скрыть меню

Эффективность и переносимость леветирацетама в лечении эпилепсии

 

 

К.Ю. Мухин, О.А. Пылаева,
Институт детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки, г. Москва

Окончание. Начало читайте тут и тут.

Леветирацетам в растворе для приема внутрь

Леветирацетам в растворе представляет собой новую удобную для применения лекарственную форму. В 1 мл раствора содержится 100 мг препарата. Средние дозировки составляют 30-80 мг/кг/сут. Рекомендован прием три раза в день. Леветирацетам в растворе для перорального применения имеет несомненные преимущества у детей раннего возраста, а также у пациентов с ДЦП и тяжелой умственной отсталостью. Раствор леветирацетама не содержит алкоголя и сахара. Все формы препарата для использования перорально биоэквивалетны и взаимозаменяемы. У детей с весом менее 20 кг Wheless (2007) рекомендует начинать терапию леветирацетамом с раствора, чтобы титровать препарат с требуемых безопасных низких доз. Раствор можно принимать как с пищей, так и вне ее приема.

В проведенных исследованиях была показана биоэквивалентность раствора и таблетированной формы леветирацетама. В одноцентровом рандомизированном открытом перекрестном испытании фазы I Coupez et al. (2003) каждый из 24 здоровых добровольцев получал однократно 750 мг леветирацетама в растворе или таблетках в зависимости от группы рандомизации (7,5 мл 10% раствора или 750 мг в таблетках) в 1-й день исследования и аналогичную дозу в другой форме препарата на 8-й день наблюдения. Через 36 часов после каждого введения препарата проводилась серия заборов крови для оценки фармакокинетических параметров. В итоге, полученные результаты показали полную биоэквивалентность двух форм леветирацетама по основным фармакокинетическим параметрам; различия таких показателей, как площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) и максимальная концентрация в плазме (Cmax) не выходили за пределы 80-125%, что указывает на биоэквивалентность. Кроме того, была отмечена одинаково хорошая переносимость обеих лекарственных форм препарата.

Помимо прочего, изучались фармакокинетические особенности леветирацетама в растворе и различия фармакокинетики препарата, связанные с возрастом. Glauser et al. (2007) оценивали фармакокинетические параметры леветирацетама и его основного метаболита у 12 пациентов младенческого и детского возраста (от 2,3 до 46,2 месяца) в течение 24 часов после однократного приема раствора леветирацетама для перорального введения в дозе 20 мг/кг. Леветирацетам быстро всасывался и достигал Cmax через 1,4 часа +/– 0,9 часа после введения. Средний период полувыведения (Т1/2) составил 5,3 +/– 1,3 часа, клиренс – 1,46 +/– 0,42 мл/мин/кг соответственно. Значимых различий фармакокинетики в зависимости от пола пациентов не выявлено. Нежелательные явления зарегистрировали у 3 пациентов, однако они не ассоциировались с приемом леветирацетама. Авторы сделали вывод о том, что Т1/2 леветирацетама короче, а клиренс выше у младенцев и детей, чем у взрослых (в соответствии с ранее опубликованными данными). Следует обратить внимание на то, что при определении терапевтической дозы необходимо учитывать особенности клиренса, связанные с возрастом пациента. Таким образом, результаты исследования показали, что в этой возрастной группе доза леветирацетама должна быть выше, чем у взрослых. Помимо этого, была доказана хорошая переносимость леветирацетама в растворе у младенцев.

В целом результаты испытаний продемонстрировали благоприятные органолептические свойства, легкость и удобство применения раствора леветирацетама для перорального введения, хорошую переносимость и высокую приемлемость терапии.

