Эффективность вальпроевой кислоты в комбинации с ламотриджином, топираматом или леветирацетамом у детей с резистентной фокальной эпилепсией

В настоящее время разработано немало новых методов терапии резистентных форм эпилепсии у детей, что существенно увеличивает эффективность лечения и тем самым нормализует качество жизни пациентов и их родителей. Однако по-прежнему имеются некоторые трудности при индивидуальном выборе оптимальной схемы лечения в педиатрической практике. Это связано с небольшим количеством проведенных клинических испытаний, в которых сравнивались различные методы терапии эпилепсии у детей. С целью оценки эффективности и переносимости новых антиэпилептических препаратов (АЭП) ламотриджина, топирамата и леветирацетама в комбинации с вальпроевой кислотой у детей с резистентной симптоматической фокальной эпилепсией Е. Белоусова и коллеги на базе Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии (Россия) провели исследование, результаты которого освещены в статье «Effectiveness of valproate in combination with lamotrigine, or topiramate or levetiracetam in children with drug resistant focal epilepsies: An open-label prospective observational study» (Epileptologia 2011; 19: 123-129).

С помощью большинства АЭП в адекватно подобранной дозировке можно контролировать проявления симптоматической или криптогенной фокальной эпилепсии. Такие АЭП, как вальпроат натрия и карбамазепин уже на протяжении длительного времени считаются препаратами первой линии лечения.

В исследовании Jedrzejczak et al. (2008) было показано, что вальпроевая кислота являлась эффективной и хорошо переносилась в монотерапии в качестве первой линии лечения при эпилепсии с фокальными припадками. Если ни один из двух изначально назначенных АЭП (в качестве монотерапии или в комбинации) не эффективен, в соответствии с консенсусом Комиссии по терапевтическим стратегиям Международной противоэпилептической лиги (2010) эпилепсию можно определить как резистентную (Kwan et al., 2010). Такие препараты, как ламотриджин, топирамат и леветирацетам могут использоваться как дополнительная терапия при парциальных припадках у детей (Wheless et al., 2007). Однако нет однозначных данных относительно того, комбинация с каким АЭП является наиболее рациональной, а также обладает лучшей эффективностью и переносимостью (Wheless et al., 2007).

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования

Открытое проспективное обсервационное исследование проводилось в условиях естественной практики на протяжении 12 месяцев в отделении психоневрологии и эпилептологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (Россия).

Критерии включения и исключения

В исследование были включены дети, возраст которых составил 1-18 лет, с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией. Диагноз эпилепсии устанавливался в соответствии с определениями, предложенными Международной противоэпилептической лигой и Международным бюро по эпилепсии (Fisher et al., 2005). Судороги определялись согласно предложенной диагностической схеме для лиц с судорожными припадками и эпилепсией (Engel, 2001).

Другими критериями включения являлись:

• задокументированная частота эпилептических припадков, как минимум, дважды в месяц на протяжении предшествовавших двух месяцев;

• доказанная терапевтическая резистентность (отсутствие эффективности монотерапии АЭП первой и второй линии);

• двойная комбинированная терапия, включавшая вальпроевую кислоту в качестве базисного АЭП и ламотриджин, топирамат или леветирацетам как дополнительный АЭП.

Критериями исключения были: противопоказания и сопутствующий прием медикаментов, указанных в национальных инструкциях препаратов, беременность, гиперчувствительность к вальпроевой кислоте, заболевания печени, генерализованные эпилептические синдромы и любые острые или хронические заболевания, которые рассматривались как вероятное препятствие для выполнения исследования.

