Эсциталопрам и улучшение когнитивных функций после инсульта

Несмотря на значительное уменьшение количества летальных исходов вследствие инсультов за последние несколько десятилетий, на сегодняшний день данная патология находится на третьем месте среди причин смерти в развитых странах. Частым последствием перенесенного инсульта являются когнитивные нарушения, с последующей необходимостью в специализированном уходе и возрастанием затрат на лечение, что накладывает серьезное экономическое бремя как на самого пациента, так и на общество в целом. Однако восстановительная терапия в течение первых нескольких месяцев после перенесенного инсульта позволяет уменьшить степень дезадаптации больных, перенесших инсульт, и снизить расходы, связанные с данным заболеванием. R.E. Jorge et al. в статье «Escitalopram and enhancement of cognitive recovery following stroke», опубликованной в журнале Archives of General Psychiatry (2010; 67 (2):187-196), привели результаты исследования, в котором изучалось влияние эсциталопрама на улучшение когнитивных функций. В лечении острой фазы инсульта значительный прогресс достигнут главным образом благодаря комплексной медицинской помощи и применению ранней тромболитической терапии (Klijn, Hankey, 2003; Norrving, Adams, 2006; Leira, Adams, 1999; Caplan, 1999). Однако последняя имеет узкое терапевтическое окно (то есть ее необходимо использовать в первые несколько часов после появления симптомов). Следовательно, помимо попыток добиться эффективного применения тромболитиков, возрастает интерес к восстановительному лечению, которое можно применять на протяжении нескольких месяцев после инсульта, поскольку в этот период наиболее часто наблюдается улучшение моторных и когнитивных функций.

Восстановительная терапия включает комплекс лечебных (медикаментозных) и реабилитационных мероприятий, таких как физиотерапия или речевая терапия, а также препараты, улучшающие активность холинергических и аминергических систем (Dam et al., 1996; Stroemer et al., 1998; Scheidtmann, 2004; Gladstone et al., 2006; Sonde, Lokk, 2007; Berthier et al., 2006; Black et al., 2003; Erkinjuntti et al., 2002; Goldstein, 2000; Roman et al., 2005; Wilkinson et al., 2003). Предполагается, что такое лечение улучшит прогноз и снизит инвалидизацию (Hachinski, 2007).

В настоящее время предметом интенсивного изучения по-прежнему являются антидепрессанты (АД), реализующие свой терапевтический эффект через комплекс сигнальных каскадов, что приводит к увеличению продукции нейротрофических факторов, пролиферации предшественников нейронов и глиальных клеток, усилению аксонального транспорта и синаптической передачи (Duman et al., 1997; Duman, Monteggia, 2006; Manji, Duman, 2001; Santarelli et al., 2003). Более того, серотонин играет важную роль в нейропластических изменениях, связанных с развитием головного мозга, а селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) активируют нейогенез в гиппокампе, вероятно, опосредованно через влияние на рецепторы серотонина типа 1A (Gaspar et al., 2003; Jacobs et al., 2000; Radley, Jacobs, 2002; Banasr et al., 2004; Encinas et al., 2006). В целом нейротрофический эффект АД, их широкое применение и доказанная безопасность наводят на мысль о возможности их назначения в подострую фазу инсульта или при других поражениях головного мозга (Cramer, 2008).

В ранее проведенных испытаниях были выявлены предварительные доказательства того, что лечение АД в подострую фазу инсульта связано с существенным улучшением ежедневной активности и когнитивных функций у пациентов, выздоровевших после постинсультной депрессии (Chemerinski et al., 2001; Kimura et al., 2000; Murata et al., 2000). Другие исследователи также наблюдали улучшение моторных и когнитивных функций при использовании АД (Reding et al., 1986). Кроме того, в докладе по эффективности АД раннее их назначение ассоциировалось с лучшим долгосрочным прогнозом по выживаемости как среди пациентов с депрессией, так и без нее (Jorg, Robinson, 2003). Продемонстрировано, что эсциталопрама оксалат, широко применяющийся СИОЗС, предотвращает развитие депрессивных расстройств у лиц с первым инсультом (Robinson et al., 2008).

