Новые сведения о патогенезе болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний: пересмотр диагностических критериев

По материалам XVIII Международного конгресса по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам (Швеция, Стокгольм, 8-12 июня 2014 г.)

Т.Н. Слободин ¹, Ю.И. Головченко ¹, И.Н. Карабань ², С.П. Московко ³,
Я.Е. Саноцкий ⁴, Е.А. Труфанов ⁵, Г.А. Старовойтова ⁶, Л.В. Длугош ⁷,
И.В. Богданова ⁸, И.В. Хубетова ⁹, Л.В Федоришин ⁴, О.М. Семеряк ⁴,
А.Н. Черкез ¹⁰, В.И. Пашковский ¹¹, В.А. Голик ¹²

В Стокгольме (Швеция) в период с 8 по 12 июня 2014 г. прошел XVIII Международный конгресс по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам, главной темой которого традиционно является обсуждение различных аспектов болезни Паркинсона (БП). В данном обзоре по материалам конгресса излагается ключевая тенденция фундаментальной науки на пути прояснения природы и патогенеза БП и других нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), а также позиция ведущих специалистов в этой области в отношении необходимости пересмотра диагностических критериев БП, исходя из новых научных данных.

Пленарные заседания, открывавшие конгресс, были посвящены перспективам генной терапии БП и новым взглядам на патогенез и гетерогенность болезни. В своих докладах J. Trojanowsky (США) «Что мы знаем о роли синуклеина в развитии БП?» и V. Lee (США) «Как знания патологии могут объяснить клинический фенотип?» подробно описывают исследования последних лет, позволившие создать современное представление о патогенезе НДЗ и БП, а именно начать работу над новыми лечебными подходами с использованием моноклональных антител.

В течение многих лет прионные заболевания считались уникальной группой НДЗ, при которых прионный протеин c измененной укладкой (конформацией) аминокислот PrP^Sc рассматривался в качестве инфекционного агента, поражающего нормальный клеточный прионный протеин PrP (PrP^С) посредством «рассеивания» аномальных фибрилл. В последнее время в ряде исследований приведены доказательства того, что прионоподобный механизм самораспространения патологического белка приемлем для широкого спектра протеинов (β-амилоида, тау, α-синуклеина, супероксиддисмутазы 1, TDP-43, гантингтина), обусловливающих развитие известных НДЗ, таких как болезнь Альцгеймера (БА), БП, боковой амиотрофический склероз, фронтотемпоральная дегенерация, болезнь Гентингтона). Способность к самораспространению конформационно измененного α-синуклеина с вовлечением в патологический процесс здоровых нейронов была подтверждена в результате пересадки стволовых клеток в область черной субстанции пациентам с БП, когда в пересаженных клетках после установления синаптических контактов с клетками черной субстанции реципиента спустя время обнаруживались α-синуклеиновые агрегаты в виде телец Леви.

Эксперименты последних лет заставили исследователей задаться вопросом: «Не являются ли нейродегенеративные заболевания инфекционными?», учитывая развитие нейродегенеративного процесса, аналогичного БА или БП, после инокуляции конформационно измененного тау-протеина или α-синуклеина из материала больных БА и БП в мозг экпериментальным мышам. В этих же исследованиях был доказан путь распространения патологического агента на синаптически связанные, даже весьма отдаленные, но избирательно уязвимые, регионы мозга посредством аксонального транспорта как антероградно, так и ретроградно. Потенциальный механизм передачи от клетки к клетке патологических протеиновых «семян» в виде токсических олигомеров заключается в переходе их в синаптическую щель в чистом виде или в составе экзосом, в пенетрации их через плазматическую мембрану соседней клетки-реципиента, с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза или наноканальцев, напрямую связывающих цитоплазмы нейронов. Попав в клетку-реципиент, олигомеры становятся матрицей, на которой неудержимо копируются новые аномальные белковые олигомеры, неуклонно подавляющие нормальный протеин, и эта реакция становится цепной. Остается вопрос: «Что является пусковым механизмом для создания условий такого неуправляемого распространения патологического протеина, однажды оставшегося не удаленным из мозга системой белковой защиты?» Одним из вариантов ответа может быть инициальная гибель пораженных клеток мозга, в ответ на которую развивается хроническая активация микроглии и астроцитов, секретирущих провоспалительные цитокины и генерирующих активные формы кислорода, запуская оксидативный стресс, что, в свою очередь, создает условия для аномальной укладки протеинов в соседних, интактных регионах мозга.

