скрыть меню

Применение леветирацетама в лечении эпилепсии

 

 

Эпилепсия – распространенное хроническое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся наличием в клинической картине двух или более ничем не спровоцированных припадков. Современное лечение эпилепсии представлено комплексом как медикаментозных, так и немедикаментозных мер, направленных на уменьшение, а в идеале и полное прекращение эпилептических приступов. Снижение частоты эпилептических припадков приводит к улучшению качества жизни и социальной адаптации больных эпилепсией. На фармацевтическом рынке представлен широкий выбор препаратов, среди которых достойное место занимает леветирацетам – новый противоэпилептический препарат (ПЭП), который хорошо зарекомендовал себя в лечении различных видов эпилепсии. H.S. Swaroop еt al. в статье «Levetiracetam: a review of its use in the treatment of epilepsy», опубликованной в International Journal of Medicine and Biomedical Research (2013; 2 (3): 166-172), привели обобщенные данные относительно эффективности леветирацетама в терапии разных типов эпилептический припадков с учетом механизма действия, фармакокинетики и побочных реакций.

Эпилепсия не является однородным заболеванием. В основе ее развития могут лежать различные патологические состояния, отличающиеся по этиологии, патогенезу, тяжести течения, ответу на противоэпилептическую терапию и прогнозу.

В настоящее время описано более 30 типов эпилептических припадков, которые по происхождению подразделяются на две основные категории: фокальные (парциальные) и генерализованые (Maguire et al., 2012). В 2/3 новых случаев диагностируется парциальная или вторично генерализованная эпилепсия. Лечение эпилепсии зависит от соответствующего типа припадков, возраста, в котором они появились, и причин их возникновения (Simon, 2010). ПЭП первого поколения, такие как фенитоин, карбамазепин и вальпроат натрия, широко используются в терапии эпилепсии, однако для них характерен высокий риск побочных реакций и лекарственных взаимодействий (Johannessen, Landmark, 2010). Кроме того, они требуют проведения тщательного мониторинга лечения. Именно поэтому в последнее время все чаще отдается предпочтение ПЭП нового поколения, что обусловлено их более благоприятным профилем побочных действий и низкой вероятностью лекарственных взаимодействий (Perucca, 1996).

Леветирацетам относится к ПЭП второго поколения. Его химическая структура отличается от таковой других ПЭП. Так, препарат является α-этиловым аналогом ноотропного средства пирацетама (Haria, Balfour, 1997). Леветирацетам был открыт в 1992 г. путем скрининга аудиогенных судорог у восприимчивых мышей (Rogawski, 2008). На фармацевтическом рынке разных стран он появился с 2000 г. (Bassel, 2008). Было выявлено, что препарат хорошо переносится и обладает благоприятным фармакокинетическим профилем, включающим минимальное связывание с белками, отсутствие печеночного метаболизма и возможность приема дозы дважды в день (Haria, Balfour, 1997; Rogawski, 2008; Bassel, 2008). Первоначально применение леветирацетама было одобрено в США для лечения парциальных припадков (Verrotti et al., 2011). Однако недавно он был утвержден в качестве дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических и миоклонических припадков при ювенильной миоклонической эпилепсии и парциальных приступов с/без вторичной генерализации (Verrotti et al., 2011). Помимо этого, была выявлена эффективность препарата у пациентов с синдромом Леннокса – Гасто (Verrotti et al., 2011; Usery et al., 2010). В недавнем времени леветирацетам также стал широко использоваться в нейрохирургии для профилактики послеоперационных припадков (Usery et al., 2010).

В отличие от традиционной терапии, леветирацетам обладает доказанной безопасностью, поэтому нет необходимости проводить мониторинг содержания препарата в сыворотке крови. В дополнение, взаимодействие леветирацетама с другими ПЭП маловероятно (Patsalos, 2003). Благодаря благоприятному фармакологическому профилю, леветирацетам можно применять как препарат первой линии или в качестве дополнительной терапии при эпилептических припадках (Patsalos, 2003).