В перекрестном обсервационном исследовании Matias-Guiu et al. (2010) изучали эффективность использования раствора леветирацетама в клинической практике. Пациенты в возрасте 16 лет и старше, получавшие леветирацетам в растворе не менее 28 дней, заполняли опросники для оценки удобства применения данной лекарственной формы препарата и переносимости (побочные эффекты). В исследовании приняли участие 389 пациентов, из которых 92,8% (361/389) оценили удобство использования препарата и удовлетворенность терапией, а также переносимость препарата. Было показано, что 65,3% (236/361) больных отметили приемлемость и удобство применения раствора леветирацетама; 41,5% (150/361) оценили органолептические свойства препарата как «приятные» или «очень приятные»; 54,3% (196/361) подчеркнули, что послевкусие после приема леветирацетама не вызывало неприятных ощущений; 75,3% отметили, что препарат «простой в применении» или «очень простой в применении»; 61,8% оценили препарат как «удобный в применении» или «очень удобный в применении». Кроме того, отмечена положительная взаимосвязь между оценкой приемлемости препарата, благоприятными органолептическими характеристиками, легкостью и удобством в использовании, а также оценкой пациентом комплайентности терапии (р < 0,0001 для каждого из параметров). Из 176/353 пациентов, которые ранее принимали другой АЭП и отметили преимущества леветирацетама, 72,2% (127/176) отдавали предпочтение раствору леветирацетама. Побочные эффекты зарегистрированы у 39/389 (10%) больных. Таким образом, взрослые пациенты с парциальными приступами отметили высокую приемлемость и хорошую переносимость леветирацетама в растворе для перорального применения.

Леветирацетам в таблетках с замедленным высвобождением

Новая форма леветирацетама с замедленным высвобождением (XR), применяемая с 2008 г., обеспечивает возможность приема препарата один раз в день, что удобно для пациентов и, несомненно, повышает комплайентность терапии. При приеме леветирацетама XR отмечается достаточно стабильная его концентрация в плазме крови в течение суток, что способствует снижению частоты побочных эффектов, связанных с колебаниями концентрации, по сравнению с традиционной формой препарата с немедленным высвобождением (Peltola et al., 2009; Richy et al., 2009; Rouits et al., 2009; Ulloa et al., 2009; Sonmezturk, Azar, 2011; Chung et al., 2012).

По результатам проведенных испытаний, была продемонстрирована биоэквивалентность леветирацетама XR и обычной таблетированной формы препарата по основным фармакокинетическим параметрам, включая AUC и Cmax, а также время достижения равновесного состояния. Медиана периода полувыведения была увеличена для пролонгированной формы по сравнению с обычной примерно в четыре раза. В исследованиях зависимости фармакокинетических параметров от дозы препарата показатели AUC и Cmax линейно увеличивались при повышении дозы. При этом была отмечена хорошая переносимость леветирацетама XR (Rouits et al., 2009; Peltola et al., 2009). В испытании Rouits et al. (2009) наблюдалась биоэквивалентность леветирацетама XR в дозе 1000 мг/сут при однократном приеме и обычной его формы в таблетках по 500 мг дважды в день. Так, не было отмечено влияния употребления пищи на фармакотерапевтические параметры, а абсорбция леветирацетама XR изменялась пропорционально дозе в интервале 1000-3000 мг/сут.

В двойном слепом исследовании Peltola et al. (2009) леветирацетам XR в дозе 1000 мг/сут применяли в качестве дополнительного средства у лиц в возрасте 12-70 лет с резистентными к лечению парциальными приступами. Все 158 пациентов были рандомизированы для приема леветирацетама XR (n = 79) или плацебо (n = 79). Полученные результаты показали эффективность и хорошую переносимость леветирацетама XR в монотерапии. У 10 (10,1%) больных при приеме леветирацетама XR и только у одного (1,3%) пациента, получавшего плацебо, была достигнута ремиссия.

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом испытании изучали переход на монотерапию леветирацетамом XR в дозе 2000 мг/сут однократно при лечении лиц с парциальными приступами по сравнению с контрольной группой (Chung et al., 2012). В исследование были включены пациенты в возрасте 12-75 лет, принимавшие 1-2 АЭП, которых рандомизировали в соотношении 3 : 1 для приема леветирацетама XR в дозах 2000 или 1000 мг/сут. В процессе наблюдения общей продолжительностью около 27 недель больные были переведены на монотерапию леветирацетамом. Из 171 пациента, рандомизированного для приема 2000 мг/сут леветирацетама, и 57 больных, получавших по 1000 мг/сут, исследование завершили 141 (82,5%) и 50 (87,7%) соответственно. Общая частота приступов среди участников, получавших леветирацетам в дозе 2000 мг/сут (0,375; 95% ДИ 0,297-0,453), была достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (0,653). Кроме того, отмечалась хорошая переносимость двух доз леветирацетама. Среди побочных эффектов наиболее часто встречались сонливость (21,9%) и головная боль (19,7%).