Особенности лечения

Все пациенты принимали вальпроат натрия с пролонгированным высвобождением в максимальных переносимых дозах. Дополнительные медикаменты (ламотриджин, топирамат или леветирацетам) назначались позже согласно результатам последовательных испытаний. Дозы АЭП модифицировались в соответствии с клиническими проявлениями (частота судорог, переносимость препарата) и результатами электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и находились в диапазоне от средних до максимально переносимых доз. Начальная доза ламотриджина (в комбинации с вальпроевой кислотой) составила 15 мг/кг/сут, повышалась на 0,3 мг/кг каждые две недели (первые два месяца титрации) и в последующем один раз в неделю до достижения индивидуальной эффективной или максимальной переносимой дозы. Начальная доза топирамата была 1 мг/кг/сут и увеличивалась на 1-3 мг/кг/сут один раз в 1-2 недели до достижения индивидуальной эффективной или максимально переносимой дозы. Начальная доза леветирацетама 10-20 мг/кг/сут повышалась на 20 мг/кг/сут один раз в две недели. Другие комбинации АЭП не допускались. Лечение оценивалось во время катамнестических визитов на 1, 3, 6 и 12-м месяцах.

Средняя дневная доза вальпроевой кислоты на протяжении шести месяцев лечения составила 39,6 ± 2,2 мг/кг (диапазон – 20-55 мг/кг/сут). Средняя доза ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой была 5,1 ± 0,8 мг/кг/сут (диапазон – 2,8-10 мг/кг, дозировки > 5 мг/кг/сут использовались редко и только у детей старше 12 лет). Средняя доза топирамата составила 6,8 ± 0,8 мг/кг/сут (диапазон – 3,9-11 мг/кг/сут). Средняя доза леветирацетама – 48,11 ± 2,6 мг/кг/сут (диапазон – 25-75 мг/кг/сут). Средняя продолжительность подбора дозы (титрации) в первой группе составила 27,5 недель, во второй – 7,4 недель, в третьей – 6,8 недель.

Результаты исследования

В общей сложности в исследовании принимали участие 248 детей. Средний возраст составил 8,8 ± 3,7 года, 61% исследуемых – мужского пола. Симптоматической парциальной эпилепсией страдали 204 человека (82,3%), вероятной симптоматической – 44 (17,7%). У 35% детей эпилепсия началась на первом году жизни, в возрасте 1-6 лет – у 38%, после 6 лет – у 27%. Средняя частота судорог при приеме вальпроевой кислоты до назначения ламотриджина, топирамата или леветирацетама составила 14,2 ± 2,6 в неделю. У 72 (29%) пациентов обнаруживались отклонения в неврологическом статусе, у 92 (37%) – различной степени отставание в развитии и умственная отсталость.

Больные были разделены на три группы: в первой дети получали вальпроевую кислоту и ламотриджин в качестве дополнительной терапии (n = 83), во второй – вальпроевую кислоту и топирамат как дополнительные средства (n = 82) и в третьей – вальпроевую кислоту и леветирацетам в качестве дополнения (n = 83). Все пациенты значимо не отличались по возрасту, полу, длительности заболевания, частоте судорог и уровню психических и физических способностей. Группы были сравнимы по типам судорог.

Оценка эффективности

Основной методикой оценки результатов был уровень достижения ремиссии к 6-му месяцу. Данный показатель составил 21,6% (18/83) в группе вальпроевой кислоты в комбинации с ламотриджином, 13,4% (11/82) – вальпроевой кислоты с топираматом и 42,2% (35/83) – вальпроевой кислоты с леветирацетамом. Так, ремиссия значительно чаще отмечалась в третьей группе (p < 0,05). Уменьшение количества судорог (> 50%) наблюдалось у 17,64% (15/83) детей, принимавших вальпроевую кислоту с ламотриджином, у 14,6% (12/82) – вальпроевую кислоту с топираматом и у 15,66% (15/83) – вальпроевую кислоту с леветирацетамом. Таким образом, анализ эффективности продемонстрировал, что общее количество пациентов с терапевтическим ответом (полная ремиссия или значительное клиническое улучшение) составило 39,2, 28 и 57,86% в трех группах соответственно.

