Применение неэрготаминовых агонистов дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) – прогрессивное нейродегенеративное заболевание, которое ежегодно поражает приблизительно 10 млн человек во всем мире. Для БП характерно наличие симптомов, связанных с двигательной активностью, таких как брадикинезия, дискинезия, ригидность и дрожь. По мере прогрессирования БП может также спровоцировать возникновение симптомов депрессии и деменции. Таким образом, данная патология оказывает значительное негативное влияние на качество жизни пациентов, особенно на более поздних стадиях (БП средней и тяжелой степени выраженности). В статье K. Thorlund at al. «Nonergot dopamine-receptor agonists for treating Parkinson’s disease – a network meta-analysis», опубликованной в журнале Neuropsychiatric Disease and Treatment (2014; 10: 767-776), представлены результаты сетевого метаанализа испытаний, посвященных изучению сравнительной эффективности прамипексола, ротиготина и ропинирола в лечении БП.

На сегодняшний день точно установленной терапии БП не существует. Однако, как было показано, некоторые фармакологические методы, применявшиеся для лечения БП, останавливали развитие ключевых симптомов болезни и, возможно, задерживали ее прогрессирование к более поздним стадиям. Основным препаратом первой линии терапии БП является леводопа – метаболический предшественник нейромедиатора дофамина, который может проникать через гематоэнцефалический барьер и повышать концентрацию дофамина. В центральной нервной системе леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин. Однако периферическое преобразование леводопы в дофамин может вызывать долгосрочные стойкие неблагоприятные эффекты (например, моторные флуктуации или дискинезию) (Sweet, McDowell, 1975; Lesser et al., 1979). Именно поэтому леводопу, как правило, используют совместно с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы (DDCI), такими как карбидопа или бенсеразид, которые значительно повышают эффективность лечения леводопой. Несмотря на это, дополнительный прием DDCI по-прежнему сопровождается длительными побочными явлениями, в связи с чем некоторые исследователи рекомендуют по возможности отсрочивать терапию леводопой (Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British Medical Association, 2009).

Пациентам с легкой степенью тяжести БП, которые прежде не получали леводопу, можно назначать другие активные препараты. Больных, принимавших леводопу в прошлом, также иногда переводят на другие лекарственные средства. Кроме того, другие препараты можно применять лицам на более поздней стадии БП в качестве вспомогательной терапии к леводопе, в случае если ее эффективность снизилась. Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) являются хорошей альтернативой леводопе у пациентов с БП на ранней стадии, а также препаратами выбора у лиц с БП на более поздней стадии (Brooks, 2006). АДР первого поколения – эрготаминовые АДР, обычно не используются на практике из-за повышенного риска развития порока сердца, связанного с данными препаратами (Steiger, 2009). АДР второго поколения – неэрготаминовые АДР, являются средствами первого выбора. Было показано, что лечение неэрготаминовыми АДР снижает риск развития моторных осложнений на более поздних стадиях патологии (в отличие от леводопы).

В нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и систематических обзорах были установлены эффективность и безопасность АДР в качестве альтернативы леводопе у пациентов с начальной стадией БП, а также как дополнение к леводопе у лиц с БП на более поздней стадии (Kulisevsky, Pagonabarraga, 2010; Leentjens, 2011). Ранее не было проведено анализа данных, который бы показал, обладают ли эти методы лечения схожим профилем эффективности, или же что некоторые стратегии терапии более эффективны, чем другие. Поэтому исследователи выполнили сетевой метаанализ, в который вошли испытания, посвященные изучению сравнительной эффективности доступных неэрготаминовых АДР, таких как прамипексол, ротиготин и ропинирол. Эффект данных препаратов при лечении пациентов с БП на ранней и более поздней стадиях устанавливался в два периода времени после завершенного титрования дозы: на 11-16-й и 24-28-й неделях. Оценка состояния пациентов с БП на начальной стадии включала определение степени улучшения по унифицированной рейтинговой шкале болезни Паркинсона (UPDRS), повышения активности в повседневной жизни (UPDRS-II), улучшения моторных функций (UPDRS-III), а также суммарную оценку по (UPDRS-II/III). У лиц с более поздней стадией БП также оценивали состояние в период «выключения».

