Современные принципы терапии биполярных расстройств

Н.А. Марута,
Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины, г. Киев

В основу данной публикации положены материалы обновленного руководства по ведению пациентов с биполярным аффективным расстройством (БАР), разработанного Канадской ассоциацией по проблемам лечения аффективных и тревожных расстройств (CANMAT) и Международным обществом по биполярным расстройствам (ISBD) 2013 г.

Представленное руководство содержит четкие градации доказательности относительно тех или иных рекомендаций.

Именно уровни доказательности в пользу эффективности и безопасности препаратов позволили авторам руководства отнести их к рекомендациям 1, 2 и 3-й линии.

Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют, что прижизненная распространенность БАР очень вариабельна и колеблется в диапазоне от 0 до 1% для БАР I, от 0 до 1,1% для БАР II и от 0,1 до 2,4% для подпороговых вариантов БАР. В целом максимальная распространенность БАР у взрослых достигает 4,5%. Среди пациентов с БАР в возрасте от 7 до 21 года этот показатель составляет 1,8% [70].

Медико-социальное значение БАР обусловлено в первую очередь высоким уровнем суицидального риска.

В руководстве отмечено, что распространенность суицидальных попыток у пациентов с БАР I составляет 36,3%, с БАР II– 32,4% [47]. Показатель завершенных суицидов при БАР составляет 0,014 на 100 человеко-лет [18]. Среди мужчин абсолютный риск суицида более высокий (7,8%) по сравнению с женщинами (4,9%) [46].

У 18% подростков выявлены суицидальные попытки, а у 20% – несуицидальное членовредительство [22, 24].

Важным аспектом медико-социальных последствий БАР является существенное ухудшение качества жизни у таких больных. Снижение работоспособности отмечается у 69% пациентов в начале болезни и у 41% через 2 года, только треть больных работает полный рабочий день [52, 41].

Наиболее частыми причинами, ухудшающими качество жизни лиц с БАР, являются депрессии, увеличение массы тела, сниженная самооценка и заторможенность, которая ассоциировалась с употреблением наркотиков и неудовлетворительным комплайенсом [41, 69]. БАР является четвертой по распространенности в мире причиной инвалидности среди подростков [25].

Течение БАР – хроническое, при этом более половины пациентов испытывают рецидив в течение первого года от начала заболевания, а средний период до такого эпизода составляет 7, 9 месяцев [78]. Средняя длительность эпизода при БАР I – 13 недель [61]. У каждого третьего пациента с БАР регистрируется смешанный эпизод, который прогностически связан с меньшей вероятностью выздоровления [2].

Подходы к терапии БАР реализуются с учетом хронического течения патологии, а лечение, проводимое командами психиатрической помощи и ориентированное на профилактику рецидивов, является более эффективным, чем мероприятия, выполненные в обычном порядке [36].

Медикаментозное лечение маниакальных эпизодов включает неотложную помощь и терапию острых состояний.

Основными средствами терапии неотложных состояний являются атипичные антипсихотики (ААП) с пероральным (рисперидон, оланзапин, кветиапин) или парентеральным (оланзапин, зипразидон, арипипразол) путем введения [3, 14, 42, 74, 82]. Представлены данные о применении галоперидола (внутривенно) в сочетании с бензодиазепинами при условии неприемлемости монотерапии бензодиазепинами [6, 14, 17]. Для быстрого достижения результатов в лечении острой мании доказана эффективность внутривенного использования вальпроата натрия и его пероральной пролонгированной формы (XR) [23, 58].

Фармакотерапия острых эпизодов мании в соответствии с рекомендациями CANMAT содержит три линии препаратов в зависимости от уровня их доказанной эффективности и переносимости (табл. 1).

Первая линия терапии представлена стабилизаторами настроения и ААП, которые используются как в монотерапии так и в комбинации.

Применение вальпроата натрия и его пролонгированной формы в качестве препарата 1-й линии является хорошо обоснованным. Такое лечение характеризуется высокими показателями ответа на терапию, уменьшением симптомов мании, но предполагает внимательное отношение к дозированию и уровню вещества в сыворотке крови [8, 9].

Данные рандомизированных клинических исследований (РКИ) подтверждают эффективность монотерапии ААП (оланзапином, рисперидоном, кветиапином, зипразидоном, арипипразолом) в качестве терапии 1-й линии при острой мании [79, 80, 81]. Комбинированное лечение стабилизаторами настроения и ААП способствует постоянному улучшению показателей мании, но не влияет на таковые депрессии [11, 72, 73].

