Эсциталопрам в лечении большого депрессивного расстройства

Большое депрессивное расстройство – распространенное психическоезаболевание, которым страдает около 121 млн человек по всему миру, а такжеодна из ведущих причин инвалидности. Основными целями лечения БДР являютсядостижение симптоматической ремиссии и восстановление нормальногофункционирования. Несмотря на значительные успехи в области фармакотерапии, выбор антидепрессанта (АД), который бы комплексно и в максимально короткие сроки эффективно воздействовал на патогенетический механизм заболевания, на сегодняшний день по-прежнему остается проблемой. К сожалению, было проведено небольшое количество рандомизированных контролируемых испытаний эффективности АД с адекватной силой эффекта и достаточным объемом выборок. С целью обобщить имеющиеся данные, Kennedy et al. выполнили метаанализ доступных исследований в этой области, результаты которого были опубликованы в статье «Escitalopram in the treatment of major depressive disorder: а meta-analysis» (Current Medical Research and Opinion 2009; 25 (1): 161-175).

Результаты первых клинических испытаний сравнительной эффективности АД свидетельствовали о превосходстве эсциталопрама над циталопрамом (Lepola et al., 2004; Gorman et al., 2002). Схожие данные были получены в последующих метаанализах, в которых сравнивали эсциталопрам с венлафаксином (Kennedy et al., 2006), с циталопрамом (Lam, Andersen, 2006), а также в проспективном исследовании, посвященном эсциталопраму и циталопраму (Moore, 2005). Во всех трех случаях отмечались более значимые различия между эсциталопрамом и препаратами активного сравнения или плацебо у пациентов с тяжелой депрессией. Возможно, это объяснялось эффектом R-энантиомера циталопрама, который ослабляет нейрохимическое действие S-энантиомера, снижая его эффективность (Sanchez, 2006). Кроме того, указывалось на блокаду 5-гидрокситриптофана, который декарбоксилируется в серотонин под воздействием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот с помощью витамина В6. Данная реакция происходит одновременно в нервной ткани и в печени (Chen et al., 2005).

В ходе недавно проведенных испытаний, в том числе трех сравнительных исследований, посвященных эсциталопраму и дулоксетину, были получены обновленные данные по эффективности АД. Kennedy et al. приняли решение проверить гипотезу о том, что эсциталопрам обладает превосходящим преимуществом при депрессии по сравнению с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), объединив все исследования, включавшие пациентов с тяжелой депрессией, в один метаанализ.

Материалы и методы исследования

Авторами был проведен множественный компьютерный поиск с использованием баз данных MedLine (1966 г. – октябрь 2007 г.), EMBASE (1998-2007 гг.) и Кокрановского сотрудничества (1980 – октябрь 2007 г.). Кроме того, поиск выполняли на различных сайтах регистрации клинических испытаний. С помощью базы данных контролируемых испытаний компьютерной поисковой информационной службы научных проектов Национального института здоровья (CRISP) были выявлены неопубликованные исследования (1972-2005 гг.).

Критериями отбора исследований были следующие:

• мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет;
• наличие большого депрессивного расстройства согласно DSM-IV;
• исходная оценка по 17-пунктовой шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 16 баллов или шкале Монтгомери – Асберг для оценки депрессии (MADRS) ≥ 18 баллов;
• наличие группы с активным препаратом сравнения или плацебо;
• документированное рандомизированное распределение в двойных слепых условиях для приема эсциталопрама или другого АД с указанием размера выборки в каждой группе лечения;
• основной результат эффективности оценивался с помощью шкал MADRS или HAMD;
• сообщение об эффективности, по крайней мере, к 8-й неделе лечения.

Нерандомизированные исследования, которые длились менее восьми недель или в которых не использовалась шкала MADRS, были включены в анализ чувствительности, но не вошли в основной анализ.

Обработка результатов

Основным показателем эффективности в большинстве отобранных исследований являлась общая оценка по шкале MADRS. В качестве ключевой методики определения конечного результата к 8-й неделе использовали средние различия в эффективности лечения по данной шкале. Кроме того, оценивали терапевтический ответ к 8-й неделе (снижение на 50% исходного общего показателя по MADRS) и уровень достижения ремиссии (общая оценка по MADRS – 12 баллов) к 8-й неделе. В случае если при изучении состояния пациентов применялась шкала HAMD-17, терапевтический ответ определялся как снижение на 50% по сравнению с исходным общим значением, а ремиссия – как окончательная оценка в 7 баллов. Для просчета средних изменений показателей использовали данные всех пролеченных пациентов, а именно получавших, как минимум, одну дозу изучаемого препарата (ICH, 1998). Уровень достижения ремиссии также основывался на данных всех больных, прошедших терапию.

