Цитиколин при когнитивных нарушениях сосудистого генеза и сосудистой деменции после инсульта

J. Alvarez-Sabin ¹, G.C. Roman ²

Инсульт значительно повышает риск развития деменции у лиц пожилого возраста. К примеру, во Фремингемском исследовании показано, что после перенесенного инсульта вероятность возникновения деменции удваивается [1]. Снижение когнитивных способностей после инсульта встречается чаще, чем повторный инсульт. Сосудистая деменция (СД) после инсульта развивается у 30% выживших, а заболеваемость СД увеличивается на 7% через один год после инсульта и на 48% – через 25 лет [2]. Термин «сосудистые когнитивные нарушения» (СКН) включает проявления, обусловленные влиянием поражения сосудов головного мозга на высшие психические функции; СКН отражают все влияния цереброваскулярных заболеваний на познавательную способность и включают многие типы когнитивных нарушений, за исключением деменции (СКН без деменции) [3-5]. Пациентов с деменцией, развившейся после геморрагического, ишемического или гипоперфузионного поражения головного мозга, включают в категорию СД как лиц со смешанными сосудисто-дегенеративными нарушениями [6]. СКН без деменции встречаются в два раза чаще, чем СД [7]. Через шесть месяцев после инсульта у 44-74% пациентов возникают когнитивные нарушения той или иной степени выраженности [8-16]. У половины лиц с СКН в течение 5 лет развивается деменция [11]. Последний метаанализ 16 исследований показывает наличие четкой взаимосвязи между перенесенным инсультом и появлением деменции [12]. Согласно результатам большинства испытаний, инсульт удваивает вероятность возникновения деменции независимо от демографических данных или наличия факторов риска развития сосудистых заболеваний. Существовавшие ранее когнитивные нарушения не являются определяющим фактором для появления СКН после инсульта [17]. Риск развития СКН с течением времени после учетного инсульта снижается, однако он выше у пациентов с аллелем ?4 аполипопротеина Е, что позволяет предположить наличие взаимосвязи СКН и болезни Альцгеймера (БА).

Цереброваскулярные поражения, в том числе «немые» лакунарные инсульты и патологические изменения в белом веществе головного мозга, часто встречаются у пожилых пациентов с деменцией. В многочисленных клинико-патологоанатомических исследованиях убедительно продемонстрировано, что у большинства лиц с деменцией в конце жизни развивается смешанная деменция, сочетающая цереброваскулярную болезнь и БА [13, 14].

Например, результаты нейропатологоанатомического лонгитудинального проекта по старению (BLSA) Национального института старения США показали четкую взаимосвязь между количеством микро- и макроскопических инфарктов головного мозга и развитием деменции в течение жизни, без снижения значимости после внесения поправок на сосудистые факторы риска [15]. Существует обратная взаимосвязь между проявлениями цереброваскулярного заболевания и поражениями при БА, поскольку при наличии сосудистых поражений ниже плотность сенильных нейритических бляшек, меньше очаговых отложений амилоида ? и нейрофибриллярных клубков. Более того, при одинаковой клинической тяжести деменции у больных с сосудистыми поражениями выявляют меньше поражений, характерных для БА, чем у пациентов без таковых [16]. У лиц с СКН без деменции после инсульта повышен риск развития СД или других деменций в течение 5 лет [11].

Учитывая решающую роль инсульта в развитии синдрома деменции у лиц пожилого возраста, адекватная первичная профилактика и назначение нейропротекторов после возникновения инсульта имеют решающее значение в профилактике развития деменции [17]. Несмотря на эти факты, несколько фармакологических исследований были посвящены проблеме профилактики развития СКН, СД и смешанной сосудисто-дегенеративной деменции после инсульта. Потенциально эффективные препараты должны оказывать влияние на последствия ишемии головного мозга и стимулировать дифференцировку нервных клеток.