Материалы и методы исследования

Критерии приемлемости

В ходе испытания были изучены данные пациентов, экспериментальные и контрольные средства, а также исходы лечения. В качестве экспериментальных препаратов изучали прамипексол, ропинирол и ротиготин (неэрготаминовые АДР). Контрольными средствами были эрготаминовые АДР и плацебо/леводопа/леводопа + DDCI. Отдельно рассматривались больные с диагностированной БП на ранней и более поздней стадиях, которые до включения в исследование не получали терапию. Согласно шкале Хен и Яра, оценка менее трех баллов свидетельствовала о ранней стадии БП, три и более – о более поздней.

Стратегии поиска

Исследователями была разработана стратегия поиска, а также выполнен систематический поиск медицинской литературы с помощью баз данных Medline, Embase и Кокрановского регистра контролируемых испытаний. Стратегия включала критерии поиска, ранее применяемые в изданных систематических обзорах по фармакотерапии при БП (Kulisevsky, Pagonabarraga, 2010; Leentjens, 2011). Публикации были независимо оценены двумя рецензентами, использовавшими проспективно определенные критерии приемлемости. Языковые ограничения при оценке отсутствовали.

Анализ данных по UPDRS-II/III при БП на ранней стадии

В РКИ Giladi et al. (2007) у пациентов с БП на ранней стадии проводили сравнение ротиготина и ропинирола. Согласно шкале UPDRS-II/III, терапевтический ответ на прием ропинирола был существенно выше, чем в других испытаниях, что вызвало сомнения относительно включения этого исследования в анализ. В трех других испытаниях эффективности ропинирола, включавших популяцию больных со схожими характеристиками, было отмечено равномерное улучшение оценок по UPDRS-II/III, в диапазоне от 5,20 до 7,52 (Rascol et al., 2000; Singer et al., 2007; Watts et al., 2010). В противовес этим данным, в исследовании Giladi et al. улучшение по UPDRS-II/III составило 11,0. Проведенный метаанализ эффекта ропинирола указывает на то, что данные по UPDRS-II/III демонстрируют значительную гетерогенность между результатами испытания Giladi et al. и другими тремя; предполагаемая степень гетерогенности была высокой и составила I2 = 90% (95% доверительный интервал [ДИ] 76-95%). Однако метаанализ исследований Rascol et al., Singer et al. и Watts et al. свидетельствует об очень низкой гетерогенности либо ее отсутствии; вероятная степень гетерогенности – I2 = 0 (95% ДИ 0-73%). Таким образом, полученные данные ставят под сомнение правильность включения в анализ испытания Giladi et al. Именно поэтому в основной сетевой метаанализ исследование Giladi et al. не вошло, но было включено в следующий.

Результаты

Доказательная база

В общей сложности в сетевой метаанализ было включено 23 исследования, в которых проводили оценку состояния пациентов с БП на ранней стадии на 11-16-й и 24-28-й неделях. В своих испытаниях Giladi et al. (2007) и Thomas et al. (2006) выполнили сравнение двух неэрготаминовых АДР. Косвенные данные были доступны в исследованиях, где сравнивали любой неэрготаминовый АДР с плацебо, с леводопой + DDCI и с эрготаминовым АДР. Кроме того, в анализ вошло 22 испытания, посвященные оценке лиц с БП на более поздней стадии на 11-16-й и 24-28-й неделях. В исследовании Mizuno (2013) сравнивали два неэрготаминовых АДР. Косвенные доказательства были получены в испытаниях, где проводилось сравнение любого неэрготаминового АДР с леводопой + DDCI и с эрготаминовым АДР. Следует обратить внимание на то, что, хотя в ходе систематического поиска были найдены некоторые РКИ, включавшие только леводопу (без DDCI), ни в одном из них не было получено косвенных данных, поэтому их исключили.