Статистический анализ

Для оценки сравнимости трех групп лечения – эсциталопрама, СИОЗС и ИОЗСН – по социодемографическим показателям (пол, возраст) и тяжести депрессии до лечения (общий балл по MADRS) использовался метод фиксированных эффектов ANOVA.

Совокупный анализ проводили с помощью модели ковариации (ANCOVA) общего балла по шкале MADRS с коррекцией исходных значений. Схожий анализ включал исследования при участии больных тяжелой депрессией с начальной оценкой по MADRS ≥ 30 баллов, а также испытания, в которых эсциталопрам сравнивали с другими представителями группы СИОЗС и ИОЗСН. В двух исследованиях эффективности дулоксетина использовалась модель средних различий в методах лечения по шкале HAMD-17, которая включала исходные значения в качестве ковариант (Khan et al., 2007; Wade et al., 2007).

Терапевтические эффекты в каждом исследовании не были статистически значимыми, поэтому совокупный анализ выполняли с помощью модели фиксированных эффектов. Для всех методик оценки проводимой терапии выражались в виде 95% доверительных интервалов (ДИ).

Результаты исследования

В метаанализ было включено 16 рандомизированных двойных слепых исследований, в которых пациенты с большим депрессивным расстройством отбирались по критериям включения и исключения. Состояние больных оценивали по шкале MADRS к 8-й неделе. Гетерогенность была незначимой (F-тест, p > 0,05). Из 16 исследований 8 проводились в специализированных условиях, три – в условиях общей практики, остальные – и в тех, и в других.

Популяция пациентов

Общее количество пациентов (средний возраст – 45 лет), включенных в исследования, составило 4602. Из них 4549 (98,8%) человек прошли полный курс лечения, и их данные использовались при анализе эффективности эсциталопрама (n = 2272), конвенциальных СИОЗС (n = 1750) и ИОЗСН (n = 527). Уровень завершения испытаний к 8-й неделе в группе всех пролеченных больных составил 84,2% (3830 из 4549 участников), для эсциталопрама – 85,5%, для СИОЗС – 84,3%, для ИОЗСН – 78,2% и для всех препаратов сравнения – 82,9%. Начальная оценка тяжести депрессии между группами значительно не отличалась (табл. 1). В пределах каждого исследования дневные дозы активных препаратов соответствовали диапазону рекомендуемых доз.

Анализ основных и вторичных методик оценки результатов

Эсциталопрам в сравнении со всеми изучаемыми препаратами. К 8-й неделе наблюдения средние различия в терапевтическом эффекте были выше среди пациентов группы эсциталопрама, чем при приеме препаратов активного сравнения. Средняя разница в эффективности лечения согласно шкале MADRS составила 1,1 балла (95% ДИ 0,6-1,6, p < 0,0001). Средние различия в эффекте от терапии с применением плацебо для эсциталопрама были 2,3 балла (95% ДИ 1,4-3,1, p < 0,0001).

Для терапевтического ответа относительный риск составил 1,33 (95% ДИ 1,15-1,53, p < 0,0001), что свидетельствовало о более высоком уровне ответа на лечение у пациентов, принимавших эсциталопрам (63,7 vs. 58,4%). Показатель различий в эффективности проводимой терапии выражался отношением шансов (ОШ 1,22; 95% ДИ 1,06-1,40, p = 0,0059) для достижения ремиссии (общая оценка по MADRS ≥ 12 баллов), с более высоким уровнем улучшения у больных при приеме эсциталопрама (53,1 vs. 49,4%).

У пациентов с исходной оценкой по шкале MADRS ≥ 30 баллов средние различия в общей оценке по шкале MADRS составили 1,8 балла (95% ДИ 1,1-2,5, p < 0,0001) для эсциталопрама и всех препаратов сравнения. У лиц с более тяжелой депрессией средняя разница в терапевтическом эффекте между эсциталопрамом и препаратами сравнения была еще большей.