Характеристика цитиколина

Цитиколин является промежуточным элементом в цепочке синтеза фосфолипидов клеточной стенки. Действие цитиколина тщательно изучали в клинических испытаниях при остром инсульте, в которых была продемонстрирована его эффективность [18-21]. Используя диффузионно-взвешенное изображение магнитно-резонансной томографии (МРТ), Warach et al. показали значительное сокращение увеличения объема поражения и объема поражения в целом с 1-й по 12-ю неделю у пациентов с острым ишемическим инсультом, которым назначали цитиколин в течение первых 24 часов от момента появления симптомов заболевания [21]. Была обнаружена четкая связь между уменьшением объема поражения и улучшением оценки по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) более чем на 7 баллов.

Цитиколин, также известный как цитидин-5-дифосфохолин, является естественным эндогенным нуклеозидом, участвующим в качестве промежуточного звена в трех основных метаболических путях [22, 23]:

• синтезе фосфатидилхолина (лецитина) – одного из основных фосфолипидов клеточных мембран, играющего важную роль в формировании липопротеинов (образование цитиколина является лимитирующим скорость этапом в синтезе фосфатидилхолина в мембранах нейронов и фосфолипидов микросом);
• цитиколин является донором холина для синтеза ацетилхолина и может ограничивать объем холина, используемый для синтеза мембран;
• при окислении холина образуется бетаин – донор метильных групп.

Основные компоненты цитиколина холин и цитидин хорошо всасываются в кишечнике и проникают через гематоэнцефалический барьер [24]. В качестве пищевой добавки холин используют в сочетании с витаминами группы В [24]; родственный препарат, холин альфосцерат, применяют менее часто [25]. В исследованиях на животных цитиколин продемонстрировал свою биологическую активность, улучшал репарацию после ишемического повреждения нейронов и повышал содержание ацетилхолина и дофамина [23]. У старых животных цитиколин увеличивал высвобождение дофамина, приводил к улучшению обучения и памяти, предотвращая развитие когнитивных нарушений в модели хронической церебральной гипоперфузии у крыс [26, 27].

В экспериментальной модели инсульта Hurtado et al. показали, что цитиколин может привести к повторному росту дендритов, коррелирующему со степенью функционального восстановления [28]. Используя фосфорную магнитно-резонансную спектроскопию, Silveri et al. продемонстрировали, что у пациентов пожилого возраста прием цитиколина в течение 6 недель приводил к значительному увеличению содержания в лобной доле (передняя часть поясной извилины коры головного мозга) фосфокреатина (+17%), ?-нуклеозидтрифосфатов – в основном АТФ в головном мозге (+14%), а также сооотношения фосфокреатина и неорганического фосфата (+32%) [29].

Кроме того, согласно полученным данным было отмечено значительное увеличение содержания фосфолипидов в мембранах клеток.

Цитиколин при инсульте и когнитивных нарушениях

Цитиколин является безопасным препаратом, одобренным во многих странах для лечения острого ишемического инсульта. Согласно результатам обобщенного анализа данных 1372 пациентов, участвовавших в четырех клинических исследованиях, проведенных в США, пероральное назначение цитиколина в течение 24 часов от начала инсульта было эффективным [30]. Так, цитиколин улучшает неврологическое и функциональное восстановление [31, 32]. У пациентов с острым ишемическим инсультом и оценкой по шкале NIHSS более 8 баллов, получающих цитиколин, чаще отмечалось полное восстановление при сравнении с плацебо (индекс Бартела ? 95): плацебо – 21%, цитиколин – 33% (р = 0,05) [19].

Было проведено несколько исследований по оценке долгосрочной безопасности и эффективности лечения цитиколином у лиц, перенесших инсульт, и его эффективности в профилактике снижения когнитивных способностей после инсульта. В ряде испытаний цитиколин назначали пациентам с БА, вследствие чего было показано аналогичное, но умеренное улучшение памяти и поведения [33]. Однако в контролируемом плацебо исследовании, включавшем 30 пациентов с СД, не обнаружили признаков улучшения когнитивных функций [34]. В кокрановский обзор вошли 14 исследований при участии лиц пожилого возраста с разнообразными нарушениями – от расстройств памяти до умеренных СКН, СД или сенильной деменции [35]. Продолжительность испытаний составила от 20 до 30 дней, одно продолжалось в течение 6 недель, четыре – 2-3 месяцев и еще одно – 12 месяцев. Были использованы несколько дозировок препарата, различные критерии включения и показатели исходов.