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама отличается от такового у ПЭП первого поколения и других препаратов второго поколения (Carol et al., 2011). Предполагается, что леветирацетам действует путем связывания с протеином SV2A синаптических везикул, в результате чего он влияет на возбудимость нейронов (Lynch et al., 2004). Кроме того, препарат оказывает профилактический эффект в отношении развития судорог, индуцированных пентилентетразолом (киндлинг-модель), в том числе при судорогах после воздействия максимального электрического тока (Klitgaard et al., 1998; Ji-qun et al., 2005). Леветирацетам также имеет значимое антиэпилептическое действие даже после отмены терапии, что было продемонстрировано в моделях спонтанной эпилепсии активности у крыс: у молодых животных и двойных мутантов (tm/tm, zi/zi) (Ji-qun et al., 2005). Помимо этого, было выявлено, что леветирацетам селективно ингибирует кальциевые каналы типа N, активирует обмен ГАМК и обладает синхронизирующим влиянием на нейроны, что может быть молекулярной основой эпилепсии (Lukyanetz et al., 2002; Rigo et al., 2002; Niespodziany et al., 2003).

Фармакокинетика

Леветирацетам быстро абсорбируется после перорального приема, при этом его биодоступность составляет более 95%. Пик его концентрации в плазме крови достигается приблизительно через час после использования перорально (Radtke, 2001). Стабильный уровень препарата достигается через 48 часов после начала терапии. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени употребления пищи, однако скорость всасывания при этом несколько снижается, и достижение пика концентрации задерживается на 1,5 часа (Radtke, 2001; Patselas, 2004). Фармакокинетика леветирацетама носит линейный характер, поэтому концентрацию в плазме крови можно определить исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела (Radtke, 2001; Patselas, 2004). Связывание леветирацетама с белками плазмы составляет менее 10% и не является клинически значимым (Patselas, 2004; French et al., 2004). Образование первичного фармакологически неактивного метаболита происходит без участия изоферментов цитохрома P450 в печени. Помимо прочего, леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

Почечный клиренс леветирацетама и его неактивного метаболита составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно (Patselas, 2004). Основным метаболическим механизмом является гидролиз ацетамидной группы до неактивных карбоксильных производных, который происходит в крови. Леветирацетам экскретируется преимущественно через почки в неизмененном виде, средняя величина клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. У взрослых пациентов продолжительность полужизни препарата (T1/2) в плазме составляет 7 ± 1 час и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема (Patselas, 2004; French et al., 2004). T1/2 у пожилых пациентов может увеличиваться приблизительно на 40% и составляет 10-11 часов, что связано со снижением функции почек у данной категории больных (Patselas, 2004). Кроме того, у лиц с ухудшением функций почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса леветирацетама и его первичного метаболита (Patselas, 2004).

Отсутствие печеночного метаболизма и связывания с белками плазмы ассоциируется с незначительными фармакокинетическими лекарственными взаимодействиями (Patselas, 2004). Сообщений о фармакокинетических взаимодействиях с такими препаратами, как оральные контрацептивы, фенитоин, варфарин и дигоксин нет.

Побочные реакции

По результатам исследования Ben Machen et al. (2000), частота возникновения побочных явлений в группе плацебо составила 53%, а в группе леветирацетама – 55%. Наиболее частыми нежелательными реакциями при терапии леветирацетамом были астения (13,8%), инфекции (7,2%), сонливость (6,1%) и головная боль (3,3%). Приблизительно у 7,1% пациентов побочные эффекты отмечались при прекращении лечения. Во время фазы монотерапии леветирацетамом у четырех больных развились серьезные побочные реакции: у двоих продолжались судороги, у одного отмечался эзофагит, вызванный стрессом, и еще у одной пациентки препарат был отменен из-за беременности (Ben Machen et al., 2000). Bootsma et al. (2008), рассмотрев клинический опыт использования леветирацетама, отметили, что побочные реакции наблюдались в целом у 5% больных. Наиболее частыми побочными эффектами, отмечавшимися практически при каждом обследовании, были аффективные нарушения, усталость и сонливость (Bootsma et al., 2008).