Материалы и методы исследования

Пациенты

В ходе исследования все пациенты были рандомизированы в течение трех месяцев после первого инсульта. Протокол испытания был утвержден экспертным комитетом Айовского университета (США), и от каждого из участников было получено информированное согласие. Критериями включения были возраст от 50 до 90 лет, а также клинически и инструментально подтвержденный инсульт в полушариях, стволе головного мозга или мозжечке. Исключались лица с геморрагическим инсультом. Пациентов не включали в исследование при наличии больших и малых депрессивных расстройств по критериям DSM-IV или более 11 баллов по 17-пунктовой шкале депрессии Гамильтона (HAM-D). Исключались лица с тяжелым дефицитом внимания, которые не могли заполнить первую часть теста на внимание, или же если в ходе нейропсихологического тестирования наблюдалось затруднение принятия решений (De Renzi, Vignolo, 1962). К другим критериям исключения относились инсульты, возникшие как осложнение внутричерепной аневризмы, артериовенозной мальформации или неопластического процесса, а также во время инфаркта миокарда или операций по реваскуляризации. Среди общих критериев исключения были угрожающая жизни органная недостаточность, тяжелые заболевания опорно-двигательного аппарата, рак и нейродегенеративные заболевания, такие как первичная болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Кроме того, пациентов не включали в исследование при злоупотреблении алкоголем или наличии зависимости в течение последних 12 месяцев до начала наблюдения или депрессивных расстройств на момент первого инсульта по DSM-IV.

Неврологическая и нейрорентгенологическая оценка

В начале исследования проводилось полное неврологическое обследование. Патологию классифицировали как находившуюся в правом, левом полушариях и стволе/мозжечке. Механизмы возникновения ишемического инсульта были разделены на категории с использованием классификации из исследования TOAST. Соответственно, инсульты были разделены на ишемические и геморрагические, а ишемические, в свою очередь, подразделялись на возникшие вследствие атеросклероза крупной артерии, окклюзии малой артерии, кардиоэмболические и развившиеся по другим или не выявленным причинам. Тяжесть инсульта определялась по шкале тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS) (Kunitz et al., 1984). Единый протокол инструментального обследования отсутствовал. Снимки, полученные из больниц, оценивались рентгенологом, для которого процесс лечения был замаскирован.

Дизайн исследования и лечение

Пациенты были рандомизированы на три группы для применения эсциталопрама (10 мг/сут утром для больных в возрасте < 65 лет и 5 мг/сут – > 65 лет), плацебо или терапии, фокусированной на решении проблем (Problem-solving therapy [PST]). В исследовании использовалась стандартная PST-методика, разработанная в Великобритании для лечения депрессии у клинических больных и внедренная в США (Mynors-Walli et al., 1995; Hegel et al., 2002). Прием препаратов и процедура PST были замаскированы для экспертов, проводивших оценку.

Инструменты оценки

Состояние пациентов оценивалось с использованием структурированного клинического интервью для DSM-IV в начале исследования и на 3, 6, 9 и 12-м месяцах (Spitzer, Williams, 1995). Диагноз постинсультной депрессии с большими и малыми депрессивными эпизодами ставился на основании симптомов, выявленных в ходе структурированного клинического интервью по критериям DSM-IV и DSM-IV-TR. HAM-D, шкалу тревоги Гамильтона (HAМ-А) и шкалу функциональной независимости (FIM) применяли в начале и при каждом последующем интервью. Социально-экономический статус определялся по классификации Hollingshead и Redlich. Регистрация нежелательных явлений проводилась с использованием специальной анкеты с перечнем побочных эффектов эсциталопрама.

