Эффективность и переносимость леветирацетама в лечении эпилепсии

К.Ю. Мухин, О.А. Пылаева,
Институт детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки, г. Москва

Окончание. Начало читайте тут и тут.

Леветирацетам в растворе для приема внутрь

Леветирацетам в растворе представляет собой новую удобную для применения лекарственную форму. В 1 мл раствора содержится 100 мг препарата. Средние дозировки составляют 30-80 мг/кг/сут. Рекомендован прием три раза в день. Леветирацетам в растворе для перорального применения имеет несомненные преимущества у детей раннего возраста, а также у пациентов с ДЦП и тяжелой умственной отсталостью. Раствор леветирацетама не содержит алкоголя и сахара. Все формы препарата для использования перорально биоэквивалетны и взаимозаменяемы. У детей с весом менее 20 кг Wheless (2007) рекомендует начинать терапию леветирацетамом с раствора, чтобы титровать препарат с требуемых безопасных низких доз. Раствор можно принимать как с пищей, так и вне ее приема.

В проведенных исследованиях была показана биоэквивалентность раствора и таблетированной формы леветирацетама. В одноцентровом рандомизированном открытом перекрестном испытании фазы I Coupez et al. (2003) каждый из 24 здоровых добровольцев получал однократно 750 мг леветирацетама в растворе или таблетках в зависимости от группы рандомизации (7,5 мл 10% раствора или 750 мг в таблетках) в 1-й день исследования и аналогичную дозу в другой форме препарата на 8-й день наблюдения. Через 36 часов после каждого введения препарата проводилась серия заборов крови для оценки фармакокинетических параметров. В итоге, полученные результаты показали полную биоэквивалентность двух форм леветирацетама по основным фармакокинетическим параметрам; различия таких показателей, как площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) и максимальная концентрация в плазме (Cmax) не выходили за пределы 80-125%, что указывает на биоэквивалентность. Кроме того, была отмечена одинаково хорошая переносимость обеих лекарственных форм препарата.

Помимо прочего, изучались фармакокинетические особенности леветирацетама в растворе и различия фармакокинетики препарата, связанные с возрастом. Glauser et al. (2007) оценивали фармакокинетические параметры леветирацетама и его основного метаболита у 12 пациентов младенческого и детского возраста (от 2,3 до 46,2 месяца) в течение 24 часов после однократного приема раствора леветирацетама для перорального введения в дозе 20 мг/кг. Леветирацетам быстро всасывался и достигал Cmax через 1,4 часа +/– 0,9 часа после введения. Средний период полувыведения (Т1/2) составил 5,3 +/– 1,3 часа, клиренс – 1,46 +/– 0,42 мл/мин/кг соответственно. Значимых различий фармакокинетики в зависимости от пола пациентов не выявлено. Нежелательные явления зарегистрировали у 3 пациентов, однако они не ассоциировались с приемом леветирацетама. Авторы сделали вывод о том, что Т1/2 леветирацетама короче, а клиренс выше у младенцев и детей, чем у взрослых (в соответствии с ранее опубликованными данными). Следует обратить внимание на то, что при определении терапевтической дозы необходимо учитывать особенности клиренса, связанные с возрастом пациента. Таким образом, результаты исследования показали, что в этой возрастной группе доза леветирацетама должна быть выше, чем у взрослых. Помимо этого, была доказана хорошая переносимость леветирацетама в растворе у младенцев.

В целом результаты испытаний продемонстрировали благоприятные органолептические свойства, легкость и удобство применения раствора леветирацетама для перорального введения, хорошую переносимость и высокую приемлемость терапии.