Продолжая тему конгресса, в докладе о возможной передаче НДЗ от человека к человеку был сделан вывод о недостаточности убедительных доказательств. Они основывались на результатах ретроспективного изучения развития БА или БП после пересадки трупной гипофизарной ткани, предполагая, что доноры могли страдать этими болезнями. В связи с тем, что тельца Леви, аккумуляции β-амилоида и фибриллярные клубки обнаруживаются посмертно в ткани гипофиза, потенциальная возможность передачи могла бы существовать, но ретроспективные исследования это пока не подтверждают. В противовес БА и БП, ятрогенная болезнь Крейцфельда – Якоба – не вызывающий сомнения феномен, несмотря на чрезвычайно низкую ее встречаемость в целом. Если при обычном контакте с больными неприонными НДЗ риск «заражения» сводится к нулю, в исследовательских лабораториях, где используется высокая концентация патологических пептидных аггрегатов, рекомендуется предпринимать все меры осторожности для минимизирования потенциального риска проникновения патологического материала в организм, включая и аэрозольную передачу.

Выступление V. Lee (США) проливает свет на феноменологическую гетерогенность в пределах одного НДЗ и существование множества переходных вариантов от одного заболевания к другому, а также проявлений, сочетающих черты нескольких заболеваний у одного пациента. Как один микроорганизм имеет множество штаммов, определяющих тканевую тропность и агрессивность инфекционного заболевания, белковые конформации также могут формировать различные штаммы, указывающие на время начала патологии, характер вовлечения мозговых структур и степень прогрессирования. Так, например, разные штаммы α-синуклеиновых фибрилл демонстрируют различный клеточный тропизм: тельца Леви, обнаруживаемые в стволе мозга (в частности, в черной субстанции), отличаются от таковых в коре мозга. Кроме того, выделенный в экспериментальных условиях α-синуклеиновый штамм А обусловливает распространение только телец Леви, а штамм В вовлекает также гиперфосфорилирование тау-протеина, определяя сочетанное распространение двух аномальных белков и, следовательно, специфическую клиническую картину, являющуюся отражением строго специфичного вовлечения областей мозга в дегенеративный процесс. Любопытно, что в результате трансмиссии от одного нейрона к другому особенности аномальной укладки одного и того же протеина могут меняться в зависимости от изменяющихся условий биохимического окружения. Различные штаммы α-синуклеиновых агрегатов определяют и невероятную гетерогенность синуклеинопатий, когда, например, для БП и деменции с тельцами Леви (ДТЛ) характерно инранейрональное накопление телец Леви, при мультисистемной атрофии – интаглиальное. Задавая вопрос, являются ли БП и ДТЛ различными заболеваниями или же единым продолжающимся процессом (континуумом) патологии телец Леви, следует учитывать, что сочетанная БА в виде нейрофибриллярных клубков характерна преимущественно для ДТЛ. Последняя оказывается уже бимодальной патологией распространения двух процессов, что определяет раннее присоединение деменции к двигательному дефициту и более злокачественное течение заболевания. Существование конформационно различных протеиновых штаммов является общей особенностью НДЗ и определяет их клиническую гетерогенность, а с другой стороны, объединяет эти патологии с прионными.

Представление о неуклонном распространении конформационно измененных протеинов определяет возможности дальнейших подходов к иммунотерапии этих заболеваний путем блокирования агрегации α-синуклеина в олигомеры с кольцевидной структурой, активации их агрегирования в синаптические щели, блокирования их проникновения в соседний, синаптически связанный нейрон, а также предотвращения копирования олигомеров, попавших в интактную клетку. Экспериментальное использование моноклональных α-синуклеиновых антител показало снижение формирования телец Леви в мозге и уменьшение гибели нейронов и синапсов путем препятствия захвату α-синуклеиновых олигомеров и последующей трансмиссии от клетки к клетке.

