большинства АЭП в адекватно подобранной дозировке можно контролировать проявления симптоматической или криптогенной фокальной эпилепсии. Такие АЭП, как вальпроат натрия и карбамазепин уже на протяжении длительного времени считаются препаратами первой линии лечения.

В исследовании Jedrzejczak et al. (2008) было показано, что вальпроевая кислота являлась эффективной и хорошо переносилась в монотерапии в качестве первой линии лечения при эпилепсии с фокальными припадками. Если ни один из двух изначально назначенных АЭП (в качестве монотерапии или в комбинации) не эффективен, в соответствии с консенсусом Комиссии по терапевтическим стратегиям Международной противоэпилептической лиги (2010) эпилепсию можно определить как резистентную (Kwan et al., 2010). Такие препараты, как ламотриджин, топирамат и леветирацетам могут использоваться как дополнительная терапия при парциальных припадках у детей (Wheless et al., 2007). Однако нет однозначных данных относительно того, комбинация с каким АЭП является наиболее рациональной, а также обладает лучшей эффективностью и переносимостью (Wheless et al., 2007).

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования

Открытое проспективное обсервационное исследование проводилось в условиях естественной практики на протяжении 12 месяцев в отделении психоневрологии и эпилептологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (Россия).

Критерии включения и исключения

В исследование были включены дети, возраст которых составил 1-18 лет, с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией. Диагноз эпилепсии устанавливался в соответствии с определениями, предложенными Международной противоэпилептической лигой и Международным бюро по эпилепсии (Fisher et al., 2005). Судороги определялись согласно предложенной диагностической схеме для лиц с судорожными припадками и эпилепсией (Engel, 2001).

Другими критериями включения являлись:

• задокументированная частота эпилептических припадков, как минимум, дважды в месяц на протяжении предшествовавших двух месяцев;

• доказанная терапевтическая резистентность (отсутствие эффективности монотерапии АЭП первой и второй линии);

• двойная комбинированная терапия, включавшая вальпроевую кислоту в качестве базисного АЭП и ламотриджин, топирамат или леветирацетам как дополнительный АЭП.

Критериями исключения были: противопоказания и сопутствующий прием медикаментов, указанных в национальных инструкциях препаратов, беременность, гиперчувствительность к вальпроевой кислоте, заболевания печени, генерализованные эпилептические синдромы и любые острые или хронические заболевания, которые рассматривались как вероятное препятствие для выполнения исследования.

Особенности лечения

Все пациенты принимали вальпроат натрия с пролонгированным высвобождением в максимальных переносимых дозах. Дополнительные медикаменты (ламотриджин, топирамат или леветирацетам) назначались позже согласно результатам последовательных испытаний. Дозы АЭП модифицировались в соответствии с клиническими проявлениями (частота судорог, переносимость препарата) и результатами электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и находились в диапазоне от средних до максимально переносимых доз. Начальная доза ламотриджина (в комбинации с вальпроевой кислотой) составила 15 мг/кг/сут, повышалась на 0,3 мг/кг каждые две недели (первые два месяца титрации) и в последующем один раз в неделю до достижения индивидуальной эффективной или максимальной переносимой дозы. Начальная доза топирамата была 1 мг/кг/сут и увеличивалась на 1-3 мг/кг/сут один раз в 1-2 недели до достижения индивидуальной эффективной или максимально переносимой дозы. Начальная доза леветирацетама 10-20 мг/кг/сут повышалась на 20 мг/кг/сут один раз в две недели. Другие комбинации АЭП не допускались. Лечение оценивалось во время катамнестических визитов на 1, 3, 6 и 12-м месяцах.

Средняя дневная доза вальпроевой кислоты на протяжении шести месяцев лечения составила 39,6 ± 2,2 мг/кг (диапазон – 20-55 мг/кг/сут). Средняя доза ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой была 5,1 ± 0,8 мг/кг/сут (диапазон – 2,8-10 мг/кг, дозировки > 5 мг/кг/сут использовались редко и только у детей старше 12 лет). Средняя доза топирамата составила 6,8 ± 0,8 мг/кг/сут (диапазон – 3,9-11 мг/кг/сут). Средняя доза леветирацетама – 48,11 ± 2,6 мг/кг/сут (диапазон – 25-75 мг/кг/сут). Средняя продолжительность подбора дозы (титрации) в первой группе составила 27,5 недель, во второй – 7,4 недель, в третьей – 6,8 недель.

Результаты исследования

В общей сложности в исследовании принимали участие 248 детей. Средний возраст составил 8,8 ± 3,7 года, 61% исследуемых – мужского пола. Симптоматической парциальной эпилепсией страдали 204 человека (82,3%), вероятной симптоматической – 44 (17,7%). У 35% детей эпилепсия началась на первом году жизни, в возрасте 1-6 лет – у 38%, после 6 лет – у 27%. Средняя частота судорог при приеме вальпроевой кислоты до назначения ламотриджина, топирамата или леветирацетама составила 14,2 ± 2,6 в неделю. У 72 (29%) пациентов обнаруживались отклонения в неврологическом статусе, у 92 (37%) – различной степени отставание в развитии и умственная отсталость.