Общее ОШ для достижения ремиссии (суммарное значение по MADRS ≥ 12 баллов) составило 1,39 (95% ДИ 1,15-1,68, p = 0,0007), при более высоком уровне улучшения у больных, получавших эсциталопрам (47,7 vs. 41,6%). В исследовании Moore (2005) наблюдалось более значительное различие в терапевтическом ответе и достижении ремиссии между эсциталопрамом и всеми препаратами активного сравнения.

Эсциталопрам в сравнении с СИОЗС. Общие различия в терапевтическом эффекте были статистически значимыми среди пациентов, лечившихся эсциталопрамом, по сравнению с другими представителями СИОЗС (циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин); средняя разница в эффекте от лечения составила 0,9 балла (95% ДИ 0,3-1,5, p = 0,0023).

При изучении определенных препаратов группы СИОЗС, эффект был значимым только у циталопрама. Терапевтический ответ при применении эсциталопрама по сравнению с другими представителями СИОЗС составил 62,1 и 58,3% соответственно. ОШ для достижения ремиссии при приеме эсциталопрама и СИОЗС было 51,6 и 49,0% соответственно.

У пациентов с тяжелой депрессией средняя разница в эффективности лечения по шкале MADRS составила 1,4 балла (95% ДИ 0,6-2,2, p = 0,0004). ОШ для терапевтического ответа при сравнении эсциталопрама и СИОЗС составило 62,9 и 56,3%, а для достижения ремиссии – 45,8 и 42,0% соответственно. В исследовании Moore (2005), в котором не были доступны данные об отдельных пациентах, отмечались более значительные различия в уровне терапевтического ответа и достижения ремиссии между эсциталопрамом и СИОЗС. Однако превосходство эсциталопрама над СИОЗС объяснялось более высоким терапевтическим ответом у лиц с тяжелой депрессией (исходная оценка по MADRS ≥ 30 баллов).

Эсциталопрам в сравнении с циталопрамом. Общая средняя разница в терапевтическом эффекте была значительно выше среди пациентов, принимавших эсциталопрам (n = 722), по сравнению с циталопрамом (n = 742); средние различия в эффективности лечения, выраженные в показателях по шкале MADRS, составили 1,2 балла (95% ДИ 0,3-2,1, p = 0,0094). Уровень терапевтического ответа для эсциталопрама и циталопрама был 59,7 и 52,3% (p = 0,0043, тест хи-квадрат), а достижения ремиссии – 47,8 и 42,7% (p = 0,0517, тест хи-квадрат) соответственно.

У пациентов с тяжелой депрессией средняя разница в эффективности лечения по шкале MADRS составила 2 балла (95% ДИ 0,8-3,3, p = 0,0013). Уровень терапевтического ответа был 61,2% для эсциталопрама и 49,9% для циталопрама (p = 0,0012, тест хи-квадрат), а уровень достижения ремиссии – 41,8 и 35,5% соответственно (p = 0,0640, тест хи-квадрат).

Эсциталопрам в сравнении с ИОЗСН. Прием эсциталопрама также был связан с более значимым статистическим улучшением по сравнению с ИОЗСН (венлафаксином XR и дулоксетином) со средней разницей в эффекте от лечения в 1,7 балла (95% ДИ 0,5-2,8, p = 0,0038). ОШ для терапевтического ответа при приеме эсциталопрама и ИОЗСН составило 1,63 (95% ДИ 1,23-2,16, p = 0,0007), ответ на лечение для эсциталопрама и ИОЗСН – 68,3 и 59,0% соответственно. ОШ для достижения ремиссии в группах эсциталопрама и ИОЗСН было 1,45 (95% ДИ 1,10-1,92, p = 0,0088), уровень улучшения для эсциталопрама и ИОЗСН – 57,8 и 50,5% соответственно.

У пациентов с тяжелой депрессией редукция симптомов при приеме эсциталопрама была статистически более значимой, чем в группе ИОЗСН, со средней разницей оценок проводимого лечения в 2,9 балла (95% ДИ 1,4-4,4, p = 0,0001). Общее ОШ для терапевтического ответа составило 68,7% в группе эсциталопрама и 54,3% – ИОЗСН. ОШ для достижения ремиссии в группах эсциталопрама и ИОЗСН было 1,96 (95% ДИ 1,36-2,82, p = 0,0003), уровень улучшения – 53,0 и 40,4% соответственно.