В перекрестном обсервационном исследовании Matias-Guiu et al. (2010) изучали эффективность использования раствора леветирацетама в клинической практике. Пациенты в возрасте 16 лет и старше, получавшие леветирацетам в растворе не менее 28 дней, заполняли опросники для оценки удобства применения данной лекарственной формы препарата и переносимости (побочные эффекты). В исследовании приняли участие 389 пациентов, из которых 92,8% (361/389) оценили удобство использования препарата и удовлетворенность терапией, а также переносимость препарата. Было показано, что 65,3% (236/361) больных отметили приемлемость и удобство применения раствора леветирацетама; 41,5% (150/361) оценили органолептические свойства препарата как «приятные» или «очень приятные»; 54,3% (196/361) подчеркнули, что послевкусие после приема леветирацетама не вызывало неприятных ощущений; 75,3% отметили, что препарат «простой в применении» или «очень простой в применении»; 61,8% оценили препарат как «удобный в применении» или «очень удобный в применении». Кроме того, отмечена положительная взаимосвязь между оценкой приемлемости препарата, благоприятными органолептическими характеристиками, легкостью и удобством в использовании, а также оценкой пациентом комплайентности терапии (р < 0,0001 для каждого из параметров). Из 176/353 пациентов, которые ранее принимали другой АЭП и отметили преимущества леветирацетама, 72,2% (127/176) отдавали предпочтение раствору леветирацетама. Побочные эффекты зарегистрированы у 39/389 (10%) больных. Таким образом, взрослые пациенты с парциальными приступами отметили высокую приемлемость и хорошую переносимость леветирацетама в растворе для перорального применения.

Леветирацетам в таблетках с замедленным высвобождением

Новая форма леветирацетама с замедленным высвобождением (XR), применяемая с 2008 г., обеспечивает возможность приема препарата один раз в день, что удобно для пациентов и, несомненно, повышает комплайентность терапии. При приеме леветирацетама XR отмечается достаточно стабильная его концентрация в плазме крови в течение суток, что способствует снижению частоты побочных эффектов, связанных с колебаниями концентрации, по сравнению с традиционной формой препарата с немедленным высвобождением (Peltola et al., 2009; Richy et al., 2009; Rouits et al., 2009; Ulloa et al., 2009; Sonmezturk, Azar, 2011; Chung et al., 2012).

По результатам проведенных испытаний, была продемонстрирована биоэквивалентность леветирацетама XR и обычной таблетированной формы препарата по основным фармакокинетическим параметрам, включая AUC и Cmax, а также время достижения равновесного состояния. Медиана периода полувыведения была увеличена для пролонгированной формы по сравнению с обычной примерно в четыре раза. В исследованиях зависимости фармакокинетических параметров от дозы препарата показатели AUC и Cmax линейно увеличивались при повышении дозы. При этом была отмечена хорошая переносимость леветирацетама XR (Rouits et al., 2009; Peltola et al., 2009). В испытании Rouits et al. (2009) наблюдалась биоэквивалентность леветирацетама XR в дозе 1000 мг/сут при однократном приеме и обычной его формы в таблетках по 500 мг дважды в день. Так, не было отмечено влияния употребления пищи на фармакотерапевтические параметры, а абсорбция леветирацетама XR изменялась пропорционально дозе в интервале 1000-3000 мг/сут.

В двойном слепом исследовании Peltola et al. (2009) леветирацетам XR в дозе 1000 мг/сут применяли в качестве дополнительного средства у лиц в возрасте 12-70 лет с резистентными к лечению парциальными приступами. Все 158 пациентов были рандомизированы для приема леветирацетама XR (n = 79) или плацебо (n = 79). Полученные результаты показали эффективность и хорошую переносимость леветирацетама XR в монотерапии. У 10 (10,1%) больных при приеме леветирацетама XR и только у одного (1,3%) пациента, получавшего плацебо, была достигнута ремиссия.

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом испытании изучали переход на монотерапию леветирацетамом XR в дозе 2000 мг/сут однократно при лечении лиц с парциальными приступами по сравнению с контрольной группой (Chung et al., 2012). В исследование были включены пациенты в возрасте 12-75 лет, принимавшие 1-2 АЭП, которых рандомизировали в соотношении 3 : 1 для приема леветирацетама XR в дозах 2000 или 1000 мг/сут. В процессе наблюдения общей продолжительностью около 27 недель больные были переведены на монотерапию леветирацетамом. Из 171 пациента, рандомизированного для приема 2000 мг/сут леветирацетама, и 57 больных, получавших по 1000 мг/сут, исследование завершили 141 (82,5%) и 50 (87,7%) соответственно. Общая частота приступов среди участников, получавших леветирацетам в дозе 2000 мг/сут (0,375; 95% ДИ 0,297-0,453), была достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (0,653). Кроме того, отмечалась хорошая переносимость двух доз леветирацетама. Среди побочных эффектов наиболее часто встречались сонливость (21,9%) и головная боль (19,7%).