Нейропсихологическое тестирование

При выборе тестов, используемых в этом исследовании, особое внимание уделялось памяти и исполнительным функциям. Нейропсихологическое тестирование проводилось в начале наблюдения и после курса лечения в течение 70-85 минут обученным специалистом, который не был осведомлен о лечебном процессе. Большинство тестов имели альтернативные измененные бланки, для того чтобы избежать развития у пациентов эффекта привычки при повторном их заполнении и предупредить запоминание последовательности. Все тесты являли собой стандартизированные опросники, применимые к предмету данного исследования. К ним относились: повторяемая батарея оценки нейропсихологического состояния (RBANS), тест на зрительно-моторную координацию, части A и B (TMT), контролируемый устный тест на словесную ассоциацию (COWAT), шкала измерения интеллекта Векслера, часть III и тест Струпа.

Результаты исследования

Из 129 рандомизированных пациентов 117 начали лечение. Из исследования выбыли 12 (9,3%) больных до получения первой дозы или сеанса терапии по следующим причинам: пятерых не устроил временной график, у четверых участие было отклонено родственниками, у двоих развилась депрессия и один завершил наблюдение по причине болезни. Из 117 пациентов, которые начали терапию, семеро (6%) выбыли в ходе исследования, из них трое в течение 90 дней, двое в период 91-180 дней и еще двое – 181-365 дней. Двое из этих больных умерли (сепсис и рак легкого), еще у двоих развились интеркуррентные заболевания, утруднявшие продолжение испытания, с двумя прервалась связь и один нарушил протокол. Исходные демографические характеристики (например, возраст, пол, исходные показатели по HAM-D и FIM) в группах пациентов, завершивших и не завершивших исследование, не отличались. В группу плацебо были рандомизированы 45 человек, эсциталопрама – 43 и PST – 41.

Между группами лечения не было отмечено существенной разницы по демографическим, неврологическим, психиатрическим и функциональным показателям. Группы пациентов не отличались между собой по механизмам возникновения, типу, тяжести и локализации инсульта и количеству баллов по шкале FIM. В целом инсульты у больных были легкой и средней степени тяжести.

Один (2,2%) пациент в группе плацебо, трое (7%) при применении эсциталопрама и двое (4,9%) – PST получали бензодиазепины. Один (2,3%) участник, принимавший эсциталопрам, и один (2,4%) в группе PST получали ингибиторы холинэстеразы (иХЭ). Различий между группами в приеме препаратов, влияющих на когнитивные функции, отмечено не было.

В начале исследования не наблюдалось отличий между группами по нейропсихологическим показателям памяти и исполнительных функций. Нейропсихологическая оценка проводилась с использованием всех вышеперечисленных тестов.

Общая оценка по RBANS

До проведения контроля по другим ковариациям наблюдалось изменение общего балла по шкале RBANS, которое было более выраженным у пациентов, принимавших эсциталопрам, чем у больных остальных двух групп. После повторных оценок с учетом контроля таких показателей, как изменения по HAM-D и механизмы развития инсульта, увеличение баллов по-прежнему было более значительным в группе эсциталопрама (скорректированное среднее изменение общего счета: в группе эсциталопрама – 9,9, PST – 1,9, р < 0,01; в группе плацебо – 4,0, р = 0,02). Поскольку целью данного исследования было определение долгосрочного эффекта эсциталопрама на когнитивные функции, группы плацебо и PST были условно обозначены как одна – группа не-эсциталопрама. После контроля вариабельности баллов по HAM-D и механизмов развития инсульта изменение общего значения по шкале RBANS свидетельствовало в пользу эсциталопрама (скорректированное среднее изменение общего счета: в группе эсциталопрама – 10,0, не-эсциталопрама – 3,1, р < 0,01).

