Протиепілептичні препарати та інші засоби лікування епілепсій у дітей із розладами спектра аутизму

І.А. Марценковський,
Український науково-дослідний інститут соціальної і судової психіатрії та наркології МОЗ України, м. Київ

Аутизм, надалі розлади спектра аутизму (РСА), є спектром симптомокомплексів порушень загального розвитку та соціальної поведінки, при яких, як це визначено у МКХ-10, спостерігаються якісні порушення соціальної взаємності, комунікації та стереотипні/повторювані рухи і форми поведінки. Розрізняють: синдром Канера, атиповий аутизм, синдром Аспергера, дезінтегративний розлад, інші порушення загального розвитку, зокрема синдром Ретта та гіперактивний розлад з розумовою відсталістю і стереотипними рухами.

Епілепсії є найпоширенішими коморбідними розладами, які діагностуються в осіб з аутизмом. Судоми можуть вперше виникати протягом першого року життя, до діагностики РСА, у підлітковому та дорослому віці. Епілепсії розвиваються у 11-39% осіб з аутизмом; на інфантильні спазми (синдром Веста) страждають 10-18% дітей із РСА [1-2]. Поширеність епілепсій у когорті хворих на РСА значно перевищує таку в популяції [3]. Аналогічне збільшення поширеності епілепсій спостерігається також в когорті осіб з інтелектуальною недостатністю [4-5].

Фактори ризику епілепсії та аутизму відомі, але причинно-наслідкові взаємозв’язки коморбідності цих розладів є суперечливими і вимагають подальших досліджень:

• епілептичний процес може передувати первазивним порушенням розвитку та формуванню аутистичної поведінки;
• перебіг РСА може ускладнюватися епілептичними нападами, зокрема при застосуванні нейрометаболічних препаратів;
• епілепсії та РСА можуть бути проявами єдиного патологічного процесу, результатом порушення нейророзвитку мозку.

Згідно даними електроенцефалографічних досліджень (ЕЕГ), у дітей із РСА часто реєструються вогнища епілептиформної та специфічної епілептичної активності, які корелюють з підвищеним ризиком виникнення епілептичних припадків у майбутньому. За даними інших досліджень, патологічні нейрофізіологічні феномени в осіб із РСА мають причинно-наслідковий взаємозв’язок з поведінковими та емоційно-вольовими порушеннями, які розглядаються як епілептичні пароксизми [6-12].

Дискусійним залишається питання щодо терапії у випадках подвійної діагностики аутизму та епілепсії. РСА асоціюються з гіперзбудливістю кори головного мозку, ймовірно, внаслідок недостатності кортикальної інгібуючої системи. Це дозволяє припустити, що специфічні протиепілептичні препарати (ПЕП) можуть бути ефективними у лікуванні психічних розладів при РСА, зокрема емоційної нестабільності, дратівливості, рухової розгальмованості [13]. ПЕП, що стимулюють нейротрансмісію ?-аміномасляної кислоти, можуть бути більш ефективним засобом лікування для осіб із РСА, ніж блокатори глутаматергічної системи. Не пов’язані з антисудомною активністю тимоізолептичні ефекти ПЕП можуть бути корисні при регуляції порушень настрою та рухової активності [14]. У той же час, при використанні ПЕП у хворих на РСА слід очікувати більшої частоти та тяжкості таких побічних ефектів, як зниження уваги та пізнавальної активності [15-16]. Оскільки пацієнти з РСА вже мають проблеми з увагою, настроєм і пізнавальною здатністю, призначення ПЕП, що мають такі побічні ефекти, може призвести до погіршення загального функціонального стану навіть при досягненні контролю над судомами. Зниження уваги при аутизмі з тяжкими порушеннями активності та уваги може асоціюватися із тяжкою руховою розгальмованістю, аж до польової поведінки та апрозексії.

Було проведене дослідження, мета якого полягала у визначенні ПЕП із кращою ефективністю та безпекою використання у дітей з РСА. Виборку склали діти, включені до реєстру хворих на РСА відділу психічних розладів дітей та підлітків УНДІ ССПН.