Характеристики пациентов и особенности лечения

Включенные в анализ испытания были схожи с точки зрения ключевых характеристик пациентов (например, возраст, продолжительность и тяжесть заболевания). Средний возраст больных как на ранней, так и на более поздней стадиях БП находился в пределах 60-65 лет (стандартное отклонение [СО] 50-75 лет). У лиц с БП на ранней стадии средняя продолжительность заболевания составила 1-2 года (СО от < 1 года до 5-6 лет). Тяжесть БП согласно шкале Хен и Яра снижалась у больных на стадиях болез-ни I или II и у незначительного количества пациентов на стадии III. У лиц с БП на более поздней стадии заболевание в среднем длилось 4-10 лет (СО от 2 до 15-20 лет). Тяжесть БП по шкале Хен и Яра составила > 2,5, при большой доле пациентов, находившихся на стадии болезни III и выше. У пациентов как на ранней, так и на более поздней стадиях БП дозы применяемых АДР, а также леводопы в качестве базисной терапии (+ DDCI) варьировали умеренно.

Сетевой метаанализ

Согласно полученным данным, у пациентов с начальной стадией БП при приеме прамипексола, ропинирола, ротиготина и леводопы (+ DDCI) по сравнению с плацебо наблюдались статистически значимые средние различия за исключением ропинирола против плацебо по шкале UPDRS-II.

Анализируя показатели UPDRS-II на 11-16-й неделе, среднее улучшение, связанное с прамипексолом, ропиниролом и ротиготином, было схожим, в диапазоне от -1,01 (ротиготин) до -1,28 (ропинирол). Леводопа ассоциировалась с незначительно более высоким средним улучшением (-1,77). По шкале UPDRS-III положительная динамика, связанная с тремя изучаемыми АДР, была подобной, в диапазоне от -2,85 (ропинирол) до -3,40 (прамипексол). При приеме леводопы отмечалось существенно более высокое среднее улучшение (-6,09) по сравнению со всеми АДР. При подведении промежуточных итогов согласно UPDRS-II/III на 11-16-й неделе положительная динамика, ассоциированная с тремя АДР, составила -4,18 для ропинирола, -4,52 для ротиготина и -8,59 для леводопы.

При оценке пациентов по шкале UPDRS-II на 24-28-й неделе среднее улучшение, связанное с тремя АДР, было схожим, в диапазоне от -1,67 (прамипексол) до -2,39 (ропинирол). При использовании леводопы наблюдалось незначительно более высокое среднее улучшение (-2,76). Согласно показателям по UPDRS-III, отмечалась положительная динамика, ассоциированная с тремя АДР, – -3,78 для ротиготина, -4,37 для прамипексола и -5,18 для ропинирола. Прием леводопы был связан с более высоким средним улучшением (-7,26). Суммируя полученные результаты по UPDRS-II/III, на 24-28-й неделе положительная динамика при применении трех АДР была схожей – в диапазоне от -5,35 (ротиготин) до -6,32 (ропинирол). При приеме леводопы среднее улучшение было примерно на 50% больше, чем при использовании АДР.

Анализируя данные исследований, включая Giladi et al., среднее улучшение при применении прамипексола было в целом стабильным – 6,18 (95% ДИ от -8,79 до -3,50), при приеме ропинирола увеличилось до -7,11 (95% ДИ от -10,1 до -4,00) и при использовании ротиготина уменьшилось до -5,02 (95% ДИ -8,52 до -1,50).

Таким образом, при оценке пациентов с начальной стадией БП по шкале UPDRS-II на 11-16-й неделе, была отмечена статистически достоверная эффективность прамипексола и ротиготина, но не ропинирола, по сравнению с плацебо. Помимо этого, данные UPDRS-III и UPDRS-II/III указывают на то, что при приеме всех трех АДР наблюдалось более значимое положительное влияние в сравнении с плацебо, а также схожее улучшение состояния больных. На 24-28-й неделе были получены подобные результаты.