Вторая линия терапии острого маниакального состояния базируется на использовании карбамазепина немедленного и пролонгированного высвобождения. Отмечается, что применение карбамазепина XR сопровождается меньшими нежелательными явлениями со стороны вегетативной нервной системы и желудочно-кишечного тракта [20, 21]. Электросудорожная терапия (ЭСТ) также относится к лечению 2-й линии [44].

Галоперидол рекомендован для кратковременной терапии острой мании в связи с тем, что его длительное применение повышает риск депрессивного эпизода [15].

Значительной доказательной базой в качестве препарата 3-й линии лечения острой мании обладает окскарбазепин (новый антагонист D₂-/D₃-дофаминовых рецепторов), еще не утвержденный регуляторными органами Канады или США [31]. Лечение 3-й линии содержит рекомендации по комбинированной терапии галоперидолом и карбамазепином со стабилизаторами настроения, в частности вальпроатом натрия.

При острой мании не доказана эффективность монотерапии габапентином, верапамилом и тиагабином, а также комбинаций карбамазепина с оланзапином и рисперидоном, в связи с чем в данном варианте руководства они не рекомендованы.

Основываясь на представленных данных, лечение острой мании осуществляется в соответствии с определенными алгоритмом, включающим пятишаговую последовательность лечебных мероприятий.

Первый шаг состоит в оценке статуса пациента и реализации общих принципов лечения (исключение иных причин мании, обеспечение условий лечения, прекращение приема антидепрессантов (АД), кофеина, алкоголя и запрещенных веществ, реализация стратегий психообразования и поведенческой терапии).

Второй шаг предполагает назначение или оптимизацию терапии препаратами 1-й линии с последующим анализом ответа на лечение и проверкой комплайенса.

Третий шаг включает добавление или смену терапии препаратами 1-й линии (альтернативное лечение 1-й линии).

Четвертый шаг также заключается в добавлении или смене терапии, но уже с использованием препаратов 2-й и 3-й линии выбора.

Пятый шаг включает добавление к терапии новых или экспериментальных средств (зотепин, аллопуринол) [1, 13].

Рекомендации CANMAT и ISBD по медикаментозному лечению острой биполярной депрессии I типа представлены в таблице 2.

Как свидетельствуют представленные данные, в качестве препаратов 1-й линии для лечения биполярной депрессии рекомендована монотерапия литием, ламотриджином, кветиапином или кветиапином XR, а также комбинированная терапия, включающая литий или вальпроат натрия + СИОЗС, оланзапин + СИОЗС, литий + вальпроат натрия, литий или вальпроат натрия + бупропион [10, 30, 39].

Лечение 2-й линии в рекомендациях включает вальпроат натрия и луразидон [7, 37, 60]. Комбинированная терапия 2-й линии базируется на применении сочетаний: кветапин + СИОЗС; литий или вальпроат натрия + ламотриджин или луразидон, а также на дополнительном лечении модафинилом. Следует отметить, что по отношению к группе СИОЗС в рекомендациях сделано исключение для пароксетина, который не рекомендуется для применения при биполярной депрессии [100, 101].

Варианты терапии 3-й линии включают монотерапию карбамазепином, оланзапином и ЭСТ [20, 21, 63, 64].

Комбинация лекарственных средств с доказанной эффективностью предполагает применение лития в сочетании с карбамазепином или прамипексолом, или ингибитором моноаминоксидазы (иМАО); лития или вальпроата натрия с венлафаксином; лития или вальпроата натрия или ААП с трициклическими антидепрессантами (ТЦА); лития или вальпроата натрия, или карбамазепина с СИОЗС и ламотриджином; кветиапина с ламотриджином [67, 68].

В рекомендациях отмечено, что возможность использования ЭСТ следует рассматривать в первую очередь у пациентов с психотической биполярной депрессией, с высоким риском суицида и выраженными медицинскими осложнениями, вызванными отказом от пищи и воды [75].

В категорию средств, не рекомендованных для лечения биполярной депрессии, внесены габапентин, арипипразол и зипразидон в виде монотерапии, а также зипразидон и леветирацетам в качестве дополнения [49, 50, 53, 57].

Алгоритм терапии при биполярной депрессии аналогичен таковому при биполярной мании и состоит из пяти этапов, предполагающих последовательный переход от оценки состояния пациента к применению препаратов 1, 2 и 3-й линии в зависимости от уровня ответа на лечение, его эффективности и переносимости.