Діагноз РСА виставляли за результатами стандартної діагностичної процедури, що включала напівструктуроване інтерв’ю з батьками для скринігу симптомів аутизму (ADI-R) та напівструктуроване оцінювання аутистичних форм поведінки дитини (ADOS). За результатами скринінгу проводилася перевірка відповідності наявних клінічних ознак психічного розладу в дитини діагностичним критеріям DSM-IV.

Були рандомізовані 1535 дітей із РСА. Основну групу склали 733 особи: 548 із судомними епілептичними припадками в анамнезі (підгрупа I_A) та 185 із субклінічними станами (проявами специфічної епілептичної активності на ЕЕГ) (підгрупа I_B). До контрольної когорти були відібрані 802 дитини з РСА без епілептичних пароксизмів у анамнезі та специфічної епілептичної активності на ЕЕГ (група II).

За допомогою спеціального опитувальника, розробленого співробітниками відділу, ми досліджували думку батьків про тяжкість, частоту параксизмальних проявів, їх зв’язок з поведінковими та психічними порушеннями, а також вплив методів лікування (ПЕП, нетрадиційних методів) на розвиток дитини, її пізнавальні функції. Окремо документувалися пов’язані з лікуванням побічні ефекти.

Інформація, яку надали батьки, доповнювалася даними, отриманими з бази даних. У 1200 включених до реєстру пацієнтів додатково оцінювалися результати динамічного спостереження протягом понад 2 років. За допомогою психоосвітнього профілю (PEP-R) оцінювалися особливості психічного і моторного розвитку рандомізованих дітей: ментальний вік, актуальний рівень і зони найближчого розвитку для перцепції, наслідувальної діяльності, дрібної та великої моторики, зорово-моторної координації, пізнавальної діяльності і мови. Для оцінки соціального функціонування та адаптивної поведінки використовували шкалу соціальної реципрокності (SRS-2), контрольний список аномальної поведінки (ABC) і шкалу адаптивного поведінки Вініленд. Для збору соціально-демографічних даних, аналізу історії розвитку та захворювання дитини, сімейного анамнезу застосовували сімейний опитувальник (FQ) та напівструктуровану рейтингову шкалу для формалізованої оцінки клінічних проявів психічних розладів у дітей (SCEF).

Як в основній, так і у контрольній групах переважали хлопчики (I_A – 72,3%, I_B – 71,9%, II – 71,4%). Гендерні відмінності між групами були статистично значимими. Діти у контрольній групі були статистично значимо молодшими (7 років 6 місяців, середньоквадратичне відхилення [S_t] = 5 років 4 місяці), ніж діти з епілептичними нападами (11 років 5 місяців, S_t = 7 років 8 місяців; t = 9,0, р < 0,0001). Це може бути пояснене тим, що у більшості пацієнтів основні ознаки РСА з’являються раніше, ніж епілептичні припадки.

У 15,0% дітей, включених у підгрупу I_A, спостерігалася ремісія епілептичних припадків. У виборці дітей із РСА, у яких припинилися припадки з судомами, середній вік маніфестації епілептичних пароксизмів становив 5 років 3 місяці, S_t = 5 років 9 місяців, середній вік досягнення ремісії припадків – 8 років 6 місяців, S_t = 6 років 2 місяці). Тривалість періоду, протягом якого у дитини спостерігалися судомні напади, становила 4 роки 2 місяці, S_t = 4 роки 3 місяці.

У підгрупі I_B в 15,1% дітей мала місце редукція епілептичних та епілептиформних феноменів на ЕЕГ.

У виборці дітей з редукцією субклінічних ознак епілептичного процесу стабілізація активності на ЕЕГ спостерігалася у віці від 6 до 12 років, S_t = 6 років 8 місяців.

Не було встановлено статистично значимих розбіжностей між віком появи та редукції епілептичних припадків і субклінічних проявів епілептичного процесу в дітей, що були рандомізовані до груп I_A й I_B.