Оценка долгосрочной памяти по RBANS

До проведения контроля по другим ковариациям было выявлено улучшение показателей долгосрочной памяти по шкале RBANS, которое являлось более выраженным у пациентов, принимавших эсциталопрам, чем у таковых остальных двух групп. После повторных вычислений с учетом контроля таких показателей, как промежуток времени от первого инсульта до начала лечения, варьирование баллов по HAM-D, механизмы развития инсульта и влияние лечения на изменения по HAM-D (незначительные) в группе эсциталопрама конвертация показателей долгосрочной памяти была более выраженной (скорректированное среднее изменение количества баллов: в группе эсциталопрама – 11,2, PST – -0,7, р < 0,001; в группе плацебо – 3,9, р = 0,02). При сравнении группы эсциталопрама с таковой не-эсциталопрама наблюдался выраженный эффект препарата на показатели долгосрочной памяти по RBANS с учетом контроля таких факторов, как промежуток времени от первого инсульта до начала лечения, вариабельность баллов по HAM-D, механизм инсульта (скорректированное среднее изменение количества баллов: в группе эсциталопрама – 11,3, не-эсциталопрама – 2,5, р < 0,01).

Оценка непосредственной памяти по RBANS

До проведения контроля по другим ковариациям наблюдалось улучшение показателей непосредственной памяти по шкале RBANS, которое было более выраженным у пациентов, принимавших эсциталопрам, чем у таковых остальных двух групп. После повторных оценок с учетом контроля промежутка времени от первого инсульта до начала лечения, варьирования баллов по HAM-D, механизмов развития инсульта и влияния терапии на изменения по HAM-D (незначительные) пациенты в группе эсциталопрама имели лучшие результаты, чем в двух других группах (скорректированное среднее изменение количества баллов: в группе эсциталопрама – 13,4, PST – 2,0, р < 0,01; в группе плацебо – 7,2, р = 0,04). Кроме того, наблюдался положительный эффект эсциталопрама на показатели долгосрочной памяти по шкале RBANS с учетом контроля таких значений, как промежуток времени от первого инсульта до начала лечения, конверсия баллов по HAM-D и механизм инсульта (скорректированное среднее изменение количества баллов: в группе эсциталопрама – 13,5, не-эсциталопрама – 5,3, р = 0,01).

Возраст, механизм развития и локализация инсульта не влияли на результат. Не было значительной корреляции между изменениями по шкале RBANS, HAM-D или НАМ-А.

При изучении влияния выявленных нейропсихологических изменений на функциональный статус постинсультных пациентов была отмечена разница в вариабельности баллов по шкале FIM между больными, принимавшими и не принимавшими эсциталопрам (коэффициент Манна – Уитни, U = 2181; р = 0,05). Аналогично этому у пациентов группы эсциталопрама показатели памяти по FIM были лучше, чем у таковых при приеме плацебо или проходивших курс PST (коэффициент Краскела – Уоллиса, c²₂ = 6,83; р = 0,03). При сравнении этих показателей в группах эсциталопрама и не-эсциталопрама разница сохранялась (коэффициент Манна – Уитни, U = 2291; р = 0,01). Более того, существовала положительная корреляция между изменениями общего счета по RBANS и FIM (коэффициент Спирмена, r = 0,25, р = 0,02). Таким образом, выявленные при нейропсихологическом тестировании положительные изменения привели к значительному улучшению повседневной активности.

Помимо прочего, оценивались условия проживания и занятость пациентов до и после инсульта. У большинства из них (92,2%) условия проживания после инсульта не изменились. Четырем (10,3%) участникам из группы плацебо, двоим (5,6%) после курса PST и одному (2,9%) из группы эсциталопрама понадобилась дополнительная посторонняя помощь в повседневной жизни. Из этого следует, что больные из группы плацебо были в четыре раза больше подвержены риску стать зависимыми от окружающих после инсульта. Это являлось примечательным, хотя и статистически малозначимым результатом.

В дополнение, не отмечалось разницы между группами лечения по изменению профессиональной занятости. Наблюдалось снижение профессионального уровня у восьми (20,5%) пациентов из группы плацебо, пяти (13,9%) – эсциталопрама и пяти (14,3%) – PST, при этом у двоих (5,6%) больных, принимавших эсциталопрам, профессиональный уровень повысился.