Ко времени публикации статьи было проведено три исследования, посвященные сравнению эсциталопрама и дулоксетина (Khan et al., 2007; Wade et al., 2007; Nierenberg et al., 2007). В испытании Nierenberg et al. (2007) шкалу MADRS не применяли, поэтому для метаанализа были взяты данные HAMD-17. Уровень терапевтического ответа в данном исследовании основывался на полном анализе данных и составил 40,8% (109 из 267 пациентов) для эсциталопрама и 42,6% (112 из 263) для дулоксетина, тогда как уровень достижения ремиссии – 32,2% (86 из 267) и 37,4% (98 из 262) соответственно. Средняя разница в эффективности лечения по шкале HAMD-17 составила 0,03 балла (95% ДИ 1,07-1,13). Основываясь на данных всех пролеченных пациентов, терапевтический ответ для эсциталопрама был 41,0% (112 из 273 человек), для дулоксетина – 39,8% (109 из 274), уровень достижения ремиссии – 31,4% (86 из 274) и 35,9% (98 из 273) соответственно.

Для сравнения трех опубликованных исследований, посвященных эффективности эсциталопрама и дулоксетина, использовали модель смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM). Согласно данным испытания, проведенного Nierenberg et al. (2007), уровень терапевтического ответа у пролеченных пациентов составил 45,3% при приеме эсциталопрама и 48,7% – дулоксетина, тогда как уровень достижения ремиссии – 33,0 и 40,1% соответственно.

В исследовании Wade et al. (2007) различия в лечении по шкале HAMD-17 составили 0,6 балла (95% ДИ 1,1-2,3, p = 0,4780) (Khan et al., 2007). Уровень терапевтического ответа был 62% для эсциталопрама и 60,9% для дулоксетина (p = 0,8729), а достижения ремиссии – 44,8 и 51,3% соответственно (p = 0,4282). В третьем испытании общая средняя разница в эффективности лечения по HAMD-17 составила 1 балл (95% ДИ 0,6-2,6, p = 0,2269). Уровень терапевтического ответа был 71,2% в группе эсциталопрама и 60,3% – дулоксетина (p = 0,0734), а достижения ремиссии – 52,3 и 46,0% соответственно (p = 0,3624). Метаанализ всех трех исследований с использованием MMRM продемонстрировал различия оценок по шкале HAMD-17 в 0,22 балла (95% ДИ 0,6-1,0, p = 0,5972), при этом большее преимущество отмечалось в группе эсциталопрама.

Анализ MMRM был расширен двумя испытаниями, в которых изучали венлафаксин. В исследовании Bielski et al. (2004) средняя разница в эффективности лечения по шкале HAMD-17 составила 0,4 балла (95% ДИ 1,6-2,3, p = 0,7157). Уровень терапевтического ответа был 69,3% в группе эсциталопрама и 60,5% – венлафаксина (p = 0,4161), а достижения ремиссии – 42,7 и 41,0% соответственно (p = 0,8654). В испытании Montgomery et al. (2004) средняя разница в эффективности лечения по HAMD-17 составила 0,1 балла (95% ДИ 1,4-1,2, p = 0,8983). Уровень терапевтического ответа был 82,1% для эсциталопрама и 82,0% для венлафаксина (p = 0,9865), а достижения ремиссии – 71,7 и 73,5% соответственно (p = 0,7994).

В целом метаанализ всех пяти исследований эффективности ИОЗСН с использованием подхода MMRM продемонстрировал различия в оценках по шкале HAMD-17 в 0,18 балла (95% ДИ 0,5-0,8, p = 0,5885).

Сводные данные по достижению терапевтического ответа и ремиссии при большом депресивном расстройстве у всех пациентов (А) и у лиц с тяжелой депрессией (оценка по MARDS ≥ 30 баллов) (Б) представлены на рисунке 1.

Анализ чувствительности. Данный анализ выполнялся с помощью расчета средних оценок по шкале MADRS к 8-й неделе или путем исключения неудачных испытаний. Для всех пациентов к окончанию исследования средняя разница в эффективности лечения по MADRS составила 1,3 балла (95% ДИ 0,8-1,8, p < 0,0001), а для лиц с тяжелой депрессией – 2 балла (95% ДИ 1,3-2,7, p < 0,0001), в обоих случаях с преимуществом при приеме эсциталопрама.