Діти, у яких ремісії епілептичних припадків досягнуто не було, епілептичні пароксизми вперше з’являлися в молодшому віці (4 роки 10 місяців, S_t = 3 роки 10 місяців). Розбіжності між виборками виявилися статистично значимими (t = 4,70, р < 0,001).

У таблиці 1 наведено розподіл випадків епілепсій із судомними епілептичними припадками та епілептичних феноменів на ЕЕГ у дітей з РСА. У більшості дітей як із судомними епілептичними припадками, так і з субклінічними станами був діагностований дитячий (F84.0) та атиповий аутизм (F84.1). Ці розлади в групах I_A та I_B зустрічалися достовірно частіше, ніж у контрольній. Випадки високофункціонального аутизму переважали у дітей контрольної групи.

У таблиці 2 представлено розподіл випадків епілепсій з судомними епілептичними припадками та епілептичних феноменів на ЕЕГ при різних варіантах клінічного перебігу РСА у дітей. Нами були виділені 4 варіанти клінічного перебігу РСА:

• із уповільненням загального розвитку, накопиченням відставання відносно очікуваної траєкторії розвитку при оцінюванні за PER-R;
• із плато відставання у розвитку;
• з ранньою презентацією симптомів при оцінюванні за допомогою ADI-R та ADOS у віці від 12 до 24 місяців;
• з пізньою презентацією аутистичних симптомів.

У дітей з епілептичними судомами та субклінічними проявами епілептичного процесу достовірно частіше спостерігалися варіанти клінічного перебігу РСА з уповільненням та регресом загального розвитку. Для цих дітей також статистично достовірно більш притаманні маніфестації РСА з відносно пізньою презентацією таких ознакоскладів аутизму, як порушення перцепції, наслідування, соціальної взаємності та поява повторюваної поведінки.

У таблиці 3 представлено розподіл медичних розладів та станів, коморбідних із РСА у дітей залежно від наявності чи відсутності судомних епілептичних припадків і епілептичних феноменів на ЕЕГ. Звертає на себе увагу накопичення у дітей з РСА станів, зумовлених патологічним перебігом пологів, перинатальним органічним ушкодженням мозку (питомої ваги передчасних пологів, випадків церебрального паралічу та розладів сенсорної інтеграції, макроцефалії), розладів із дефіцитом уваги та гіперактивністю, дисбактеріозу, порушень сну (безсоння, апное). У виборці дітей з латентними формами епілепсії спостерігалося статистично значиме переважання поширеності випадків розумової відсталості порівняно як із контрольною групою, так із групою з судомними епілептичними припадками. Для інших коморбідних медичних розладів та станів не встановлено різниці у поширеності між групами порівняння. Накопичення випадків розумової відсталості у дітей із РСА при коморбідній латентній епілепсії порівняно з коморбідними судомними епілепсіями може свідчити про їх асоціацію не стільки з органічним ураженням мозку при прогресуванні епілептичного процесу, скільки з накопиченням додаткових випадків безсудомних форм епілептичних енцефалопатій, що призводять до психічної дезінтеграції.

У таблиці 4 наведені відомості про частоту вдалого використання (згідно з повідомленнями батьків і даними електронних баз даних) традиційних та нетрадиційних методів терапії у дітей із РСА. Лікувальні заходи були поділені на традиційні та нетрадиційні. Серед традиційних лікувальних засобів виділили категорії ПЕП та методів лікування, що не належать до ПЕП, серед нетрадиційних – біологічно активних додатків, медикаментозної терапії та спеціальних дієт. Усі лікарські засоби були ранжовані за загальною поширеністю застосування в межах кожної категорії лікування.

Вальпроати виявилися найуживанішими ПЕП як в основній, так і у контрольній групах. Батьки майже 30% дітей із РСА мали позитивний досвід їх застосування. У дітей з судомними нападами терапевтичну схильність до вальпроатів мали майже 50% батьків рандомізованих дітей, у групі з латентними проявами епілепсій – біля 40%. У контрольній групі та групі дітей із субклінічними проявами епілепсії препарат призначали у якості тимоізолептику при афективних розладах, асоційованих з порушеннями активності й уваги.