Согласно обзору Lyseng-Williamson (2011), при приеме леветирацетама возможно возникновение психиатрических и поведенческих побочных реакций. Сообща-лось о суицидальных идеях и поведении у 0,5-0,7% пациентов, в зоне повышенного риска находились дети с предшествующими психическими расстройствами и умственной отсталостью. В исследованиях Kossoff et al. (2001) до 13% больных имели нейропсихиатрические симптомы, среди которых ажитация, враждебность, апатия, эмоциональная лабильность и депрессия (Kossoff et al., 2001; Mula et al., 2003). Помимо этого, примерно у 1% детей и взрослых отмечали серьезные нейропсихиатрические симптомы, включая галлюцинации, суицидальные идеи и психоз (Kossoff et al., 2001). В таких случаях значимой была взаимосвязь между психиатрическими побочными реакциями и предыдущей историей фебрильных судорог или эпилептического статуса (Mula et al., 2003).

Кроме того, есть данные о побочных явлениях соматического характера, однако они исчезали после отмены препарата.

Рекомендуемые дозы

Начальная доза леветирацетама у взрослых, детей и подростков с массой тела более 50 кг при назначении в качестве дополнительной терапии составляет 1 г в первый день лечения (Singh, Soni, 2009). Затем дневная доза постепенно повышается на 1 г каждые 2-4 недели до достижения контроля над приступами. Дозировку можно увеличивать до максимальной 3 г/сут. Начальная доза у детей с весом менее 50 кг составляет 20 мг/кг ежедневно, которую можно повышать на 20 мг/кг каждые две недели до максимальной 60 мг/кг в день. В дальнейшем дозу можно увеличивать постепенно на 500 мг каждые две недели до максимальной 3 г/сут.

Терапия леветирацетамом или переход к ней должны проводиться постепенно, для того чтобы избежать возможного увеличения частоты припадков (Highlights of Prescribing information, 2012). Препарат следует с осторожностью использовать у пациентов с почечной и/или тяжелой печеночной недостаточностью.

Эффективность и переносимость

Lambrechts et al. (2006) провели испытание SKATE, посвященное оценке эффективности и безопасности леветирацетама в качестве дополнительной терапии парциальной эпилепсии у пациентов в возрасте старше 16 лет. Лечение продолжительностью 16 недель завершили 86,9%. Снижение частоты парциальных судорожных припадков отмечалось в 62,5% случаев. У 19,3% больных приступы отсутствовали, а у 56,6% отмечалось ≥ 50% снижение их частоты. В данном исследовании был сделан вывод о том, что леветирацетам эффективен и безопасен в качестве дополнительного лечения при парциальной эпилепсии (Lambrechts et al., 2006).

В детской популяции эффективность леветирацетама изучалась в исследовании Lee et al. (2010). У 48% пациентов наблюдалось ≥ 50% уменьшение частоты припадков, которые в 22% случаев прекратились. Помимо этого, отмечалось ≥ 50% снижение частоты припадков у 52% детей с парциальными и у 44% детей с генерализованными приступами (Lee et al., 2010).

В соответствии с данными Berkovic et al. (2007), леветирацетам вызывал уменьшение частоты генерализованных тонико-клонических припадков на 56,5% в неделю, тогда как в группе плацебо это показатель составил 28,2%. Удельный вес пациентов, у которых отмечалось снижение частоты генерализованных тонико-клонических припадков на ≥ 50% в неделю на протяжении периода лечения, составил 72,2% для леветирацетама и 45,2% для плацебо (p < 0,001). За период наблюдения у 24,1% больных при приеме леветирацетама генерализованные тонико-клонические приступы отсутствовали по сравнению с 8,3% в группе плацебо (p = 0,009) (Berkovic et al., 2007).