Таким образом, в проведенных клинических исследованиях основные побочные эффекты леветирацетама XR включали сонливость, раздражительность, головокружение и тошноту (Ulloa et al., 2009).

Richy et al. (2009) выполнили анализ, с помощью которого была проведена оценка профиля безопасности дополнительной терапии леветирацетамом XR в дозе 1000 мг/сут и обычной таблетированной формы препарата по 500 мг дважды в день. В анализ включены данные трех рандомизированных контролируемых плацебо исследований фазы III при участии 555 пациентов старше 16 лет с фокальными приступами (традиционную форму леветирацетама принимали 204 человека, леветирацетам XR – 70, плацебо – 281). Так, была показана достоверно более низкая частота побочных реакций, связанных с лечением леветирацетамом XR (по сравнению с его традиционной формой) со стороны нервной системы (р = 0,03), психических нарушений (р = 0,08), а также метаболических нарушений и расстройств питания (р = 0,08). Полученные результаты позволяют предположить, что дополнительная терапия леветирацетамом XR, вероятно, ассоциирована с более низкой частотой нежелательных эффектов (со стороны нервной системы, психических и метаболических нарушений) по сравнению с традиционной формой препарата.

В дополнение, интересны данные об успешном применении леветирацетама XR в лечении алкогольной зависимости (Fertig et al., 2012).

Применение леветирацетама у пациентов с сопутствующими заболеваниями

По данным исследований, длительное лечение леветирацетамом хорошо переносится и не ассоциируется со значительными лекарственными взаимодействиями. Это имеет особое значение у лиц с эпилепсией, получающих политерапию, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые кроме АЭП принимают препараты других групп. Sierra-Marcos et al. (2011) в своей работе акцентируют внимание на частом сочетании эпилепсии с другими болезнями. При этом больные получают многочисленные препараты других групп в комбинации с АЭП, что повышает риск лекарственных взаимодействий и может ухудшать как эффективность, так и, особенно, переносимость терапии. АЭП нового поколения, имеющие линейный фармакокинетический профиль, обладают явным преимуществом перед старыми АЭП в лечении лиц с с эпилепсией и сопутствующей патологией.

АЭП широко применяются в лечении различных неэпилептических синдромов в неврологии и психиатрии. В статье Johannessen Landmark (2008) представлен обзор клинической эффективности АЭП при заболеваниях неэпилептического спектра, основанный на недавно опубликованных результатах доклинических и клинических исследований. Автор предпринимает попытку установить связь между терапевтической эффективностью АЭП и механизмом действия препаратов, а также патофизиологическими процессами, ассоциированными с этими болезнями.

Следует отметить, что существуют доказательства эффективности леветирацетама при некоторых других заболеваниях нервной системы (которые могут быть также представлены сопутствующими патологиями у больных эпилепсией). Представлены работы, посвященные эффективности леветирацетама в лечении нейропатической боли (Bermejo et al., 2013) и пароксизмальной кинезиогенной дискинезии (Mathew et al., 2012), фибромиалгии (Uceyler et al., 1013), тиков и синдрома Туретта (с хорошим эффектом – уменьшение тиков и улучшение школьной успеваемости детей) (Cavanna, Nani, 2013), однако результаты других исследований противоречивы.

Помимо прочего, в недавно проведенном исследовании была продемонстрирована эффективность леветирацетама в лечении дисморфомании (Wang et al., 2014).

