Атипичные антипсихотики при шизофрении: эффективность, безопасность, стратегии лечения

Е.А. Хаустова, В.Г. Безшейко,
Украинский научно-исследовательский институт социальной, судебной психиатрии
и наркологии МЗ Украины, г. Киев

Окончание. Начало читать здесь.

Сравнительная эффективность и безопасность ААП

На сегодняшний день собрана обширная доказательная база в отношении клинической эффективности ААП не только при шизофрении, но и при биполярном расстройстве с психотическими симптомами, психозами при болезни Альцгеймера и хронической боли. Речь идет как о рандомизированных контролируемых исследованиях, так и систематических обзорах и метаанализах.

Показательным в плане сравнения с классическими нейролептиками является кокрановский систематический обзор, проведенный в 2003 г. Анализ был ограничен исследованиями, включавшими пациентов с впервые возникшим психозом. Подобную информацию смогли собрать только для галоперидола, оланзапина и рисперидона. В группах галоперидола в сравнении с оланзапином отмечалось достоверно большее число случаев досрочного прекращения участия в испытаниях в связи с побочными эффектами (ОР 0,43; 95% ДИ 0,3-0,7). Однако при сравнении с рисперидоном наблюдалась лишь схожая тенденция без достоверных различий (ОР 0,7; 0,4-1,1). Что касается клинически достоверных улучшений, отличия были в пользу оланзапина в сравнении с галоперидолом (при отсутствии клинически достоверных улучшений ОР 0,45). При применении рисперидона отмечали лишь такую тенденцию без достоверных различий (ОР 0,85) [29].

Согласно результатам схожего анализа 150 РКИ при участии 21 533 пациентов, большую эффективность в сравнении с типичными нейролептиками показали амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон (рис. 2). Другие ААП не были более эффективными, чем классические. Однако прием последних, как и ожидалось, был ассоциирован с достоверным повышением экстрапирамидных и других побочных реакций [30]. Что касается встречаемости экстрапирамидных побочных эффектов при применении различных ААП, по данным другого метаанализа наименьшим риском обладал кветиапин. Сравнение проводили с оланзапином, рисперидоном и зипразидоном [31].

В настоящее время опубликован ряд систематических обзоров, посвященных сравнению эффективности и безопасности некоторых ААП при шизофрении как с группой препаратов в целом, так и с отдельными ее представителями. В частности, в 2010 г. провели обновление кокрановского систематического обзора по амисульприду. В анализ включили 10 РКИ с участием 1549 пациентов. Так, амисульприд сравнивали с оланзапином, рисперидоном и зипразидоном. Как показали результаты, положительный эффект амисульприда был достоверно выше, чем зипразидона; ОР прекращения участия в исследовании в связи с недостаточной эффективностью составил 0,21 (95% ДИ 0,05-0,94). Эффективность амисульприда в сравнении с оланзапином и рисперидоном достоверно не различалась. Что касается нежелательных явлений, прием амисульприда был ассоциирован с достоверно меньшим увеличением массы тела по сравнению с рисперидоном (стандартное отклонение [СО] -0,99; 95% ДИ от -1,61 до -0,37) и оланзапином (СО -2,11; 95% ДИ -2,11; 95% ДИ от -2,94 до -1,29) и более низким повышением уровня глюкозы, чем при применении оланзапина (СО -7,30; 95% ДИ от -7,62 до -6,99) [32].

В метаанализе Leucht et al. (2002) отмечено, что амисульприд является единственным ААП, по которому проведены исследования, включавшие пациентов с преимущественно негативной симптоматикой. Были получены данные, подтверждавшие его большую эффективность в сравнении с плацебо и классическими нейролептиками [26]. В более поздних обзорах схожие результаты наблюдались и при приеме кветиапина [33]. Кроме того, существуют отдельные испытания, демонстрирующие более значимую эффективность оланзапина и рисперидона относительно воздействия на негативные симптомы в сравнении с традиционными нейролептиками [34, 35].

В кокрановском систематическом обзоре (2013) сравнивали эффективность и безопасность кветиапина с другими представителями ААП при шизофрении. В целом исследователи отметили небольшие преимущества в оказываемом эффекте у рисперидона и оланзапина. Однако прием кветиапина в сравнении с этими препаратами был ассоциирован со снижением риска экстрапирамидных побочных реакций и пролактинемии, а также меньшим набором веса и рядом других нежелательных явлений по сравнению с оланзапином и палиперидоном [36].

В двух кокрановских систематических обзорах отмечено отсутствие достоверных различий в эффективности и переносимости при применении рисперидона в сравнении с оланзапином и клозапином. Помимо этого, наблюдался более значимый положительный эффект рисперидона по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS), чем при приеме галоперидола (при отсутствии 20% улучшения ОР 0,51; 95% ДИ 0,38-0,67); имел место достоверно меньший риск двигательных нарушений (ОР 0,63; 95% ДИ 0,56-0,71) [37, 38].

В систематическом обзоре Rummel-Kludge et al. (2010) представлены данные попарного сравнения препаратов, согласно которым прием оланзапина ассоциирован с достоверным повышением веса в сравнении с другими ААП кроме клозапина. Касательно повышения уровня холестерина, наблюдалась схожая тенденция: оланзапин > арипипразол, рисперидон, зипразидон. Это же справедливо и в отношении уровня глюкозы: оланзапин > амисульприд, арипипразол, кветиапин, рисперидон и зипразидон. Таким образом, наибольшим риском метаболических нарушений обладали оланзапин и клозапин [39].