Кроме того, были изучены данные пациентов с БП на более поздней стадии. Так, при применении прамипексола, ропинирола и ротиготина по сравнению с плацебо отмечались статистически значимые средние различия.

Согласно оценке больных по шкале UPDRS-II на 11-16-й неделе, среднее улучшение, связанное с прамипексолом, ропиниролом и ротиготином, было схожим, в диапазоне от -1,71 (ротиготин) до -2,03 (прамипексол). По UPDRS-III положительная динамика при приеме трех АДР была в диапазоне от -3,84 для ротиготина до -5,03 для прамипексола.

Данные, полученные по шкале UPDRS-II на 24-28-й неделе, продемонстрировали среднее улучшение при использовании трех АДР, которое было подобным, в диапазоне от -2,18 (прамипексол) до -2,25 (ротиготин). Показатели UPDRS-III указывают на то, что положительная динамика, связанная с приемом трех АДР, была в диапазоне от -4,22 (прамипексол) до -4,84 (ропинирол).

Подытоживая приведенные выше данные, следует отметить, что при оценке пациентов с более поздней стадией БП наблюдалось более значимое улучшение состояния по UPDRS-II и UPDRS-III при приеме прамипексола, ропинирола и ротиготина по сравнению с плацебо. На 11-16-неделе положительный эффект при использовании ротиготина был ниже, чем прамипексола и ропинирола. В период «выключения» отмечались подобные результаты. На 24-26-й неделе все три препарата были схожими по эффективности. Ропинирол показал более значимое улучшение по UPDRS-III, но был менее эффективен в период «выключения».

Обсуждение

Согласно результатам сетевого метаанализа можно предположить, что три неэрготаминовых АДР прамипексол, ропинирол и ротиготин являются более эффективными по сравнению с плацебо для повышения активности в повседневной жизни (UPDRS-II), улучшения моторных функций (UPDRS-III) и уменьшения времени «выключения» (только для БП на более поздней стадии). Помимо этого, были получены доказательства того, что у пациентов с ранней стадией БП при приеме леводопы + DDCI отмечалось более интенсивное улучшение моторных функций, чем у пациентов, принимавших неэрготаминовые АДР. Также использование леводопы + DDCI, вероятно, оказывает более положительный эффект на повышение активности в повседневной жизни.

При проведении сетевых метаанализов часто наблюдается множество неточностей и ограничений. Выполненный обширный поиск литературы для данного анализа гарантировал включение всех РКИ, соответствовавших критериям поиска. Кроме того, благодаря подробному изучению приемлемости исследований, все РКИ были сопоставимы с точки зрения их основных характеристик и групп пациентов. Статистическая достоверность полученных результатов проверялась в ходе множества анализов. В дополнение, тщательно изучали схожесть ключевых характеристик испытаний, для того чтобы имелись все обоснования объединить их в сетевой метаанализ. К сожалению, ограниченные данные были получены у пациентов, которые применяли сопутствующие методы лечения (например, параллельный прием депренила), а также у больных, ранее принимавших леводопу и другие препараты. Помимо этого, не было возможности изучить влияние этих факторов непосредственно на эффективность терапии.

В связи с тем, что в ходе метаанализа было изучено большое количество данных относительно эффективности исследуемых препаратов, неблагоприятные события рассматривались недостаточно. Таким образом, в сетевых метаанализах сравнительных исследований АДР, леводопы и других препаратов, которые будут проведены в будущем, помимо прочего необходимо уделить больше внимания проблемам безопасности. Это особенно важно при сравнении АДР с леводопой из-за долгосрочных отрицательных воздействий, которые, как известно, связаны с леводопой.

Выводы

По результатам проведенного сетевого метаанализа исследований можно сделать вывод, что три неэрготаминовые АДР прамипексол, ропинирол и ротиготин продемонстрировали схожую эффективность в течение длительного периода времени, положительно влияя на повышение активности в повседневной жизни, улучшение моторных функций у пациентов с ранней и более поздней стадиями БП, а также уменьшали время периода «выключения» у лиц с более тяжелой степенью выраженности заболевания.

Подготовила Елена Коробка