С помощью вторичной методики оценки результатов определяли продолжительность ремиссии на фоне лечения к 12-му месяцу во всех группах. Так, лечение продолжили 53% (44/83) детей в первой группе, 39% (32/82) – во второй и 50,6% (42/83) – в третьей.

Прекращение дополнительного лечения

Были проанализированы основные причины отмены дополнительной терапии: изначальная неэффективность, аггравация эпилептических приступов и побочные реакции. Аггравация эпилептических приступов определялась как повышение частоты судорог и/или появление новых типов судорог с одновременным увеличением эпилептиформных разрядов на ЭЭГ (Somerville, 2006). Толерантность к АЭП определялась как клиническая ситуация, когда у пациента имело место снижение реакции на препарат в дальнейшем, даже если доза или концентрация оставались прежними. При отсутствии эффективности более высокой дозы дополнительный АЭП отменялся.

В третьей группе (вальпроевая кислота и леветирацетам) количество детей без терапевтического ответа было значимо меньшим (p < 0,01). Неблагоприятными прогностическими факторами изначальной неэффективности были: начало эпилепсии у детей в возрасте до 5 лет (p < 0,04) и высокая (> 10 раз в неделю) частота судорог до начала терапии (p < 0,02). Задержка развития являлась дополнительным неблагоприятным прогностическим фактором для сопутствующей терапии леветирацетамом (p < 0,01).

Аггравация судорожных приступов наблюдалась у 4/83 (5%), 6/82 (7,47%) и 18/83 (21,6%) детей первой, второй и третьей групп соответственно. Наибольшее количество таких пациентов отмечалось в третьей группе (значимые различия с первой и второй группами, p < 0,01). Как правило, аггравация судорог случалась в начале лечения (прием начальной дозы леветирацетама в качестве дополнения). Неблагоприятными прогностическими факторами были: высокая частота судорог и наличие вторичных генерализованных судорог (для детей, принимавших леветирацетам в качестве сопутствующего АЭП) (p < 0,01). Вторичная двухсторонняя синхронная эпилептиформная активность на ЭЭГ была неблагоприятным прогностическим фактором ухудшения у детей, принимавших топирамат как дополнительный препарат (статистическая значимость не достигнута по причине небольшого количества таких случаев).

Толерантность развилась у 8/83 (9,6%) детей первой группы, у 24/82 (29,26%) – второй и у 6/83 (7,2%) – третьей. Таким образом, толерантность чаще имела место у пациентов, принимавших вальпроевую кислоту и топирамат (статистическая значимость с первой и третьей группами, p < 0,04). У детей с задержкой развития толерантность развивалась чаще, независимо от схемы лечения (p = 0,02).

Безопасность

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися во время введения дополнительной терапии, были кожные высыпания, нейротоксические реакции и желудочно-кишечные симптомы.

Почти у каждого пятого пациента, получавшего вальпроевую кислоту и ламотриджин, развивались кожные высыпания, чего не отмечалось в других группах. Большинство побочных явлений (за исключением кожных высыпаний) были умеренными, зависели от дозы и не требовали прекращения терапии. Почечная недостаточность возникла в одном случае на фоне приема топирамата в качестве дополнительного препарата. У данного пациента выявили порок развития почек, и топирамат был отменен. По причине побочных эффектов чаще всего отменяли прием ламотриджина – у 26 детей (31,4%), чуть реже топирамата – у 21 (25,6%) и реже всего леветирацетама – у 4 (4,8%) (статистически значимые различия по сравнению с детьми первой и второй групп, p < 0,01). Таким образом, полученные результаты указывают, что леветирацетам (в сочетании с вальпроевой кислотой) обладал наилучшей долговременной переносимостью. Действительно, прием этой комбинации ассоциировался с наименьшей частотой побочных реакций, если исключалось ухудшение судорог (p < 0,01).