Поэтапный подход к терапии

Согласно рекомендациям современных руководств по лечению шизофрении, в частности Американской психиатрической ассоциации (APA) и Национального института здравоохранения и клинического совершенствования США (NIСЕ), рациональный подход к терапии должен обязательно учитывать фазность течения болезни. Таким образом, отдельно выделяют терапию острой, стабилизационной и стабильной фаз. Ведение пациента на каждом этапе требует достижения определенных задач [40, 41].

Так, главной задачей терапии острой фазы (острый психотический эпизод) является предотвращение нанесения вреда, снижение тяжести психотических и связанных симптомов, определение и устранение влияния факторов, способствующих возникновению эпизода (табл. 8). При выборе антипсихотика на этом этапе необходимо учитывать ответ пациента на ранее проведенную терапию в случае повторного психотического эпизода, спектр побочных эффектов медикамента, наличие коморбидных состояний и взаимодействие препарата с другими принимаемыми пациентом лекарственными средствами. При отсутствии комплайенса в острой фазе лечения используют инъекционные формы препаратов пролонгированного действия. Следует помнить, что при такой терапии клинический эффект наступает позже, чем при применении оральных форм. В случае агрессивного поведения в отношении других лиц или себя для снижения уровня ажитации используются антипсихотики (быстродействующие парентеральные формы) и бензодиазепины; последние можно также использовать как дополнительное лечение кататонических состояний [40, 41].

Обычно первичный эффект терапии в отношении редукции симптомов заметен уже на 2-4-й неделе, а полный эффект достигается спустя несколько месяцев от начала лечения. Согласно руководству APA, препаратами первой линии при первом психотическом эпизоде являются ААП (рисперидон, кветиапин и др.). При персистирующих суицидальных мыслях или поведении следует рассмотреть применение клозапина, при отсутствии комплайенса – инъекционные формы пролонгированного действия [40].

Задачами следующего этапа лечения – стабилизационной фазы, является поддержание ремиссии, улучшение социального функционирования, помощь в разработке копинг-стратегий в борьбе со стрессом, редукция остаточных симптомов. Что касается поддержания ремиссии, в случае если во время лечения острой фазы удалось достичь адекватного терапевтического ответа при минимальном количестве побочных эффектов, можно продолжать использовать тот же препарат и в стабилизационной фазе (обычно на протяжении 6 месяцев) (табл. 9). Преждевременное снижение дозы на данном этапе может привести к рецидиву. В этой фазе для достижения поставленных целей рекомендуется использовать психотерапевтические интервенции и обучающие программы, направленные на повышение осведомленности о нежелательных реакциях, ранних признаках рецидива и способах их минимизации [40, 41, 42].

Терапия стабильной фазы направлена на поддержание симптоматической ремиссии, снижение риска и последствий рецидива, а также на оптимизацию функционирования и процесса выздоровления. В отношении достижения этих целей свою эффективность продемонстрировали когнитивно-поведенческая психотерапия и семейное психообразование. Так, показано, что эти методы достоверно снижают риск рецидива, количество госпитализаций и резидуальные симптомы [40, 43].

Выводы

За последние несколько десятилетий, начиная с 70-х гг. прошлого столетия, отмечается некоторый прогресс в разработке более безопасных нейролептиков. Антипсихотики второй генерации достигают антипсихотического действия, как и классические нейролептики, путем воздействия на D₂-рецепторы, но в отличие от последних ААП при быстром связывании также быстро диссоциируют. Это позволяет при достаточной действенности демонстрировать большую безопасность в отношении экстрапирамидных побочных эффектов.

На первый взгляд однородная группа ААП имеет различия, которые, если говорить о механизме действия, главным образом касаются селективности в отношении D₂-рецепторов и аффинности к серотониновым рецепторам. В контексте клинических эффектов это воздействие на негативную симптоматику и когнитивный дефицит, а в отношении нежелательных реакций – влияние на массу тела, другие метаболические нарушения, риск экстрапирамидных нарушений и седативных эффектов.

Амисульприд, кветиапин и рисперидон являются яркими представителями данного класса. Эти лекарственные средства обладают различной аффинностью и селективностью к дофаминовым и серотониновым рецепторам, что позволяет клиницисту подобрать оптимальный препарат с учетом уровня депрессии, тревоги, наличия ажитации, когнитивного дефицита и соматических жалоб пациента.

Литература

1. Bhurga D. The global prevalence of schizophrenia // PLoS Medicine. – 2005. – V. 2: e151.
2. Saha S., Chant D., Welham J., McGrath J. A systematic review of the prevalence of schizophrenia // PLoS Medicine. – 2005. – V.2: e141.
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV. – Washington: American Psychiatry Association, 1994. – 886 p.
4. The WHO World Health Report: new understanding, new hope. – Geneva: WHO, 2001.
5. Rossler W., Salize H.J., van Os J. Riecher-Rossler A. Size of burden of schizophrenia and psychotic disorders // Eur Neuropsychopharmacol. – 2005. – V. 15. – P. 399-409.
6. Kwant W.O., Seeman P. The membrane concentration of a local anesthetic (Chlorpromazine) // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes. – 1969. – V. 183. – P. 530-543.
7. Dripps R.D., Vandam L.D., Pierce E.C. et al. The use of chlorpromazine in Anesthesia and surgery // Annals of Surgery. – 1955. – V. 142. – P. 774-785.

Полный список литературы, включающий 44 пункта, находится в редакции.