Значительное место в рекомендациях уделено проблеме поддерживающей терапии при БАР, эффективность которой во многом обусловлена приверженностью пациента лечению [16, 19]. Подчеркивается, что отсутствие приверженности терапии связано с высокой частотой эпизодов, увеличенным риском госпитализаций и посещений пунктов неотложной помощи, а также более высокой стоимостью невыхода на работу и краткосрочной инвалидизации [26, 33, 34]. При этом отмечено, что прямые затраты на лечение были в 2-3 раза выше у пациентов с развивающимся рецидивом по сравнению с теми, у которых рецидив не наступал в течение 6-12 месяцев последующего наблюдения [27].

Рекомендации по медикаментозной поддерживающей терапии БАР представлены в таблице 3.

В обновленном руководстве CANMAT и ISBD подтверждается ранее представленное заключение о том, что терапия, эффективная в острой фазе заболевания, будет с высокой степенью вероятности эффективна и в качестве поддерживающего лечения [79]. Литий, вальпроат натрия, оланзапин и кветиапин (при депрессии и мании), а также ламотриджин (главным образом для профилактики депрессии), рисперидон в виде инъекций длительного действия и зипразидон (главным образом для профилактики мании) остаются вариантами монотерапии 1-й линии в поддерживающем лечении БАР. Кветиапин, рисперидон в виде инъекций длительного действия (мания), арипипразол (мания) и зипразидон (мания) также рекомендованы в качестве дополнения при лечении литием или вальпроатом натрия [79-81].

Варианты поддерживающего лечения 2-й линии включают монотерапию карбамазепином и палиперидоном замедленного высвобождения, а также применение комбинаций: литий + вальпроат натрия, литий + карбамазепин, литий/вальпроат натрия + оланзапин, литий + рисперидон, литий + ламотриджин, оланзапин + флуоксетин [5, 12, 62].

В поддерживающем лечении БАР 3-й линии в виде монотерапии рекомендуется азенапин, а в качестве дополнения – фенитоин, клозапин, ЭСТ, топирамат, жирные кислоты омега-3, окскарбазепин, габапентин и азенапин [11, 40].

В поддерживающей терапии быстрой смены фаз при БАР доказана эффективность сочетания лития с вальпроатом натрия, а в лечении смешанных состояний – ААП (оланзапин, зипразидон, рисперидон) [28, 29, 51, 77].

Важным разделом рекомендаций являются положения, касающиеся роли АД в лечении пациентов с биполярной депрессией. В рекомендациях отмечено, что АД чаще всего используются при биполярной депрессии, поскольку на основе клинического опыта врачей они наиболее эффективны при данной патологии. В то же время постоянно увеличивающийся объем данных клинических исследований не подтверждает ведущей роли этих препаратов [4, 54, 59].

Учитывая все вышесказанное, представлены рекомендации в отношении применения АД в лечении биполярной депрессии:

• СИОЗС (за исключением пароксетина) и бупропион можно применять в качестве терапии 1-й линии вместе с нормотимиком при неотложной краткосрочной терапии биполярной депрессии, при этом следует постепенно уменьшать дозу и затем прекратить прием АД через 6-8 недель после полной ремиссии депрессии;
• необходимо избегать применения ТЦА и венлафаксина, так как они связаны с повышенным риском переключения на манию;
• АД не следует применять для лечения существующего смешанного эпизода или у пациентов с быстрой сменой фаз;
• монотерапия АД не рекомендована при биполярной депрессии [35, 71].

Следующий раздел рекомендаций посвящен лечению БАР в особых группах пациентов, к которым отнесены женщины, дети и подростки, пожилые лица и пациенты с сопутствующими заболеваниями. В рекомендациях подчеркивается, что лечение БАР у женщин может представлять дополнительные трудности, связанные с репродуктивным циклом. Наибольшие проблемы возникают в процессе оказания помощи пациенткам с предменструальным дисфорическим расстройством, в предзачаточный период, при беременности, в послеродовой и менопаузальный период.

Лечение беременных и кормящих женщин с БАР должно базироваться на тщательном планировании. Назначение психотропных препаратов во время беременности и лактации проводится только на основании данных, демонстрирующих отсутствие риска. В таблице 4 представлен сокращенный варианта списка Американского конгресса акушеров и гинекологов (ACOG), содержащий данные о безопасности применения основных психотропных средств. Риск тератогенности, связанный с применением психотропных препаратов во время первого триместра, следует тщательно сравнивать с риском для матери и плода при развитии нелеченого эпизода расстройства настроения.

