Новое в эпилептологии

Рубрику ведет: Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, в этом обзоре я хочу продолжить тему синдрома Леннокса – Гасто (СЛГ), о котором шла речь в прошлом выпуске журнала. Эффективность и безопасность медикаментозной терапии данного синдрома рассматривались в статье G.D. Montouris, опубликованной в журнале Epilepsia (2014; 55 (Suppl 4): 10-20).

СЛГ – тяжелая эпилептическая энцефалопатия детского возраста, характеризующаяся полиморфными припадками, когнитивной дисфункцией и специфическими электроэнцефалографическими изменениями. Припадки полиморфны, обычно тонические, атонические и атипичные абсансы, однако могут также включать тонико-клонические, миоклонические или парциальные. Поскольку у пациентов с СЛГ наблюдается множество типов припадков, их регистрация является серьезной проблемой. Данный синдром плохо поддается лечению, и припадки, как правило, сохраняются.

К сожалению, на сегодняшний день нет разработанных международных рекомендаций по лечению СЛГ в связи с отсутствием достаточного количества серьезных исследований, а также сложностями выбора терапии (подбор лечения для одного вида припадков может усиливать или учащать другой, а прием комбинации препаратов повышает вероятность развития побочных действий). Следует отметить, что решение при назначении терапии базируется на клиническом опыте и наблюдениях.

Опросы специалистов показывают, что вальпроаты являются наиболее часто назначаемыми стартовыми препаратами при данном состоянии, поскольку могут быть эффективными как при фокальных, так и при генерализованных припадках и, как правило, не вызывают появления других типов приступов. Если же вальпроаты оказываются неэффективными в монотерапии СЛГ, назначают ламотриджин или топирамат. Во всех случаях профиль побочных эффектов, действия других медикаментов и особенности пациентов делают подбор терапии высоко индивидуализированным решением.

В этой статье автор рассматривает клинические данные, подтверждающие эффективность и переносимость фармакологического лечения, обычно назначаемого при СЛГ. Фармакотерапия СЛГ включает препараты, одобренные Федеральным агентством по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и изученные Американской академией неврологии (AAN), а именно фелбамат, ламотриджин, топирамат, руфинамид и клобазам, а также медикаменты, используемые на основе клинического опыта, – вальпроаты, бензодиазепины и зонисамид.

Фелбамат был одобрен FDA в 1993 г. С 1994 г. 35 тыс. пациентов начали принимать этот препарат. Фелбамат был первым лекарственным средством из группы антиконвульсантов так называемой второй генерации. Фелбамат обеспечивал контроль припадков у многих пациентов без серьезного подавляющего эффекта на центральную нервную систему. Механизм действия данного препарата в снижении частоты приступов неизвестен, однако определено, что он проявляет антагонизм к участкам NMDA-рецептора, связывающим глицин. В результате блокируются возбуждающие эффекты аминокислот и подавляется интенсивность эпилептических припадков.

Фелбамат показан в качестве дополнительной терапии у детей, подростков и взрослых, страдающих СЛГ, у которых при приеме предыдущих антиконвульсантов не удалось достичь адекватного контроля припадков, однако препарат связан с риском развития апластической анемии (возрастзависимый побочный эффект) и печеночной недостаточности. Идиосинкразическая гепатоцеллюлярная токсичность фелбамата впервые была описана в 1994 г. С 1994 по 2006 гг. в США было зарегистрировано 34 случая апластической анемии и 18 – печеночной недостаточности. Большинство случаев апластической анемии наблюдались в первый год поступления препарата в продажу. На сегодняшний день фелбамат можно использовать у определенных пациентов без риска развития апластической анемии (цитопении в анамнезе, аутоиммунные нарушения, повышение титра антинуклеарных антител) или гепатотоксичности. Демографические данные пациентов также могут играть роль в возникновении апластической анемии при приеме фелбамата, поскольку она чаще возникает у женщин белой расы. Согласно рекомендациям AAN, у пациентов с СЛГ в возрасте старше 4 лет, не отвечающих на предыдущую антиэпилептическую терапию, можно рассмотреть лечение фелбаматом (доказательства I класса).

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования фелбамат был первым препаратом, показавшим эффективность в лечении припадков при СЛГ в качестве дополнительной терапии. В частности, препарат эффективно снижал частоту атонических/тонических приступов и улучшал качество жизни.

После появления информации об апластической анемии и гепатотоксичности, связанных с фелбаматом, в сентябре 1994 г. количество пациентов, применявших препарат, уменьшилось в 10 раз. Несмотря на это, многие специалисты считают фелбамат эффективным, однако лечащий врач должен тщательно взвешивать пользу и риск при его назначении.