Brodie et al. (2007) провели сравнительное исследование леветирацетама и карбамазепина при впервые диагностированной эпилепсии. У 73% пациентов, рандомизированных для приема леветирацетама, и 72,5% – карбамазепина с контролируемым высвобождением отсутствовали приступы при последней оценке дозы через ≥ 6 месяцев. Уровень достижения ремиссии через 6 месяцев – 1 год составил 80,1% для леветирацетама и 85,4% для карбамазепина (Brodie et al., 2007). В мультицентровом контролируемом плацебо исследовании леветирацетама при миоклонических припадках, проведенном Nochtar et al. (2008), снижение частоты их возникновения в неделю на ≥ 50% отмечалось у 58,3% пациентов группы леветирацетама и 23,3% – плацебо (p < 0,001).

В двойном слепом контролируемом плацебо рандомизированном клиническом испытании леветирацетама при парциальных приступах уменьшение частоты припадков на ≥ 50% отмечалось у 33% больных, принимавших леветирацетам по 1000 мг/сут, и у 39,8% при приеме дозы 3000 мг/сут (Cereghino et al., 2000). В группе плацебо снижение частоты имело место у 10,8% пациентов (p < 0,001). Кроме того, в группе леветирацетама в 5,52% случаев приступы полностью отсутствовали (Cereghino et al., 2000). Согласно данным исследования Gurses et al. (2008), при изучении эффективности леветирацетама в качестве дополнительной терапии у лиц с рефлекторной эпилепсией было выявлено, что в 60% случаев отмечался терапевтический ответ на прием леветирацетама (Gurses et al., 2008).

Более того, была установлена эффективность леветирацетама в качестве дополнительного лечения при парциальных и генерализованных припадках. В нескольких исследованиях наблюдался успешный переход к монотерапии леветирацетамом при рефрактерной эпилепсии (Ben-Menachem, Falter, 2000; Alsaadi et al., 2005). В трех испытаниях с небольшими выборками была показана его эффективность в качестве монотерапии при лечении парциальной эпилепсии (Ben-Menachem, Falter, 2000; Alsaadi et al., 2005; Milligan et al., 2008). Ben-Menachem et al. (2000) провели мультицентровое двойное слепое исследование для оценки эффективности и переносимости монотерапии леветирацетамом при рефрактерной парциальной эпилепсии. Авторы пришли к заключению, что в группе монотерапии среднее уменьшение частоты парциальных припадков по сравнению с исходным показателем составило 59,2% у 73,8% пациентов с терапевтическим ответом (Ben-Menachem et al., 2000). В открытом исследовании Alsaadi et al. (2005) из 82% больных, продолжавших прием леветирацетама, более чем у 50% из них отсутствовали судорожные припадки.

В нескольких испытаниях была доказана эффективность леветирацетама и фенитоина в профилактическом лечении припадков после супратеториальных нейрохирургических вмешательств и черепно-мозговых травм (Milligan et al., 2008). В итоге авторы пришли к выводу, что оба препарата были связаны с низким риском ранних послеоперационных приступов и умеренным риском припадков в дальнейшем (Milligan et al., 2008). В другом сравнительном исследовании приема леветирацетама и фенитоина для профилактики приступов после тяжелой черепно-мозговой травмы Jones et al. (2008) леветирацетам был настолько же эффективен, как и фенитоин для профилактики ранних посттравматических припадков, но ассоциировался с тенденцией к учащению припадков при анализе данных ЭЭГ.

Zachenhofer et al. (2011) провели исследование, посвященное периоперативному использованию леветирацетама для профилактики приступов при операциях по поводу супратенториальных новообразований. Применение препарата хорошо переносилось и приводило к адекватному контролю припадков. По сравнению с данными литературы частота припадков в ранний послеоперационный период была более низкой (на 2,6%). Кроме того, преимущество леветирацетама, состоящее в отсутствии индукции энзимов цитохрома P450, позволяет рано начинать эффективную послеоперационную химиотерапию у пациентов со злокачественной глиомой (Zachenhofer et al., 2011). В пилотном исследовании, проведенном Lim et al. (2009), доказана безопасность и приемлемость замены фенитоина на монотерапию леветирацетамом для контроля припадков, ассоциированных с краниотомией по поводу глиомы (Lim et al., 2009).