Таким образом, в проведенных клинических исследованиях основные побочные эффекты леветирацетама XR включали сонливость, раздражительность, головокружение и тошноту (Ulloa et al., 2009).

Richy et al. (2009) выполнили анализ, с помощью которого была проведена оценка профиля безопасности дополнительной терапии леветирацетамом XR в дозе 1000 мг/сут и обычной таблетированной формы препарата по 500 мг дважды в день. В анализ включены данные трех рандомизированных контролируемых плацебо исследований фазы III при участии 555 пациентов старше 16 лет с фокальными приступами (традиционную форму леветирацетама принимали 204 человека, леветирацетам XR – 70, плацебо – 281). Так, была показана достоверно более низкая частота побочных реакций, связанных с лечением леветирацетамом XR (по сравнению с его традиционной формой) со стороны нервной системы (р = 0,03), психических нарушений (р = 0,08), а также метаболических нарушений и расстройств питания (р = 0,08). Полученные результаты позволяют предположить, что дополнительная терапия леветирацетамом XR, вероятно, ассоциирована с более низкой частотой нежелательных эффектов (со стороны нервной системы, психических и метаболических нарушений) по сравнению с традиционной формой препарата.

В дополнение, интересны данные об успешном применении леветирацетама XR в лечении алкогольной зависимости (Fertig et al., 2012).

Применение леветирацетама у пациентов с сопутствующими заболеваниями

По данным исследований, длительное лечение леветирацетамом хорошо переносится и не ассоциируется со значительными лекарственными взаимодействиями. Это имеет особое значение у лиц с эпилепсией, получающих политерапию, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые кроме АЭП принимают препараты других групп. Sierra-Marcos et al. (2011) в своей работе акцентируют внимание на частом сочетании эпилепсии с другими болезнями. При этом больные получают многочисленные препараты других групп в комбинации с АЭП, что повышает риск лекарственных взаимодействий и может ухудшать как эффективность, так и, особенно, переносимость терапии. АЭП нового поколения, имеющие линейный фармакокинетический профиль, обладают явным преимуществом перед старыми АЭП в лечении лиц с с эпилепсией и сопутствующей патологией.

АЭП широко применяются в лечении различных неэпилептических синдромов в неврологии и психиатрии. В статье Johannessen Landmark (2008) представлен обзор клинической эффективности АЭП при заболеваниях неэпилептического спектра, основанный на недавно опубликованных результатах доклинических и клинических исследований. Автор предпринимает попытку установить связь между терапевтической эффективностью АЭП и механизмом действия препаратов, а также патофизиологическими процессами, ассоциированными с этими болезнями.

Следует отметить, что существуют доказательства эффективности леветирацетама при некоторых других заболеваниях нервной системы (которые могут быть также представлены сопутствующими патологиями у больных эпилепсией). Представлены работы, посвященные эффективности леветирацетама в лечении нейропатической боли (Bermejo et al., 2013) и пароксизмальной кинезиогенной дискинезии (Mathew et al., 2012), фибромиалгии (Uceyler et al., 1013), тиков и синдрома Туретта (с хорошим эффектом – уменьшение тиков и улучшение школьной успеваемости детей) (Cavanna, Nani, 2013), однако результаты других исследований противоречивы.

Помимо прочего, в недавно проведенном исследовании была продемонстрирована эффективность леветирацетама в лечении дисморфомании (Wang et al., 2014).