В другом исследовании фелбамат инициировался с дозы 15 мг/кг/сут с последующим повышением до 45 мг/кг/сут или 3600 мг/сут. Эффективность определялась по частоте припадков во время ЭЭГ-видеомониторинга. У пациентов в группе эпилепсии было показано 34% снижение частоты атонических приступов (дроп-атак) и 19% уменьшение общего количества припадков. Кроме того, у больных при применении фелбамата имело место снижение частоты тонико-клонических приступов. В 50% случаев было зарегистрировано снижение частоты припадков, как минимум, на 50% с дозозависимым эффектом. Большинство побочных реакций были легкими или среднетяжелыми. Наиболее часто наблюдались анорексия, рвота, сонливость и диарея. Один пациент был исключен из исследования в связи с выраженными сонливостью и атаксией. Еще в одном испытании побочные действия также были редкими. У пациентов, принимавших фелбамат в качестве монотерапии, наиболее часто отмечали анорексию, бессонницу и сонливость.

Ламотриджин был одобрен FDA в 1998 г. в качестве дополнительной терапии у пациентов в возрасте старше 2 лет с СЛГ. Механизм действия препарата не до конца известен, вероятно, он оказывает эффект на потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптической мембраны. FDA предупреждает о развитии возможных тяжелых системных аллергических реакций, напоминающих синдром Стивенса – Джонсона, которые наблюдаются с частотой 1 на 300 взрослых и 1 на 100 детей. Побочные эффекты ламотриджина наиболее часто возникают вследствие быстрой титрации либо применения препарата совместно с вальпроатами, что можно корректировать более осторожным использованием ламотриджина.

Исследования показали, что ламотриджин эффективен в качестве дополнительной терапии при СЛГ, и коррекции другого лекарственного средства не требуется. AAN рекомендовала использовать ламотриджин для лечения СЛГ как дополнительный препарат. При применении ламотриджина были зарегистрированы случаи гепатотоксичности, но чаще всего она наблюдалась при политерапии либо в случае наличия у пациента сопутствующих органических заболеваний головного мозга. Точные механизмы гепатотоксичности ламотриджина на сегодняшний день неизвестны, однако результаты некоторых исследований указывают на связь гепатотоксичности с аллергическими механизмами. Таким образом, ламотриджин следует использовать с осторожностью, тщательно подбирая дозу.

В одном исследовании было показано среднее снижение частоты припадков на 32% при приеме ламотриджина по сравнению с 9% в группе плацебо. Уменьшение частоты приступов на 50% отмечалось у 33% пациентов (16% в группе плацебо). В наибольшей мере в этой группе снижалась частота дроп-атак и тонико-клонических припадков (50%). Пациенты при приеме данного препарата значительно чаще болели респираторными инфекциями. Семь больных выбыли из исследования из-за учащения припадков, двое – в связи с появлением аллергической сыпи. Наиболее частыми побочными эффектами были инфекционные заболевания (острые фарингиты, сопровождавшиеся лихорадкой).

Топирамат был одобрен FDA в 2001 г. в качестве дополнительной терапии для пациентов старше 2 лет, страдающих СЛГ. Механизм действия препарата также до конца неизвестен. Вероятно, топирамат блокирует вольтажзависимые натриевые каналы, повышает частоту активации ГАМКА-рецепторов, противодействует подтипу глутаматных рецепторов АМРА, каинат, а также ингибирует карбоангидразу.

В 11-недельном мультицентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании эффективности и безопасности топирамата принимали участие 98 пациентов с СЛГ в возрасте от 1 до 30 лет. Среднее снижение частоты припадков в группе топирамата составило 14,8% (плацебо – 5,1%). Кроме того, при приеме топирамата отмечалось снижение частоты припадков более чем на 50% у 15 (33%) больных с дроп-атаками и тонико-клоническими приступами по сравнению с 4 (8%) пациентами в группе плацебо. В большинстве случаев побочные действия варьировали от легких до среднетяжелых. Сонливость, анорексия, нервозность, изменение поведения, слабость, головокружения и потеря веса были наиболее частыми побочными эффектами. Трех пациентов госпитализировали во время исследования: 1 – с учащением припадков, 2 – с пневмонией вследствие гастроэзофагального рефлюкса, 3 – со средним отитом, синуситом и рвотой. Ни одно из этих побочных действий не было следствием действия топирамата, и пациенты продолжили участие в исследовании.

В одном длительном исследовании, где пациенты получали топирамат на протяжении 11 лет, было показано, что при приеме топирамата более 3 и 6 месяцев снижение частоты общего количества припадков более чем на 50% наблюдалось в 43 и 45% случаев соответственно. Помимо этого, уменьшение частоты дроп-атак более чем на 50% имело место у 57 и 55% больных соответственно. При последнем визите у 15% пациентов дроп-атаки не были отмечены на протяжении более чем 6 месяцев.

Продолжение читайте здесь.