Кроме того, изучалось влияние продолжительности испытания на эффективность лечения. В четырех исследованиях с наибольшей продолжительностью (около 6 месяцев) разница средних показателей к окончанию наблюдения составила 1,7 балла (95% ДИ 0,7-2,6, p = 0,0005) для всех пациентов и 1,7 балла (95% ДИ 0,6-2,9, p = 0,0034) для больных тяжелой депрессией. В испытаниях с одинаковой длительностью средние различия в эффективности терапии к 8-й неделе составили 1,1 балла (95% ДИ 0,2-1,9, p = 0,0123) для всех пациентов и 1,1 балла (95% ДИ 0,1-2,1, p = 0,0381) для лиц с тяжелой депрессией.

В испытаниях Rapaport et al. (2004) и Kasper et al. (2005) не удалось продемонстрировать эффективности проводимого лечения в сравнении с плацебо. Так, средняя разница в эффекте вследствие терапии по шкале MADRS составила 1 балл к 8-й неделе (95% ДИ 0,5-1,6, p = 0,0002) (табл. 2).

Применение эсциталопрама в дозе 20 мг. В пяти исследованиях использовалась фиксированная доза эсциталопрама 20 мг (n = 733), средняя разница в эффективности терапии составила 2 балла (95% ДИ 1,1-3,0, p < 0,0001) (Rush et al., 2006; Hardy, Thompson, 1998; Papakostas et al., 2008; Gorman et al., 2002; Kennedy et al., 2006). Уровень терапевтического ответа был 65,5% для эсциталопрама и 55,6% для препаратов сравнения (p = 0,0001), а достижения ремиссии – 49,2 и 42,0% соответственно (p = 0,0051). У пациентов с тяжелой депрессией (≥ 30 баллов по MADRS), принимавших эсциталопрам в дозе 20 мг (n = 580), средние различия в эффекте вследствие лечения составили 2,3 балла (95% ДИ 1,3-3,4, p < 0,0001). При этом уровень терапевтического ответа был 67,9% при применении эсциталопрама и 56,4% – препаратов сравнения (p < 0,0001), тогда как уровень достижения ремиссии – 47,9 и 38,7% соответственно (p = 0,0015). У лиц с очень тяжелой депрессией (≥35 баллов по MADRS), принимавших эсциталопрам в дозе 20 мг (n = 190, четыре исследования), средняя разница в эффективности лечения составила 3,3 балла (95% ДИ 1,4-5,2, p = 0,0007). Уровень терапевтического ответа был 67,9% для эсциталопрама и 52,2% для препаратов сравнения (p = 0,0021), а достижения ремиссии – 44,2 и 33,3% соответственно (p = 0,0320).

Альтернативные методы определения тяжести. Тяжесть депрессии до лечения определяли в соответствии с наиболее высокими исходными показателями по MADRS, HAMD-17 и отдельным их пунктам (суицид и психомоторная заторможенность). У пациентов с общей оценкой по MADRS ≥ 35 баллов средняя разница в эффективности лечения составила 1,7 балла (95% ДИ 0,4-2,9, p = 0,0087) с превосходством эсциталопрама в любой дозе (n = 410) над препаратами сравнения (n = 416) и 3,3 балла (95% ДИ 1,4-5,2, p = 0,0071), при большем эффекте эсциталопрама в дозе 20 мг (n = 190), чем препаратов сравнения (n = 180). У больных с общим значением по HAMD-17 ≥ 25 баллов (13 исследований) средние различия в эффекте от терапии по MADRS составили 1,7 балла (95% ДИ 0,4-3,0, p = 0,0104) с преимуществом эсциталопрама в любой дозе (n = 389) перед препаратами сравнения (n = 398) и 2,9 балла по MADRS (95% ДИ 1,1-4,7, p = 0,0015) при приеме эсциталопрама по 20 мг.