В последние годы получены интересные данные, позволяющие предположить эффективность леветирацетама в лечении алкоголизма (Pietrzak et al., 2008; Sarid-Segal et al., 2008; Le Strat, 2012; Fertig et al., 2012). Кроме того, рассматриваются возможности применения леветирацетама XR в режиме приема один раз в день для лечения алкогольной зависимости (Le Strat, 2012; Fertig et al., 2012). В исследовании Pietrzak et al. (2008) использовался фармако-электроэнцефалографический метод для изучения взаимодействия между этанолом и леветирацетамом. Помимо этого, рассматривалось влияние леветирацетама на эффекты, которые оказывает алкоголь на ЭЭГ кроликов (электрическая активность регистрировалась в ретикулярной формации среднего мозга, гиппокампах, коре лобных долей). Леветирацетам применялся пероральнo однократно (в дозах 50 или 200 мг/кг) или повторно по 100 мг/кг/сут в течение 14 дней. Этанол (этиловый спирт) вводился внутривенно в дозе 0,8 г/кг через 60 минут после приема леветирацетама. Этанол вызывал усиление низкочастотной активности (в диапазоне 0,5-4 Гц), а также выраженное снижение колебаний высокой частоты (13-30 и 30-45 Гц). Изменения ЭЭГ на фоне изолированного введения леветирацетама были более выраженными после многократного применения препарата. При сочетанном введении этанола и леветирацетама (200 мг/кг) наблюдалось снижение чувствительности гиппокампа к алкоголю, что может играть важную роль в лечении алкогольной зависимости и уменьшении токсического воздействия этанола на мозг.

Целью открытого пилотного испытания Sarid-Segal et al. (2008) являлась оценка эффективности и безопасности леветирацетама в лечении алкогольной зависимости. В исследовании принимали участие 20 пациентов, страдавших алкоголизмом. Препарат вводился в течение 10 дней. Максимальная суточная доза леветирацетама составила 2000 мг. Лечение леветирацетамом приводило к статистически достоверному снижению потребления алкоголя (в среднем отмечено уменьшение количества ежедневно принимаемых стандартных алкогольных единиц с 5,3 до 1,7); в большинстве случаев препарат хорошо переносился.

Таким образом, клинические исследования продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость леветирацетама у пациентов с эпилепсией и некоторыми сопутствующими заболеваниями. Леветирацетам эффективен и хорошо переносится у разных категорий пациентов, в том числе у детей/подростков, женщин (детородного возраста и беременных) и лиц пожилого возраста.

Принципиально важен благоприятный фармакокинетический профиль леветирацетама, включая линейную кинетику и незначительную выраженность лекарственных взаимодействий, что отличает леветирацетам от других средств, особенно традиционных АЭП. Полученные результаты исследований позволяют сделать вывод о том, что леветирацетам – хорошо изученный и перспективный препарат для лечения фокальных и генерализованных форм эпилепсии, а также резистентных эпилепсий как в монотерапии, так и при комбинированном лечении. Леветирацетам имеет один из наиболее благоприятных профилей переносимости среди всех существующих АЭП.

Литература

  1. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия // Москва, Бином, 2008. – 192 с.
  2. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Косякова Е.С., Мазальская О.В., Голосная Г.С., Проваторова М.А., Королева Н.Ю., Ахмедов Т.М., Ананьева Т.В., Петрухин А.С. Современные принципы терапии эпилепсии // Журн. неврол. психиатр. – 2010. – № 6. – C. 24-36.
  3. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Федин А.И. Современные принципы лечения фокальных эпилепсий // Эпилепсия. – 2011. – № 1 (4). – С. 2-14.
  4. Евтушенко С.К., Омельяненко А.А., Евтушенко И.С. Оценка эффективности и безопасности леветирацетама в качестве дополнительной терапии у детей с резистентными фокальными эпилепсиями // НейроNews. – 2012. – № 7 (42).
  5. Жидкова И., Карлов В., Адамян Л. Эпилепсия и репродуктивное здоровье женщины. Клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. – Россия, Palmarium Academic Publishing. – 2012. – 278 с.
  6. Карлов В.А. Лечение эпилепсии // В книге ред.: В.А. Карлов / Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. – М: Медицина. – 2010. – С. 631-659.

Полный список литературы, включающий 96 пунктов, находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2014 Год

Содержание выпуска 2-1, 2014

Содержание выпуска 9-10 (64), 2014

Содержание выпуска 7 (62), 2014

Содержание выпуска 6 (61), 2014

Содержание выпуска 5 (60), 2014

Содержание выпуска 4 (59), 2014

Содержание выпуска 3 (58), 2014

Содержание выпуска 1 (56), 2014

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.