Больные были разделены на три группы: в первой дети получали вальпроевую кислоту и ламотриджин в качестве дополнительной терапии (n = 83), во второй – вальпроевую кислоту и топирамат как дополнительные средства (n = 82) и в третьей – вальпроевую кислоту и леветирацетам в качестве дополнения (n = 83). Все пациенты значимо не отличались по возрасту, полу, длительности заболевания, частоте судорог и уровню психических и физических способностей. Группы были сравнимы по типам судорог.

Оценка эффективности

Основной методикой оценки результатов был уровень достижения ремиссии к 6-му месяцу. Данный показатель составил 21,6% (18/83) в группе вальпроевой кислоты в комбинации с ламотриджином, 13,4% (11/82) – вальпроевой кислоты с топираматом и 42,2% (35/83) – вальпроевой кислоты с леветирацетамом. Так, ремиссия значительно чаще отмечалась в третьей группе (p < 0,05). Уменьшение количества судорог (> 50%) наблюдалось у 17,64% (15/83) детей, принимавших вальпроевую кислоту с ламотриджином, у 14,6% (12/82) – вальпроевую кислоту с топираматом и у 15,66% (15/83) – вальпроевую кислоту с леветирацетамом. Таким образом, анализ эффективности продемонстрировал, что общее количество пациентов с терапевтическим ответом (полная ремиссия или значительное клиническое улучшение) составило 39,2, 28 и 57,86% в трех группах соответственно.

С помощью вторичной методики оценки результатов определяли продолжительность ремиссии на фоне лечения к 12-му месяцу во всех группах. Так, лечение продолжили 53% (44/83) детей в первой группе, 39% (32/82) – во второй и 50,6% (42/83) – в третьей.

Прекращение дополнительного лечения

Были проанализированы основные причины отмены дополнительной терапии: изначальная неэффективность, аггравация эпилептических приступов и побочные реакции. Аггравация эпилептических приступов определялась как повышение частоты судорог и/или появление новых типов судорог с одновременным увеличением эпилептиформных разрядов на ЭЭГ (Somerville, 2006). Толерантность к АЭП определялась как клиническая ситуация, когда у пациента имело место снижение реакции на препарат в дальнейшем, даже если доза или концентрация оставались прежними. При отсутствии эффективности более высокой дозы дополнительный АЭП отменялся.

В третьей группе (вальпроевая кислота и леветирацетам) количество детей без терапевтического ответа было значимо меньшим (p < 0,01). Неблагоприятными прогностическими факторами изначальной неэффективности были: начало эпилепсии у детей в возрасте до 5 лет (p < 0,04) и высокая (> 10 раз в неделю) частота судорог до начала терапии (p < 0,02). Задержка развития являлась дополнительным неблагоприятным прогностическим фактором для сопутствующей терапии леветирацетамом (p < 0,01).

Аггравация судорожных приступов наблюдалась у 4/83 (5%), 6/82 (7,47%) и 18/83 (21,6%) детей первой, второй и третьей групп соответственно. Наибольшее количество таких пациентов отмечалось в третьей группе (значимые различия с первой и второй группами, p < 0,01). Как правило, аггравация судорог случалась в начале лечения (прием начальной дозы леветирацетама в качестве дополнения). Неблагоприятными прогностическими факторами были: высокая частота судорог и наличие вторичных генерализованных судорог (для детей, принимавших леветирацетам в качестве сопутствующего АЭП) (p < 0,01). Вторичная двухсторонняя синхронная эпилептиформная активность на ЭЭГ была неблагоприятным прогностическим фактором ухудшения у детей, принимавших топирамат как дополнительный препарат (статистическая значимость не достигнута по причине небольшого количества таких случаев).

Толерантность развилась у 8/83 (9,6%) детей первой группы, у 24/82 (29,26%) – второй и у 6/83 (7,2%) – третьей. Таким образом, толерантность чаще имела место у пациентов, принимавших вальпроевую кислоту и топирамат (статистическая значимость с первой и третьей группами, p < 0,04). У детей с задержкой развития толерантность развивалась чаще, независимо от схемы лечения (p = 0,02).

Безопасность

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися во время введения дополнительной терапии, были кожные высыпания, нейротоксические реакции и желудочно-кишечные симптомы.

Почти у каждого пятого пациента, получавшего вальпроевую кислоту и ламотриджин, развивались кожные высыпания, чего не отмечалось в других группах. Большинство побочных явлений (за исключением кожных высыпаний) были умеренными, зависели от дозы и не требовали прекращения терапии. Почечная недостаточность возникла в одном случае на фоне приема топирамата в качестве дополнительного препарата. У данного пациента выявили порок развития почек, и топирамат был отменен. По причине побочных эффектов чаще всего отменяли прием ламотриджина – у 26 детей (31,4%), чуть реже топирамата – у 21 (25,6%) и реже всего леветирацетама – у 4 (4,8%) (статистически значимые различия по сравнению с детьми первой и второй групп, p < 0,01). Таким образом, полученные результаты указывают, что леветирацетам (в сочетании с вальпроевой кислотой) обладал наилучшей долговременной переносимостью. Действительно, прием этой комбинации ассоциировался с наименьшей частотой побочных реакций, если исключалось ухудшение судорог (p < 0,01).