У пациентов с исходной оценкой ≥ 3 баллов по 10-му пункту шкалы MADRS (суицидальные намерения) отмечалась средняя разница в эффективности лечения в 2,5 балла (95% ДИ 1,0-4,0, p = 0,0011) при приеме эсциталопрама в любой дозе по сравнению с изучаемыми препаратами (n = 286) и 5 баллов (95% ДИ 2,1-7,8, p = 0,0006) в группе эсциталопрама по 20 мг. У больных с ≥ 2 баллами по 8-му пункту шкалы HAMD-17 (психомоторная заторможенность) средняя разница в эффекте от терапии по шкале MADRS составила 2,2 балла (95% ДИ 1,0-3,4, p = 0,0004) с преимуществом эсциталопрама во всех дозах (n = 474) перед препаратами сравнения (n = 431) и 2,7 балла по MADRS (95% ДИ 1,03-4,41, p = 0,0016) в группе эсциталопрама по 20 мг.

Побочные эффекты и причины прекращения испытаний. Сообщалось о 12 различных побочных эффектах, которые наблюдались, как минимум, у 5% пациентов хотя бы в одной из групп лечения (табл. 3).

У больных, принимавших СИОЗС, отмечалась более высокая частота диареи и сухости во рту по сравнению с эсциталопрамом. Тошнота, бессонница, сухость во рту, головокружение, гипергидроз, запор и рвота чаще имели место у пациентов группы ИОЗСН.

У всех пациентов уровень завершения испытаний к 8-й неделе составил 15% для эсциталопрама по сравнению с 17,9% для препаратов сравнения (p = 0,0081). Уровень прекращения лечения по причине побочных эффектов составил 5,4% в группе эсциталопрама и 7,9% – в группе препаратов сравнения (p = 0,0007). При приеме эсциталопрама по сравнению с другими СИОЗС общий уровень прекращения испытаний среди всех пациентов составил 14,7 и 16,3% (p=0,1957) соответственно, а по причине побочных эффектов – 5,4 и 6,3% соответственно (p = 0,2243). Общий уровень завершения исследования среди всех участников в группе эсциталопрама составил 15,8%, в группе ИОЗСН – 23,1% (p = 0,0028), а в связи с побочными эффектами – 5,3 и 12,9% соответственно (p < 0,0001).

Сравнительная эффективность приема АД от начала до 8-й недели лечения у пациентов, завершивших терапию и выбывших из исследования из-за побочных эффектов у всех пациентов (А) и у лиц с тяжелой депрессией (Б) представлена на рисунке 2.

Обсуждение

Данные представленного метаанализа совпадают с несколькими предыдущими сообщениями, согласно которым отмечены статистически значимые и клинически важные различия в эффективности при сравнении эсциталопрама с СИОЗС и венлафаксином (Kennedy et al., 2006), только венлафаксином (Montgomery, Andersen, 2006), циталопрамом (Lam, Andersen, 2006) и дулоксетином (Lam et al., 2008).

Результаты этого исследования совпадают с ранее полученными данными при сравнении эсциталопрама с 10 другими препаратами (Kennedy et al., 2006); так, сообщалось о различиях в эффекте от терапии по шкале MADRS в 1,1 балла.

В целом средняя разница в эффективности лечения по MADRS составила 1,1 балла с преимуществом эсциталопрама перед всеми препаратами сравнения по уровню терапевтического ответа (63,7 vs. 58,4%) и достижения ремиссии (53,2 vs. 49,4%). Полученные результаты, хотя и являются статистически значимыми, могут иметь ограниченное клиническое значение. Эсциталопрам в дозе 20 мг продемонстрировал эффективность в лечении тяжелой депрессии (Bech et al., 2006). В этом случае средняя разница в эффективности терапии составила 2 балла, что соответствовало необходимому количеству пролеченных пациентов (n = 9)для выявления эффекта от лечения. По данным Национального института здравоохранения и клинического совершенствования Великобритании, можно утверждать о наличии клинически важных различий, если этот показатель < 10 баллов (Papakostas et al., 2007).

Субанализ сравнений только СИОЗС также указывал на значимость различий оценок по шкале MADRS в 0,9 балла и уровня терапевтического ответа 62,1 vs. 58,3% при отмеченном преимуществе эсциталопрама. Это в значительной степени объяснялось превосходством эсциталопрама над циталопрамом, где средняя разница в эффективности лечения по шкале MADRS составила 1,2 балла, а различия в уровне терапевтического ответа – 59,7 и 52,3% соответственно. В группе тяжелых пациентов отличия достигали 2 баллов, а разность количества пациентов с положительным терапевтическим ответом возрастала до 11% (61,2 vs. 49,9%).