Побочные эффекты

Не было отмечено различий между группами по частоте возникновения нежелательных явлений или побочных эффектов, связанных с приемом препаратов. Кроме того, не наблюдалось разницы между группами по частоте госпитализаций по причине желудочно-кишечных кровотечений или падений, которые были ранее описаны как побочные эффекты СИОЗС.

Обсуждение

В ходе исследования было установлено, что у пациентов в группе эсциталопрама отмечалось улучшение общих когнитивных функций, в частности вербальной и визуальной памяти. Важным является то, что выявленные при нейропсихологическом тестировании положительные изменения привели к повышению повседневной активности. Большинство результатов оставались статистически значимыми после применения стандартных методов корректировки с множественными сравнениями (например, метод Бонферрони).

Положительный эффект эсциталопрама на восстановление когнитивных функций не зависел от его влияния на симптомы депрессии или от типа и механизма возникновения инсульта. Кроме того, была отмечена хорошая переносимость эсциталопрама, и частота нежелательных явлений, развивавшихся в ходе лечения, не отличалась между группами эсциталопрама и плацебо.

Прежде чем отметить перспективы применения полученных результатов, необходимо остановиться на некоторых ограничениях данного исследования. Во-первых, была выполнена нейропсихологическая оценка пациентов, перенесших ишемический инсульт легкой или средней степени тяжести. Таким образом, полученные данные нельзя экстраполировать на больных, имеющих другие характеристики. Во-вторых, участники, получавшие эсциталопрам, были моложе пациентов двух других групп. Однако возраст не был значимым фактором в примененных статистических моделях и, следовательно, не мог влиять на исход лечения. И наконец, несмотря на то, что компьютерную и магнитно-резонансную томографию проводили в начале исследования, не изучались основные инструментальные характеристики когнитивных нарушений (объем гиперинтенсивности белого вещества и гиппокампа) в ходе наблюдения.

Согласно результатам проведенных исследований, СИОЗС улучшают когнитивные функции пациентов с большим депрессивным расстройством (Bondareff et al., 2000; Finkel et al., 1999). Кроме того, ранее сообщалось, что прием АД ассоциируется с увеличением объема серого вещества в лобных долях у лиц пожилого возраста с депрессией (Lavretsky et al., 2005). Серотонин может регулировать процессы памяти у здоровых индивидуумов, которые относятся к накоплению и закреплению новой информации (Schmitt et al., 2006). Например, острый дефицит триптофана, приводивший к снижению серотонинергической нейротрансмиссии, ассоциировался с ухудшением долгосрочной памяти, причем этот эффект не зависел от изменений настроения или внимания (Sambeth et al., 2009). С другой стороны, однократное внутривенное введение 10 мг циталопрама было связано с улучшением вербальной памяти (Harmer et al., 2002). Однако этот эффект может отличаться от такового при длительном приеме СИОЗС у пациентов с инсультом. Ранние стадии выздоровления после инсульта характеризуются увеличением выработки нейротрофических факторов, белков, вовлеченных в образование синапсов и аксональный транспорт, усиленным выбросом воспалительных цитокинов и пролиферацией клеток-предшественников нейронов (Vandenbosch et al., 2009; Macas et al., 2006; Jin et al., 2006). Эти изменения могут усиливать эффект АД.

Было сделано предположение, что эсциталопрам может положительно влиять на память и исполнительные функции. Однако результат выражался только в улучшении непосредственной и долгосрочной памяти. Это согласуется с данными литературы об изменении когнитивных функций здоровых добровольцев под воздействием серотонина. Острый дефицит триптофана приводит к ухудшению памяти, однако не влияет на исполнительные функции, связанные с дорсолатеральной префронтальной извилиной (Merens et al., 2007; Harrison et al., 2004; Evers et al., 2005; Riedel et al., 1999). Следовательно, при приеме триптофана наблюдается улучшение результатов тестов на проверку памяти (Booij et al., 2006; Markus et al., 2002). Несмотря на то, что есть доказательства влияния серотонина на способность к изменению навыков и принятию решений, связанные с вентромедиальной префронтальной извилиной, в данном исследовании не проводилось нейропсихологическое тестирование этих функций (Robbins, 2005; Rogers et al., 1999).