Анализ данных показал, что дети, у которых развились побочные реакции, были младше таковых с хорошей переносимостью лечения (p < 0,05). В связи с тем, что наиболее частым побочным эффектом ламотриджина были кожные высыпания (19,3% случаев), был сделан вывод, что младший возраст (до трех лет) являлся значимым фактором риска развития кожных высыпаний.

Обсуждение

Согласно полученным данным, общий уровень достижения ремиссии составил 21,6% в группе вальпроевой кислоты и ламотриджина, 13,4% – вальпроевой кислоты и топирамата и 42,2% – вальпроевой кислоты и леветирацетама.

Уровень продолжения лечения к 12-му месяцу составил 53% в первой группе, 39% – во второй и 50,6% – в третьей. В целом комбинация вальпроевой кислоты с топираматом ассоциировалась с наименьшим уровнем продолжения терапии на протяжении длительного катамнестического наблюдения, но эта тенденция не была статистически значимой (p = 0,4). Не у каждого пациента удавалось достичь устранения судорожных припадков, однако многие дети продолжали принимать назначенные АЭП, даже если они не были достаточно эффективными. В этой связи можно отметить, что приверженность лечению в большей мере отражает переносимость, а не эффективность АЭП. Поэтому следует соблюдать осторожность, делая вывод, что комбинация вальпроевой кислоты с ламотриджином более эффективна, чем вальпроевой кислоты с топираматом, полагаясь исключительно на данные об уровне продолжения терапии.

Помимо прочего, немаловажными представляются данные по аггравации судорог, которая имела место в ходе исследования. Степень ухудшения была выше при добавлении к вальпроевой кислоте леветирацетама (21,6%), тогда как дополнительный прием ламотриджина вызывал ухудшение у 5% пациентов, а топирамата – у 7,47%. Ранее сообщалось о парадоксальном обострении судорог при приеме леветирацетама (Nakken et al., 2003). Ухудшение не было связано с быстрой титрацией леветирацетама, не зависело от дозы и часто наблюдалось в первые 2-3 недели титрации. Толерантность чаще развивалась у пациентов, получавших дополнительное лечение топираматом (29,3%), по сравнению с группами ламотриджина и леветирацетама (9,6 и 7,2% соответственно).

У пациентов без аггравации судорог сочетание вальпроевой кислоты с леветирацетамом лучше переносилось, чем две другие комбинации. Как ухудшение, так и толерантность приводили к отмене дополнительного препарата. Отмена медикамента в связи с побочными реакциями была связана с приемом ламотриджина у 31,4% детей (кожные высыпания наблюдались у каждого пятого пациента), реже – топирамата у 25,6% и очень редко – леветирацетама у 4 (4,8%) (p < 0,01). Типы нежелательных явлений совпадали с теми, о которых сообщалось в рандомизированных клинических испытаниях, также не были выявлены новые неожиданные побочные действия (French et al., 2004).

Выводы

Результаты исследования демонстрируют, что использование леветирацетама в качестве дополнительной терапии у детей с резистентной симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией связано с большей частотой достижения ремиссии и более редким прекращением лечения по причине побочных реакций (по сравнению с топираматом и ламотриджином). В тоже время при лечении вальпроевой кислотой дополнение леветирацетамом в 25% случаев сопровождалось ухудшением судорог. В основном оно наблюдалось у детей с задержкой развития и проявлялось вторичными генерализованными припадками и эпилептическим статусом. Дополнение ламотриджина к вальпроевой кислоте у 20% пациентов приводило к кожным высыпаниям, что являлось основной причиной отмены терапии. Такие нежелательные реакции часто встречались у детей в возрасте до трех лет. Применение топирамата в качестве дополнения к вальпроевой кислоте ассоциировалось с наименьшим уровнем приверженности лечению до 12-го месяца, большей частотой случаев развития толерантности и сравнительно низкой частотой ухудшения судорог.

Подготовил Станислав Костюченко

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2014 Год

Содержание выпуска 2-1, 2014

Содержание выпуска 9-10 (64), 2014

Содержание выпуска 7 (62), 2014

Содержание выпуска 6 (61), 2014

Содержание выпуска 5 (60), 2014

Содержание выпуска 4 (59), 2014

Содержание выпуска 3 (58), 2014

Содержание выпуска 1 (56), 2014

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 8 (119), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Т. Скрипник

  3. Л. О. Герасименко

  4. Я. Є. Саноцький, Т. М. Слободін, Л. В. Федоришин, В. В. Білошицький, І. Р. Гаврилів, А. В. Гребенюк, І. Б. Третяк, С. В. Фєдосєєв

  5. Г. М. Науменко

  6. С. А. Мацкевич, М. И. Бельская

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.