Анализ данных показал, что дети, у которых развились побочные реакции, были младше таковых с хорошей переносимостью лечения (p < 0,05). В связи с тем, что наиболее частым побочным эффектом ламотриджина были кожные высыпания (19,3% случаев), был сделан вывод, что младший возраст (до трех лет) являлся значимым фактором риска развития кожных высыпаний.

Обсуждение

Согласно полученным данным, общий уровень достижения ремиссии составил 21,6% в группе вальпроевой кислоты и ламотриджина, 13,4% – вальпроевой кислоты и топирамата и 42,2% – вальпроевой кислоты и леветирацетама.

Уровень продолжения лечения к 12-му месяцу составил 53% в первой группе, 39% – во второй и 50,6% – в третьей. В целом комбинация вальпроевой кислоты с топираматом ассоциировалась с наименьшим уровнем продолжения терапии на протяжении длительного катамнестического наблюдения, но эта тенденция не была статистически значимой (p = 0,4). Не у каждого пациента удавалось достичь устранения судорожных припадков, однако многие дети продолжали принимать назначенные АЭП, даже если они не были достаточно эффективными. В этой связи можно отметить, что приверженность лечению в большей мере отражает переносимость, а не эффективность АЭП. Поэтому следует соблюдать осторожность, делая вывод, что комбинация вальпроевой кислоты с ламотриджином более эффективна, чем вальпроевой кислоты с топираматом, полагаясь исключительно на данные об уровне продолжения терапии.

Помимо прочего, немаловажными представляются данные по аггравации судорог, которая имела место в ходе исследования. Степень ухудшения была выше при добавлении к вальпроевой кислоте леветирацетама (21,6%), тогда как дополнительный прием ламотриджина вызывал ухудшение у 5% пациентов, а топирамата – у 7,47%. Ранее сообщалось о парадоксальном обострении судорог при приеме леветирацетама (Nakken et al., 2003). Ухудшение не было связано с быстрой титрацией леветирацетама, не зависело от дозы и часто наблюдалось в первые 2-3 недели титрации. Толерантность чаще развивалась у пациентов, получавших дополнительное лечение топираматом (29,3%), по сравнению с группами ламотриджина и леветирацетама (9,6 и 7,2% соответственно).

У пациентов без аггравации судорог сочетание вальпроевой кислоты с леветирацетамом лучше переносилось, чем две другие комбинации. Как ухудшение, так и толерантность приводили к отмене дополнительного препарата. Отмена медикамента в связи с побочными реакциями была связана с приемом ламотриджина у 31,4% детей (кожные высыпания наблюдались у каждого пятого пациента), реже – топирамата у 25,6% и очень редко – леветирацетама у 4 (4,8%) (p < 0,01). Типы нежелательных явлений совпадали с теми, о которых сообщалось в рандомизированных клинических испытаниях, также не были выявлены новые неожиданные побочные действия (French et al., 2004).

Выводы

Результаты исследования демонстрируют, что использование леветирацетама в качестве дополнительной терапии у детей с резистентной симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией связано с большей частотой достижения ремиссии и более редким прекращением лечения по причине побочных реакций (по сравнению с топираматом и ламотриджином). В тоже время при лечении вальпроевой кислотой дополнение леветирацетамом в 25% случаев сопровождалось ухудшением судорог. В основном оно наблюдалось у детей с задержкой развития и проявлялось вторичными генерализованными припадками и эпилептическим статусом. Дополнение ламотриджина к вальпроевой кислоте у 20% пациентов приводило к кожным высыпаниям, что являлось основной причиной отмены терапии. Такие нежелательные реакции часто встречались у детей в возрасте до трех лет. Применение топирамата в качестве дополнения к вальпроевой кислоте ассоциировалось с наименьшим уровнем приверженности лечению до 12-го месяца, большей частотой случаев развития толерантности и сравнительно низкой частотой ухудшения судорог.

Подготовил Станислав Костюченко