Особый интерес представляет субанализ АД – эсциталопрама в сравнении с ИОЗСН, с учетом данных трех доступных испытаний, посвященных дулоксетину и эсциталопраму. Поскольку в исследовании Nierenberg et al. (2007) сообщалось о различиях в оценках по шкале HAMD-17, а не MADRS, оно не могло быть включено в сравнительный анализ эсциталопрама и ИОЗСН. Однако имела место средняя разница в эффективности лечения по шкале MADRS в 1,7 балла, а также уровень достижения терапевтического ответа и ремиссии 68,3 и 59,0% соответственно. Схожим был уровень достижения ремиссии (57,8 vs. 50,5%) с подтвержденным преимуществом эсциталопрама. Были получены дополнительные данные, позволившие выполнить совокупный анализ всех трех испытаний дулоксетина, в которых использовали шкалу HAMD-17 (Eli Lilly & Co, 2007). Различия в терапевтическом эффекте составили 1,0 и 0,6 с предпочтением для эсциталопрама, и 0,39 – для дулоксетина (Khan et al., 2007; Wade et al., 2007).

В рассмотренном метаанализе была выполнена наиболее полная сравнительная оценка эсциталопрама с другими активными препаратами. В отдельном дополнительном анализе рассматривали сравнительное исследование венлафаксина и СИОЗС и два испытания, посвященные венлафаксину и эсциталопраму (Nemeroff et al., 2008; Montgomery et al., 2004; Bielski et al., 2004). В этом анализе различия в уровне достижения ремиссии составили 5,9%, при включении 14 дополнительных исследований – 5,3% (Thase et al., 2007). Помимо этого, Thase et al. (2007) сравнивали уровень достижения ремиссии у пациентов с депрессией, принимавших дулоксетин или СИОЗС. Авторы пришли к заключению, что во всей выборке терапия дулоксетином не была значимо более эффективной, чем флуоксетином и пароксетином. Также отмечалось повышение уровня достижения ремиссии от 7 до 10% с преимуществом дулоксетина при умеренной и тяжелой депрессии.

В проведенном метаанализе было отмечено увеличение положительного терапевтического эффекта при применении эсциталопрама для лечения тяжелой депрессии. Этот факт подтверждает заявление Montgomery et al. (2007) о растущей эффективности АД. Были сделаны выводы, что кломипрамин, венлафаксин и эсциталопрам соответствуют заранее определенным критериям эффективности, однако только эсциталопрам обладает очевидными доказательствами преимущества в группе пациентов с тяжелой депрессией.

Влияние эсциталопрама на транспорт серотонина может, по крайней мере, частично объяснять превосходство его антидепрессивного действия при сравнении с другими СИОЗС и ИОЗСН. Связывание S-энантиомера как с основным, так и с алостерическим участком белка-транспортера серотонина позволяет дольше тормозить транспорт серотонина, увеличивая его экстрацеллюлярную концентрацию (Sanchez, 2006). Такой эффект не демонстрировали другие СИОЗС – циталопрам, сертралин или пароксетин, а другие АД, такие как флуоксетин, венлафаксин и дулоксетин, не обладают каким-либо блокирующим аллостерическим действием.

Различия между эсциталопрамом и циталопрамом могут быть отнесены к механизму десенсибилизации 5HT_1A-ауторецепторов. Флуоксетин и эсциталопрам увеличивают способность 5HT_1A-рецепторов активировать G-протеины; такое свойство не наблюдалось у циталопрама, который регулирует функции 5HT1A-рецепторов, взаимодействуя с дистальным участком рецептора G-протеина (Le Poul et al., 1995; Rossi et al., 2008). Однако разные механизмы влияния на ауторецепторы или десенсибилизация могут быть непосредственно связаны с различиями в эффективности при лечении депрессии.

Выводы

Данный метаанализ продемонстрировал, что эсциталопрам обладает статистически значимой клинической пользой по сравнению с другими СИОЗС и ИОЗСН при лечении большого депрессивного расстройства, в частности у пациентов с более тяжелой депрессией в начале лечения.

Подготовил Станислав Костюченко