Общие результаты (884 пациента) продемонстрировали эффективность цитиколина в виде улучшения памяти и поведения, но не внимания. Было отмечено значительное улучшение когнитивных функций в целом по сравнению с группой плацебо. Эффективность цитиколина была более высокой (отношение шансов – 8,89; 95% доверительный интервал – 5,19-15,22; р < 0,001), что свидетельствует о значительном влиянии препарата на улучшение когнитивных функций при активном лечении [35, 36]. Авторы пришли к выводу, что положительный эффект цитиколина на когнитивные функции отчетливо виден на поведенческом уровне и его можно легко оценить клинически, независимо от парадигмы, используемой для оценки. Цитиколин достаточно хорошо переносится, и в группе плацебо зарегистрировали больше побочных эффектов, чем в группе активного лечения [35, 36].

В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что эффекты цитиколина могут быть обусловлены его участием в механизмах пластичности мозга и нейрорепарации. В отношении пластичности Hurtado et al. продемонстрировали, что длительное лечение цитиколином приводит к улучшению функционального восстановления после экспериментального инсульта. Кроме того, было показано, что потенциальным нейрональным субстратом для улучшения функций может быть повышение ветвистости дендритов и плотности отростков по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор [28]. В связи с этим лечение цитиколином может увеличивать нейрональную пластичность, что может быть связано с клиническим улучшением после инсульта.

Что касается возможных механизмов нейрорепарации, доказано, что нейропротекторное действие цитиколина обусловлено перераспределением основного транспортера глутамата EAAT2 в микродомены липидных рафтов, приводящим к повышению усвоения глутамата [37]. Назначение нейротрофических факторов (например, основного фактора роста фибробластов) улучшает когнитивные функции в модели ишемической энцефалопатии путем увеличения числа холинергических нейронов в СА-области гиппокампа [37]. Интересно, что некоторые виды лечения стволовыми клетками, например введение экзогенных эндотелиальных прогениторных клеток, могут привести к повышению содержания многих факторов роста, выделяемых этими клетками. Недавно Sobrino et al. показали, что лечение цитиколином может привести к мобилизации эндотелиальных прогениторных клеток из костного мозга пациентов, перенесших инсульт, тем самым улучшая функциональное восстановление после острого ишемического инсульта [38]. Таким образом, увеличение содержания эндотелиальных прогениторных клеток в периферической крови, индуцированное цитиколином, ассоциировано с лучшим функциональным исходом у больных вследствие острого ишемического инсульта.

Однако до недавнего времени отсутствовали данные об эффективности и безопасности курса лечения цитиколином продолжительностью более 6 недель у пациентов с ишемическим инсультом или о потенциальной эффективности цитиколина в отношении профилактики развития СКН после инсульта. В связи с этим Alvarez-Sabin et al. провели исследование, в ходе которого были получены необходимые сведения [39]. Его результаты позволяют предположить, что назначение цитиколина в течение 24 часов от момента появления симптомов инсульта с последующим непрерывным его применением в течение 6 месяцев является безопасным и демонстрирует эффективность в отношении профилактики развития СКН после инсульта по сравнению с плацебо. В этом испытании также показали улучшение ориентации во времени, внимания и исполнительской функции. Кроме того, длительное применение цитиколина в течение 12 месяцев пациентами, перенесшими инсульт, продемонстрировало отличную переносимость, безопасность и дальнейшее улучшение в отношении постинсультных СКН, особенно ориентации во времени, исполнительной функции и внимания (рисунок).

Выводы

Таким образом, было показано, что у пациентов с нарушением когнитивных функций после острого инсульта длительное лечение цитиколином эффективно приводит к улучшению функционального и неврологического состояния, а также способствует восстановлению когнитивных функций [39]. Кроме того, лечение цитиколином является безопасным и хорошо переносится.

Список литературы находится в редакции.

Stroke. – 2011. – 42 (Suppl 1). – S40-S43.