В 2012 г. Bahr et al. провели испытание HELLO. В нем оценивались эффективность и переносимость внутривенной и пероральной формы леветирацетама у пациентов с симптоматическими припадками, прошедших нейрохирургическое лечение в связи с предполагаемыми первичными новообразованиями головного мозга. Авторы сделали вывод, что после начала терапии леветирацетамом у 100% пациентов отсутствовали припадки в предоперационную фазу (от 3 дней до 4 недель до операции), у 88% на протяжении 48 часов послеоперационной фазы и у 84% в ранний период катамнестического наблюдения (от 48 часов до 4 недель после операции). Неудачные результаты лечения имели место у трех пациентов даже после повышения дозы до 3000 мг/сут (Bahr et al., 2012).

В соответствии с данными недавно выполненного исследования Weinstock et al. (2013), легкие или умеренные побочные реакции отмечались у 63% больных. Наиболее частыми побочными реакциями были лихорадка и сухость во рту. Большинство других нежелательных эффектов рассмативались как не связанные с внутривенным введением леветирацетама (Weinstock et al., 2013). В другом исследовании, проведенном Ozkale et al. (2013), у пациентов с эпилепсией, рефрактерной к нескольким препаратам, и синдромом Отахара при назначении высокой дозы леветирацетама (300 мг/кг в день) не наблюдалось побочных действий. В своем обзоре Cormier и Catherine (2013) сделали вывод, что согласно полученным на сегодняшний день данным возможно использование леветирацетама у новорожденных и детей с парциальными припадками. Помимо этого, авторы убеждают в необходимости дальнейшего изучения эффективности в группах детей разного возраста.

Рекомендации ведущих медицинских организаций

Европейское медицинское агентство (EMEA) одобрило использование леветирацетама для (Uges, Vecht, 2010; Patsalos et al., 2010):

• монотерапии при парциальных припадках с/без вторичной генерализации у пациентов старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией;

• дополнительной терапии при парциальных припадках с/без вторичной генерализации у взрослых и детей (старше 1-го месяца), страдающих эпилепсией;

• лечения миоклонических припадков у взрослых и подростков (старше 12 лет), страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;

• лечения первично генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков (старше 12 лет), страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) также одобрило использование леветирацетама для лечения указанных выше состояний, однако только в качестве дополнительного лечения. Не лицензировано его применение при мании, нейропатической боли и эпилептическом статусе (Krishna et al., 2011).

В дополнение, леветирацетам утвержден для профилактической терапии припадков после оперативных вмешательств и черепно-мозговых травм. Продолжительность лечения варьирует в зависимости от конкретного анамнеза, а также результатов исследований, подтвердивших профилактическое использование ПЭП, который может снижать частоту послеоперационных припадков (Schierhout, Roberts, 2001).

Выводы

Леветирацетам – новый ПЭП второго поколения. Препарат одобрен для дополнительной терапии у взрослых с парциальными, миоклоническими и генерализованными тонико-клоническими припадками. Доказана его эффективность в монотерапии у взрослых в трех мультицентровых исследованиях и в качестве дополнительного лечения в пяти мультицентровых испытаниях. Проведенные исследования показали, что эффективность леветирацетама схожа с таковой при монотерапии предшествующими поколениями ПЭП. Преимуществами леветирацетама являются его минимальное связывание с белками, отсутствие влияния на ферментативную активность гепатоцитов и прием дозы дважды в день. Профиль побочных реакций леветирацетама сравнительно мягче, чем у старых ПЭП, за исключением психиатрических проявлений, которые связаны с психиатрическим анамнезом пациентов. Таким образом, описанные выше качества леветирацетама делают его достойным вариантом монотерапии.

Подготовил Станислав Костюченко

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2014 Год

Содержание выпуска 2-1, 2014

Содержание выпуска 9-10 (64), 2014

Содержание выпуска 7 (62), 2014

Содержание выпуска 6 (61), 2014

Содержание выпуска 5 (60), 2014

Содержание выпуска 4 (59), 2014

Содержание выпуска 3 (58), 2014

Содержание выпуска 1 (56), 2014

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.