В рекомендациях отмечается, что психотропные препараты при необходимости можно применять во втором и третьем триместрах беременности. Вместе с тем, подчеркивается, что в отношении всех нормотимиков и антиконвульсантов имеются данные о риске, связанном с их применением. Характеризуя принципы терапии БАР у детей и подростков, авторы считают, что не все варианты терапии, эффективные у взрослых, будут также действенны у этого контингента, поэтому рекомендации, разработанные для взрослых с БАР, имеют ограниченное применение для детей и подростков. Важным направлением помощи детям и подросткам с БАР является психосоциальная интервенция в виде терапии, ориентированной на семью. Когнитивно-поведенческий подход также является перспективным методом воздействия [43].

В качестве препарата 1-й линии терапии острых и смешанных состояний при БАР у детей регулярные органы США (FDA) одобрили кветиапин. По причине вопросов, связанных с безопасностью и переносимостью, оланзапин (увеличение массы тела и метаболические нарушения) и зипразидон (удлинение интервала QT) были одобрены только в качестве вариантов лечения 2-й линии [32].

Нормотимики, несмотря на их активное применение, пока не получили полного обоснования своей эффективности и безопасности у детей и подростков с БАР. Вместе с тем, авторы руководства подчеркивают, что еще рано делать выводы о большей эффективности ААП по сравнению с нормотимиками в лечении мании у детей.

К особенностям проявления и течения БАР у лиц пожилого возраста относятся: быстрая смена фаз, меньшее количество попыток суицида в анамнезе, менее тяжелые симптомы мании и депрессии, а также высокий уровень коморбидности [48, 65].

Данные, доказательно оценивающие медикаментозную терапию у лиц пожилого возраста с БАР, остаются ограниченными. Показана эффективность кветиапина у пациентов с острой манией [55]. Дополнительная терапия ламотриджином при биполярной депрессии (БАР I и II типа) также продемонстрировала свою эффективность [56].

Терапия БАР с сопутствующими заболеваниями включает оказание помощи пациентам с коморбидной соматической и психической патологией.

При БАР, сочетающемся с зависимостью от психоактивных веществ, применение когнитивно-поведенческой терапии приводит к увеличению вероятности достижения полной абстиненции и улучшению общего комплексного результата [76].Эффективность медикаментозного лечения у этих пациентов доказана в отношении кветиапина и рисперидона [45].

Влияние арипипразола у пациентов с маниакальными/смешанными эпизодами БАР и сопутствующим синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) включает существенное уменьшение симптомов мании при отсутствии эффекта в отношении депрессии или СДВГ [66].

Существенное улучшение показателей симптомов тревожности у пациентов с депрессией при БАР I и II получено под влиянием кветиапина, что свидетельствует о перспективности его применения у пациентов с сопутствующими тревожными расстройствами [38].

В рекомендациях дается оценка дополнений к медикаментозной терапии психосоциальных интервенций. Кроме того, такие варианты терапии как групповое психообразование, когнитивно-поведенческая психотерапия, межличностная и социальная ритм-терапия продемонстрировали существенные преимущества в лечении острых депрессивных эпизодов, а также в качестве долгосрочной поддерживающей терапии. Описанные виды лечения обусловливают снижение показателя рецидивирования колебаний настроения, уменьшают количество госпитализаций и применяемых лекарственных средств, а также способствуют восстановлению трудоспособности и приверженности терапии. Особая роль среди методов психосоциальных интервенций занимает групповое психообразование, которое по эффективности сопоставимо с когнитивно-поведенческой терапией, однако менее затратно, что обусловливает широкую возможность его использования в остром и поддерживающем лечении БАР [79-81].

Суммируя представленные данные, необходимо отметить, что в обновленном руководстве CANMAT и ISBD обобщены доказанные результаты и принципы терапии БАР последнего периода, которые позволяют сделать следующие выводы.

1. Медико-социальные последствия БАР включают высокий уровень суицидального риска, временную и стойкую утрату трудоспособности и выраженное снижение качества жизни этих пациентов.
2. Фармакотерапия БАР 1-й линии базируется на применении стабилизаторов настроения и ААП виде монотерапии и комбинированного лечения.
3. Групповое психообразование является универсальной психосоциальной терапией БАР.
4. Лечение особых групп пациентов с БАР (женщин, детей, пожилых лиц) требует специфических терапевтических подходов.