C появлением новых знаний и существенных изменений в представлениях о БП перед Обществом по двигательным расстройствам (MDS) появилась безотлагательная задача организовать специальную группу экспертов для пересмотра критериев диагностики БП. D. Berg (Германия) и T. Gasser (Германия) отчитались о работе инициативной группы MDS по пересмотру критериев диагностики БП. Поводом для такого решения послужило несколько причин. Во-первых, если принять за «золотой стандарт» постановки диагноза БП обнаружение телец Леви в результате аутопсии, ряд генетических форм болезни (мутации в гене parkin и некоторые варианты LRRK2), имея несомненные морфологические и клинические критерии БП, не сопровождаются отложением телец Леви, а с другой стороны, случайное их выявление у лиц без клинических признаков БП ставит под сомнение сам «золотой стандарт». Во-вторых, улучшение распознавания деменции при БП делает сомнительной необходимость выделения такой нозологической формы, как ДТЛ и заставляет рассматривать ее как логический континуум распространения нейродегенеративного процесса при БП диффузно на корковые регионы. Таким образом, следует пересмотреть такой критерий исключения диагноза БП, как деменция. В-третьих, несомненная патогенетическая и клиническая гетерогенность БП требует четкого выделения ее подтипов, тогда как существующие классификации подтипов БП не являются строго обоснованными. В-четвертых, выделение немоторных проявлений на начальных стадиях БП, являющихся отражением зарождения нейродегенеративного процесса задолго до появления двигательных симптомов, требует разработки новых диагностических критериев для ранней стадии болезни. До сих пор клиницисты, генетики, эпидемиологи и специалисты фундаментальных наук развивали свои собственные концептуализации БП, в каждом случае обоснованные, но не предоставляющие всю правду о патологии в целом. Эти причины создали для MDS необходимость пересмотра диагностических критериев БП на основании объединения этих концептуализаций. Учитывая указанные факты, перед экспертной группой были поставлены следующие вопросы:

Что является «золотым стандартом» для постановки диагноза БП?

В настоящее время большинство клиницистов в качестве «золотого стандарта» используют сочетание клинических и патологических критериев: чувствительный к леводопе паркинсонический синдром при отсутствии признаков других заболеваний в сочетании с α-синуклеиновыми отложениями и потерей дофаминовых нейронов в компактной части черной субстанции. Двигательный клинический синдром является входной точкой постановки диагноза, а патологические находки, являясь арбитром, возвращают к клиническим критериям для уточнения диагноза. При этом аутопсия дает возможность ставить лишь ретроспективный диагноз и не имеет значения при жизни пациента. Если исходить из практического решения этого вопроса, принимая аутопсию, которая практически никогда не выполняется, за «золотой стандарт», нельзя быть уверенным в диагнозе БП, несмотря на типичные клинические проявления. А с другой стороны, должен ли исключаться диагноз БП при отсутствии телец Леви на аутопсии, но при наличии типичной клинической картины БП у больных с мутациями LRRK2 и parkin?

Предложения экспертной группы по этому поводу представлены далее.

1. Центральные клинико-патологические критерии двигательного синдрома в сочетании с дегенерацией нейронов черной субстанции и отложением α-синуклеина остаются «золотым стандартом» для постановки диагноза БП. При этом сохраняется необходимость разработки в будущем надежных биомаркеров для α-синуклеиновых отложений, что могло бы подтверждать клинический диагноз.

2. Патогенез БП при рarkin и подобных мутациях, скорее всего, отличим от такового при спорадической БП. Для учета генетических находок при диагностировании БП должна быть создана отдельная «клинико-генетическая» категория, независимо от отсутствия депозитов синуклеина. В исследовательских целях эта субкатегория пациентов может быть включена в испытания в зависимости от их целей. Например, исследования по результатам аутопсии, цель которых – валидизировать клинические и диагностические критерии, могут исключать больных этой субкатегории, а рандомизированные испытания по симптоматической дофаминергической терапии могут их включать, тогда как при изучении нейропротекторных средств исследователи имеют возможность выбирать, включать их или нет, в зависимости от приложения механизма действия изучаемого нейропротекторного препарата.

3. Новый подход необходим для замены существующей классификации PARK, специфической дифференциации между причинными генами и факторами риска, выделения доминирующего фенотипа, а также рассмотрения защитных вариантов.

Рабочая группа MDS продолжает работу над разрешением этих вопросов.

Следует ли уточнять подтипы БП при формулировке диагноза?