В последние годы получены интересные данные, позволяющие предположить эффективность леветирацетама в лечении алкоголизма (Pietrzak et al., 2008; Sarid-Segal et al., 2008; Le Strat, 2012; Fertig et al., 2012). Кроме того, рассматриваются возможности применения леветирацетама XR в режиме приема один раз в день для лечения алкогольной зависимости (Le Strat, 2012; Fertig et al., 2012). В исследовании Pietrzak et al. (2008) использовался фармако-электроэнцефалографический метод для изучения взаимодействия между этанолом и леветирацетамом. Помимо этого, рассматривалось влияние леветирацетама на эффекты, которые оказывает алкоголь на ЭЭГ кроликов (электрическая активность регистрировалась в ретикулярной формации среднего мозга, гиппокампах, коре лобных долей). Леветирацетам применялся пероральнo однократно (в дозах 50 или 200 мг/кг) или повторно по 100 мг/кг/сут в течение 14 дней. Этанол (этиловый спирт) вводился внутривенно в дозе 0,8 г/кг через 60 минут после приема леветирацетама. Этанол вызывал усиление низкочастотной активности (в диапазоне 0,5-4 Гц), а также выраженное снижение колебаний высокой частоты (13-30 и 30-45 Гц). Изменения ЭЭГ на фоне изолированного введения леветирацетама были более выраженными после многократного применения препарата. При сочетанном введении этанола и леветирацетама (200 мг/кг) наблюдалось снижение чувствительности гиппокампа к алкоголю, что может играть важную роль в лечении алкогольной зависимости и уменьшении токсического воздействия этанола на мозг.

Целью открытого пилотного испытания Sarid-Segal et al. (2008) являлась оценка эффективности и безопасности леветирацетама в лечении алкогольной зависимости. В исследовании принимали участие 20 пациентов, страдавших алкоголизмом. Препарат вводился в течение 10 дней. Максимальная суточная доза леветирацетама составила 2000 мг. Лечение леветирацетамом приводило к статистически достоверному снижению потребления алкоголя (в среднем отмечено уменьшение количества ежедневно принимаемых стандартных алкогольных единиц с 5,3 до 1,7); в большинстве случаев препарат хорошо переносился.

Таким образом, клинические исследования продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость леветирацетама у пациентов с эпилепсией и некоторыми сопутствующими заболеваниями. Леветирацетам эффективен и хорошо переносится у разных категорий пациентов, в том числе у детей/подростков, женщин (детородного возраста и беременных) и лиц пожилого возраста.

Принципиально важен благоприятный фармакокинетический профиль леветирацетама, включая линейную кинетику и незначительную выраженность лекарственных взаимодействий, что отличает леветирацетам от других средств, особенно традиционных АЭП. Полученные результаты исследований позволяют сделать вывод о том, что леветирацетам – хорошо изученный и перспективный препарат для лечения фокальных и генерализованных форм эпилепсии, а также резистентных эпилепсий как в монотерапии, так и при комбинированном лечении. Леветирацетам имеет один из наиболее благоприятных профилей переносимости среди всех существующих АЭП.

Литература

1. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия // Москва, Бином, 2008. – 192 с.
2. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Косякова Е.С., Мазальская О.В., Голосная Г.С., Проваторова М.А., Королева Н.Ю., Ахмедов Т.М., Ананьева Т.В., Петрухин А.С. Современные принципы терапии эпилепсии // Журн. неврол. психиатр. – 2010. – № 6. – C. 24-36.
3. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Федин А.И. Современные принципы лечения фокальных эпилепсий // Эпилепсия. – 2011. – № 1 (4). – С. 2-14.
4. Евтушенко С.К., Омельяненко А.А., Евтушенко И.С. Оценка эффективности и безопасности леветирацетама в качестве дополнительной терапии у детей с резистентными фокальными эпилепсиями // НейроNews. – 2012. – № 7 (42).
5. Жидкова И., Карлов В., Адамян Л. Эпилепсия и репродуктивное здоровье женщины. Клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. – Россия, Palmarium Academic Publishing. – 2012. – 278 с.
6. Карлов В.А. Лечение эпилепсии // В книге ред.: В.А. Карлов / Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. – М: Медицина. – 2010. – С. 631-659.

Полный список литературы, включающий 96 пунктов, находится в редакции.