Ламотриджин був другим за частотою використання ПЕП. Препарат призначався майже кожному п’ятому пацієнту з РСА та третині дітей з судомами і латентними ознаками епілептичного процесу. У когортах дітей із РСА без судомних нападів призначення ламотриджину зазвичай мотивувалося його тимоізолептичними властивостями.

Решта ПЕП застосовувалася переважно в дітей із судомними припадками. Деякі ПЕП, зокрема ламотриджин, леветирацетам, карбамазепін, топірамат і окскарбазепін, використовувалися у чверті або більше таких дітей.

У контрольній групі та групі дітей із субклінічними формами епілепсії ці ПЕП призначали рідко. Лише вальпроати і ламотриджин, згідно з отриманими даними, використовувалися із приблизно однаковою частотою в групах з судомами та субклінічними проявами епілепсії.

Частота прийому етосуксиміду та клозапіну в контрольній групі й групі з судомними припадками статистично значимо не розрізнялася. Не було достовірної різниці у частоті застосування в контрольній групі та групі з латентними епілепсіями етосуксиміду та габапентину.

Вітамін В₆ і стероїдні препарати були найбільш часто вживаними традиційними методами лікування, що не відносяться до ПЕП. У контрольній групі кількість дітей, що отримували лікування стероїдними засобами і вітаміном В₆ , була більшою, ніж пацієнтів із судомами. Кетогенна дієта була третім за поширеністю застосування традиційним методом лікування судом, що не відносяться до ПЕП. Кетогенну дієту призначали виключно дітям із РСА та судомами.

Серед нетрадиційних засобів лікування у контрольній групі мала місце значна кількість випадків застосування вітаміну B₁₂, безглютенової та безказеїнової дієт.

Не було встановлено різниці за частотою застосування між основними та контрольною групами для інших біологічно активних додатків, зокрема коензиму Q₁₀, глутатіону, диметилгліцину, таурину, ГАМК, 5-гідрокситриптофану, L-карнозину, карбогідратної та кетогенної дієт.

Для когорти осіб з РСА та судомними припадками на підставі оцінок батьків і катамнестичних даних були розраховані середні оцінки впливу кожного методу лікування на епілептичні пароксизми та симптоми аутистичного спектра, зокрема сон, порушення комунікації, поведінки, уваги й настрою. Отримані середні показники терапевтичного впливу аналізувалися з використанням методу кластерного аналізу. Проведений статистичний аналіз забезпечив чіткий розподіл методів лікування за двома кластерами: ПЕП та методів лікування, що не відносяться до ПЕП (кластери 1 і 2).

У цілому як ПЕП, так і методи лікування, що не відносяться до ПЕП, продемонстрували позитивний вплив на судомні напади, проте методи терапії в межах кластера 1 оцінювалися як ті, що більш значимо зменшують судоми, ніж методи лікування, включені до кластера 2. Методи терапії, що увійшли до кластера ПЕП, оцінювалися батьками рандомізованих дітей як такі, що негативно впливають на інші клінічні прояви спектра аутизму, а методи лікування, що не належать до ПЕП, сприймалися як ті, що позитивно впливають на ці клінічні прояви.

Згідно з оцінками батьків, серед усіх ПЕП вальпроати, ламотриджин і леветирацетам демонстрували найширший спектр активності відносно епілептичних пароксизмів і чинили найменш виражений негативний вплив на клінічні прояви аутистичного спектра.

Деякі традиційні види лікування, які не відносяться до групи ПЕП, зокрема кетогенна дієта, оцінювалися батьками дітей як методи лікування, що позитивно впливають як на судоми, так і на інші клінічні прояви РСА. В осіб із РАС з коморбідними латентними епілепсіями спостерігали негативний ефект ПЕП і позитивний вплив традиційних методів лікування судом, що не відносяться до групи ПЕП, на інші клінічні симптоми спектра аутизму.

Частота побічних реакцій була вищою при застосуванні ПЕП порівняно з традиційними методами лікування, що не відносяться до ПЕП.

Список літератури знаходиться в редакції.