Второй практический вопрос, исходящий из существующих критериев дифференциальной диагностики между ДТЛ и БП с деменцией, обычно заключен во временные рамки: если деменция развилась через год после появления симптомов паркинсонизма, это БП, если же до года – ДТЛ. С одной стороны, в обоих случаях деменция имеет одинаковые проявления с галлюцинациями, флуктуациями, нейролептической чувствительностью, наличием поведенческих нарушений в REM-фазу сна (RBD), отмечается схожий немоторный профиль с нарушением обоняния, депрессией, вегетативной дисфункцией, нарушениями сна, а также подобный генетический профиль и аналогичное распространение телец Леви в стволе мозга и коре. С другой стороны, существуют и отличия между БП с деменцией и ДТЛ в виде различного уровня амилоидных отложений и холинергического дефицита, сосудистого повреждения и степени атрофии мозга, а также в проявлениях паркинсонизма: ДТЛ отличается от спорадической БП отсутствием тремора и ответом на леводопу. Хотя на терминальных стадиях болезни эти пациенты становятся схожими, течение заболеваний крайне различно. Например, если у пациента, страдающего БА с грубыми мнестическими нарушениями, развиваются зрительные галлюцинации, флуктуации когнитивной деятельности и легкие паркинсонические черты, ему в последствии устанавливается ДТЛ. Другому же больному с типичными на протяжении многих лет двигательными проявлениями БП и появляющимися спустя многие годы развития заболевания зрительными галлюцинациями и когнитивным снижением ставят диагноз БП с деменцией. Возникает вопрос: отличаются ли эти пациенты? Бесспорно, между явно различающимися маргинальными вариантами, «чистой» α-синуклеиновой патологией с рано развивающейся БП без тени деменции и преобладающей альцгеймеровской патологией, с манифестной деменцией и возможным поздним присоединением паркинсонизма находится континуум перекрывающихся состояний, где паркинсонизм сочетается с деменцией разной степени выраженности, а α-синуклеиновая патология – с амилоидной.

В этой связи MDS рекомендует следующее. Временными рамками, отделяющими БП с деменцией от ДТЛ, следует пренебречь. При наличии всех клинических критериев БП целесообразно устанавливать этот диагноз, независимо от наличия или отсутствия деменции: она больше не является критерием исключения БП. Если диагноз ДТЛ уже установлен, он может быть квалифицирован как БП (подтип ДТЛ). В случае, если у пациента нет паркинсонизма или он не отвечает критериям БП (нет ответа на противопаркинсоническую терапию), диагноз ДТЛ не следует изменять.

Клинические аспекты подтипов БП

Обращаясь к клиническим аспектам подтипов БП, в рамках конференции было проведено сравнение двух пациентов с данной патологией. Так, у одного больного в 40-летнем возрасте заболевание началось с унилатерального тремора, хорошего ответа на терапию леводопой с формированием флуктуаций и появления отдельных немоторных симптомов спустя 20 лет. У другого пациента билатеральная брадикинезия и ригидность возникли в возрасте 80 лет без развития флуктуаций в ответ на лечение леводопой при доминировании запоров, нарушений мочеиспускания, сна, депрессии, деменции. Возникает вопрос: имеют ли эти пациенты одно и то же заболевание?

С одной стороны, БП отличается значительной вариабельностью в степени прогрессирования двигательных проявлений и преобладании немоторных симптомов. С другой, это ставит под сомнение концептуальное положение о БП как о едином заболевании. Как минимум, БП должна быть подразделена на подтипы. Однако в настоящее время не существует единой убедительной и обоснованной классификации подтипов БП, которая могла бы быть использована в исследовательских протоколах. Существующие классификации основываются на отдельных кластерах – возрастных, двигательных и немоторных. Наиболее распространено деление на подтипы с учетом возраста начала БП и доминирования тремора в клинической картине. Деление по возрасту основано на том, что молодые пациенты имеют лучший ответ на леводопу, выраженные двигательные осложнения, обусловленные леводопой, отсутствие или минимум когнитивных нарушений. Акцентирование на треморе в выделении подтипов связано с лучшим прогнозом и минимальной вероятностью когнитивного дефицита при доминировании тремора в клинических проявлениях БП. Небезосновательно выделение подтипов БП в зависимости от наличия нарушений обоняния, которые, как известно, ассоциированы с когнитивными расстройствами, а также разделение на основании наличия RBD, сочетающегося с вегетативной дисфункцией и высоким риском деменции. Без сомнения, за такой клинической вариабельностью стоят патогенетические различия, в одном случае ассоциированные с митохондриальными нарушениями, в другом – с провоспалительным преобладанием в патогенезе и т. д. Согласно данным исследований J. Trojanowsky и V. Lee, за клинической вариабельностью могут стоять различные штаммы белковых конформаций.