Результаты ранее проведенных испытаний показали, что препараты, модулирующие аминергическую нейротрансмиссию, оказывают положительное влияние на восстановление после инсульта. Тем не менее, метаанализ эффективности применения амфетаминов для реабилитации после инсульта не позволил сделать окончательного вывода, поэтому рекомендуется дальнейшее изучение этого вопроса (Martinsson et al., 2007). иХЭ улучшали показатели памяти у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Аналогичный эффект наблюдался у пациентов с цереброваскулярной патологией. Холинергические средства, такие как донепезил, также могут улучшать плавность речи и слуховое восприятие у лиц с афазией.

Таким образом, полученные данные подтверждают, что длительный прием СИОЗС может повышать когнитивные функции у пациентов с инсультом. Этот эффект в большей мере выражен у эсциталопрама (стандартное отклонение [СО] 0,15-0,22), чем у иХЭ (СО 0,44-0,74) (Kavirajan, Schneider, 2007). Однако следует признать, что эффективность иХЭ изучалась в ходе многоцентровых исследований, в которых обычно выявляются меньшие эффекты, чем в одноцентровых. Кроме того, СИОЗС имеют сравнительно лучший профиль побочных действий, чем иХЭ. К примеру, отмечается более высокий уровень смертности среди постинсультных пациентов при приеме донепезила в сравнении с группой плацебо (отношение шансов 4,57; 95% доверительный интервал 1,3-16,1). С другой стороны, АД могут увеличивать выживаемость после инсульта. Таким образом, длительный прием СИОЗС является эффективным и безопасным способом улучшения когнитивных исходов у лиц с цереброваскулярными заболеваниями.

Восстановление когнитивных функций после инсульта – сложный процесс, в который вовлечено множество механизмов, в том числе локальное ускорение обмена веществ, восстановление рефлекторной активности и нейропластические изменения (Feeney et al., 2004). Серотонинергические агенты могут действовать на разных уровнях головного мозга, взаимодействуя с другими нейромедиаторными системами (например, изменение холинергической передачи в переднем головном мозге или функций префронтальной коры) (Ogren et al., 2008). Однако появляется все больше доказательств того, что СИОЗС приводят к нейропластическим изменениям в гиппокампе и коре мозга. Например, флуоксетин увеличивает пролиферацию предшественников нейронов в субгранулярной зоне зубчатой извилины. В недавно проведенном исследовании было показано, что флуоксетин восстанавливал корковую пластичность в зрительной системе взрослых крыс с амблиопией, ускоряя восстановление зрительной функции. Этот эффект, возможно, связан с повышением выработки нейротрофических факторов (Maya et al., 2008). Аналогично, сертралин усиливал перестройку в визуальной коре головного мозга исследуемых добровольцев (Normann et al., 2007). В животной модели хореи Гентингтона сертралин предотвращал атрофию мозга, улучшал двигательную активность и продлевал срок жизни (Peng et al., 2008). Несмотря на то, что точная связь структурных и функциональных изменений пока не установлена, можно предположить, что улучшение вербальной и визуальной памяти, наблюдаемое при назначении эсциталопрама, может ассоциироваться с активацией процессов нейрогенеза в зубчатой извилине и изменениями в гиппокампе. Dupret et al. (2008) выявили, что избирательная абляция регенерировавших нейронов в гиппокампе трансгенных мышей приводит к тяжелому дефициту пространственной памяти. Это доказывает, что нейрогенез в гиппокампе необходим для восстановления способности к обучению.

Выводы

Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что эсциталопрам способствует восстановлению когнитивных функций после перенесенного инсульта. Кроме того, была отмечена его хорошая переносимость, а частота нежелательных явлений не отличалась между группами эсциталопрама и плацебо. Именно поэтому перспективы применения АД для постинсультной реабилитации заслуживают внимания и требуют дальнейшего изучения.

Подготовила Лариса Калашник