Несмотря на драматические отличия в клинической манифестации БП, большинство пациентов все же имеют единый субстрат болезни, что создает условия для рассмотрения БП как унитарного заболевания. К тому же существуют контраргументы для акцентирования на тремор-доминированности, поскольку при наличии тремора диагноз выставляется раньше, а значит и прогноз в отношении продолжительности заболевания – лучше. Активно обсуждались аргументы, выдвигаемые в отношении целесообразности «затачивания» на возрасте начала БП: понятно, что начало до 40 лет, с наибольшей вероятностью, связано с генетическими вариантами, которые составляют около 1% среди всех лиц с БП. Принимая во внимание, что чем старше возраст, тем хуже прогноз, выше смертность, риск деменции, коморбидной патологии, в прогнозе следует основываться не на возрасте начала, а на текущем возрасте больного.

Учитывая все аргументы и контраргументы, а также диагностические возможности настоящего периода, группа экспертов MDS предлагает следующее.

1. Клинические подтипы БП должны быть очерчены в том случае, если они демонстрируют устойчивые, серьезные различия в прогнозе, предвидении проявлений заболевания, а также лечении. В настоящее время неясно, отвечает ли хоть одна из существующих классификаций подтипов БП этим требованиям.

2. Выделение подтипов не должно ограничиваться только клиническими проявлениями, а основываться на особенностях молекулярного патогенеза. В связи с этим деление на подтипы остается на повестке дня до внедрения в клиническую практику возможностей определения патогенеза каждого из них.

Когда начинается БП?

Обсуждению подлежал провокационный вопрос, можно ли утверждать, что у пациента БП, если у него имеют место нарушения поведения в RBD, расстройство обоняния, запоры, депрессия, снижение дофаминергической активности на DatScan, наличие усиления сигнала от черной субстанции при транскраниальной сонографии, но нет признаков паркинсонизма?

Не вызывает сомнения, что нейродегенеративный процесс при БП начинается на десятилетия ранее, чем устанавливается диагноз. Описанные выше немоторные проявления в настоящее время используются для установления домоторной стадии БП, но у каждого ли из этих больных разовьется БП в классическом проявлении и можно ли устанавливать диагноз БП на этой стадии? В качестве контраргумента выдвигается следующее: премоторные симптомы не являются специфическими; не все варианты БП начинаются за пределами черной субстанции (не все больные имеют домоторную стадию); несмотря на обнаружение телец Леви у 15% пожилых лиц, только у незначительного количества из них появляются симптомы БП. Установление диагноза на домоторной стадии коренным образом изменит диагностические подходы при сохранении лечебных возможностей и радикальным образом повлияет на общение с пациентами, оценку распространенности заболевания и т. д.

В связи с этим MDS очертила следующие моменты.

1. В основе клинической диагностики классической БП должен оставаться двигательный симптомокомплекс. Выделение ранних стадий БП требует усовершенствования диагностических критериев на основе дальнейших исследований.

2. Для очерчивания ранних стадий заболевания они могут быть классифицированы как «преклинические» или «продромальные». Преклинические – при наличии синуклеинопатии без клинических проявлений, продромальные – при наличии немоторных проявлений до появления классического двигательного симптомокомплекса.

3. В связи с тем, что нельзя с уверенностью утверждать, разовьется ли полная картина БП у больного с выявленными синуклеиновыми отложениями в мозге, при определении продромальной стадии БП следует концентрироваться на оценке вероятности возникновения БП на протяжении всей жизни пациента.

4. При возможном появлении БП в течение жизни в 80% предлагается относить ее к вероятной продромальной БП, в 30-80% – к возможной продромальной БП. Целесообразность этого выделения имеет ценность для включения этих больных в исследования по изучению нейропротекторной терапии БП.

5. Критерии БП на ранних (продромальных) стадиях должны включать клинические немоторные маркеры и неклинические биомаркеры. Следует подразделять маркеры на категории по специфичности и оценивать риск БП (особенно для пациентов, носителей генетических мутаций).

В рамках конгресса также было отмечено, что новые исследования и наблюдения требуют пересмотра клинических критериев БП. В частности, к критериям исключения нецелесообразно более относить вегетативные нарушения, деменцию или наличие родственников, страдающих БП. Это же касается исключения пациентов, принимающих нейролептики (следует делать поправки с учетом приема таких атипичных нейролептиков, как клозапин и кветиапин), а также перенесших летаргический энцефалит.

Как должны выглядеть в будущем диагностические критерии?

1. В первую очередь должно быть четкое определение паркинсонического синдрома. При этом следует отличать БП от вторичного (симптоматического) паркинсонизма, обнаруживаемого у 25-50% пожилых лиц без клинически очерченной БП или без свидетельств отложения α-синуклеина в мозге. Более того, должны быть очерчены пороговые значения перехода «продромальных стадий» в БП.

2. Диагноз БП, устанавливаемый экспертами, в 75-95% случаев находит подтверждение при выполнении аутопсии. Не секрет, что формальные диагностические критерии не могут заменить опытных клиницистов, устанавливающих диагноз БП с большой точностью, поскольку они интерпретируют критерии исключения в контексте осмотра. В связи с тем, что мнение врача-эксперта является «золотым стандартом» в процедуре установления диагноза, диагностические критерии должны имитировать логику диагностического процесса клинициста так, чтобы он мог воспроизводиться клиницистами с меньшим опытом.

3. Имитация диагностического процесса опытного эксперта включает несколько позиций. Клиницист одновременно оценивает наличие как симптомов в пользу БП, так и против нее, каждый из которых имеет различную значимость. Вместо того чтобы следовать «рецепту» в построении диагноза, опытный врач позволяет себе быть гибким в обращении с критериями исключения, особенно если учитываются обстоятельства, изменяющие значимость критерия.

4. Со временем диагностическая точность повышается: вначале трудно судить о степени прогрессирования болезни, об ответе пациента на препараты, кроме того, могут не обнаруживаться опознавательные признаки других НДЗ. Некоторые «атипичные» симптомы могут быть не сопоставимы с диагнозом БП на ранних стадиях, но являться типичными для поздней стадии.

5. Излишнее игнорирование ложно-позитивных диагнозов может привести к упущению лиц с истинной болезнью и ошибочности результатов эпидемиологических исследований, тогда как чрезмерное диагностирование БП ведет к ложно-позитивным диагнозам и нарушает ключевую необходимость в рандомизированных клинических исследованиях, требующих высокой специфичности в установлении диагноза. Именно поэтому необходим адекватный баланс между ложно-негативными и ложно-позитивными диагнозами.

6. В настоящее время диагноз БП устанавливается в основном клинически без требований дополнительных диагностических тестов, без которых невозможно обойтись в ряде спорных и неопределенных случаев. Развитие науки приближает доступность для клинической практики биохимических маркеров, нейровизуализационных подходов и методов маркирования α-синуклеиновой депозиции.

В связи с этим позицией MDS в вопросе создания новых критериев является следующее.

1. Синдром паркинсонизма должен оставаться ключевым критерием БП, основывающимся на комбинации кардинальных проявлений. Необходимо сформулировать четкое определение для каждого проявления и дать подробные инструкции для обследования.

2. Критерии диагностики должны включать симптомы, подтверждающие диагноз БП, а также исключающие его.

3. Критерии должны быть весомыми, то есть высокоспецифичными с целью дифференциальной диагностики с альтернативными состояниями.

4. Критерии должны включать временной фактор с тем, чтобы диагностическая определенность усиливалась с продолжительностью заболевания.

5. Критерии должны включать несколько диагностических уровней достоверности диагноза, а именно клиническую БП и возможную БП (балансирующую между специфичностью и чувствительностью).

6. При ключевой значимости клинических диагностических критериев должны быть включены дополнительные критерии, являющиеся проверенными в качестве высокоспецифичных для БП, которые, однако, остаются лишь дополнительными, а не главными, в постановке диагноза.

Многие вопросы в данной сфере остаются на этапе изучения, многие достаточно дискуссионные. Проводятся новые исследования и открытия в области двигательных расстройств, что, естественно, улучшает понимание этих сложных вопросов. Однако наиболее важным является следование принципам клинической практики для пользы пациентов.