сховати меню
Розділи: Огляд

Новое в эпилептологии

сторінки: 8-11

Ю.А. Бабкина, к.мед.н., врач функциональной диагностики, Лужицкий медицинский центр, г. Любань (Польша).

Ю.А. Бабкина

Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги.

Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, предлагаем вашему вниманию продолжение обзора статьи «Advances in the Potential Biomarkers of Epilepsy» авторов D. Kobylarek etal., опубликованной в журнале Frontiers in Neurology (2019; 10: 685). Начало обзора изложено в предыдущем номере журнала НейроNews (2019; 7(108): 10–12). Данная статья посвящена обсуждению последних достижений в области ­исследований биомаркеров эпилепсии и оценке возможного молекулярного фона, лежащего в основе клинических изменений при данном неврологическом расстройстве. Возвращаясь к сказанному, между аспартатом, рецептором N-метил-D-аспартата (NMDA-R) и эпилептогенезом существует четкая связь, хотя точный ее механизм окончательно не выявлен (Chen et al., 2005). Аспартат и глутамат могут активировать NDMA-R, причем эффект глутамата более выражен (Martynyuk et al., 2006). Были описаны изменения уровня ­аминокислот — увеличение уровня аспартата, глутамата, серина и гли­цина — эпилептогенных областей мозга пациентов с эпилепсией (Ronne-Engstrom et al., 1992).

Существуют различные мутации, касающиеся субъеди­ниц NMDA-R. Уже было описано: 12 мутаций субъединицы GluN1, которая кодируется геном GRIN1 в хромосоме 9q34.3; 82 мутации субъединицы GluN2A, которая коди­руется геном GRIN2A в хромосоме 16p13.2; 13 мутаций субъеди­ницы CluN2B, кодируемой GRIN2B в хромо­соме 12p13.1 и одна мутация субъединицы GluN2D, ­кодируемой геном GRIND2D на хромо­соме 19q13.3 (Chen et al., 2017; Xu and Luo 2018; Gao et al., 2017; Bell et al., 2018; Li et al., 2016). Предполагается, что эти мутации тесно связаны с эпилептогенезом.

Мутация GRIN2A обычно ассоциируется с детскими синдромами эпилепсии, такими как доброкачественная эпилепсия с центротемпоральными спайками (BECTS), синдром Ландау–Клеффнера и эпилептическая энцефалопатия с непрерывными пик-волнами во время медленноволнового сна, тогда как мутации GRIN1, GRIN2B и GRIN2D ассоциированы с задержкой развития и более тяжелыми фенотипами эпилепсии (Pierson etal., 2014; Carvill etal., 2013; Hu etal., 2016; Tsuchida etal., 2018). Это связано с тем, что GluN1 является субъединицей, необходимой для правильного функционирования NDMA-R по всему мозгу (Cull-Candy etal., 2001). Однако GRIN2A также может привести к более тяжелым фенотипам, таким как эпилептическая энцефалопатия с ранним началом (Xuand Luo 2018).

Развитие эпилептогенеза проис­ходит через интерлейкин (IL)-1β и белка B1 из группы белков с высокой электро­форетической подвижностью (HMGB1) за счет возбудимости нейро­нов СА1 через уменьшенный NMDA-индуцированный внешний ток (Wilcox and Vezzani, 2014). NMDA-зависимая длительная синаптическая депрессия в гиппокампе также связана с активацией сигнального пути JAK/STAT киназ (JAK — Janus-киназа; STAT — (сигнальный трансдуктор и акти­ватор транскрипции)-киназа) с помощью IL-6, для которого характерна значительно более высокая частота эпилептогенного повреждения нейронов (Nicolas etal., 2012).

Существуют данные о том, что повышение содержания липополисахаридов в раннем детстве коррелирует с дальнейшим плохим прогнозом из-за хронических изменений NDMA-R и экспрессии его единиц в гиппокампе и коре (Riazi etal., 2010; Yirmiya and Goshen, 2011). A. Martell et al. (2010) показали корреляцию между активацией NMDA-R и вольтаж-зависимыми колебаниями в неокортикальных пирамидных нейронах с нестабильностью нейронной системы. Это говорит о роли NMDA-R в появлении низкочастотных колебаний и в стимулировании чувствительности клеток к более низким частотам, что может вести к эпилептогенезу.

В недавнем исследовании X. Liu etal. (2017) посттравматической эпилепсии на биологических моделях и группах ­пациентов с рефрактерной височной эпилепсией было выявлено значительное снижение уровня тяжелых цепей микрофиламента в эпилептической ткани мозга, что является отражением нарушения аксонов. Также наблюдался повышенный уровень белка-предшественника амилоида (APP), но его роль в эпилептогенезе неясна.

По одним данным, снижение уровня APP связано с повышенной подверженностью судорогам, по другим — наоборот, повышенный уровень APP может быть сопряжен с повышенной возбудимостью нейронов (Sheng etal., 1994). В частности, по данным XLiu. etal. (2017), была выявлена способность антагонистов NMDA-R противодействовать накоплению APP и делать обра­тимыми предыдущие накопления, при этом активация NMDA-R может приводить к блокировке аксонального транспорта, ­который имеет решающее значение для поддержания физиологической функции нейронов. Потенциальное клиническое влияние этих результатов было проверено в модели на крысах с индуцированным каиновой кислотой эпилептическим статусом, связанным с защитой лимбической системы через ингибиторы NDMA-R. Исследования показали, что поражение лимбической системы лежит в основе предрасположенности к фебрильным приступам или является вторичным по отношению к ранним эпилептическим проявлениям (Fisher etal., 1998; Masukawa etal., 1999; Meldrum, 1991).

Клиническое значение повреждения лимбической системы и его роль в нейропротекции остаются неоднозначными. Ингибирование NMDA-R дизоцилпином после эпилептического статуса стимулировало процессы нейропротекции в большинстве пораженных областей лимбической системы, за исключением зубчатой извилины и черной субстанции. Снижение уровня фрагментированной ДНК и маркеров гистологического апоптоза позволяет предположить, что ингибирование NDMA-R могло бы предотвратить апоптоз нейронов. Исследование действия кетамина, другого антагониста NDMA-R, на модели эпилептического статуса, индуцированной пило­карпином у крыс, дало результаты, сходные с полученными на модели с индуцированным каиновой кислотой эпилептическим статусом, связанной с развитием спонтанных судорог (Hort etal., 1999).

С другой стороны, ограничением ис­следования дизоцилпина было введение только одной дозы ингибитора NMDA-R; нельзя исключать тот факт, что при повторяющемся торможении нейропатологическая защита может сопровождаться клиническим улучшением (Brandt etal., 2003).Описан клинический пример того, что у 6-летнего ребенка с мутацией GRIN2A и эпилептической энцефалопатией с ранним началом, резистентной к традиционным методам лечения, был получен хороший ответ на мемантин (Pierson etal., 2014). В биологических моделях на крысах наблюдалось, что мемантин значительно снижает содержание тяжелого полипептида нейрофиламентов (NFH) за счет уменьшения активности циклинзависимой киназы (Cdk5) и киназы глконесинтазы (GSK)-3β. Для ифенпродила — ингибитора GLuN1 и GLuN2B подтипов NMDA-R — также были получены сходные результаты (Liu etal., 2017). Подтип специфичный ­антагонист TCN-201 в моделях на крысах значительно снижал количество эпилептиформных проявлений (Punnakkal and Dominic, 2019). Кетамин демонстрировал меньшую активность, чем мемантин. Анализ действия радипродила, селективного отрицательного аллостерического модулятора GluN2B, показал более выраженную эффективность, чем у других инги­биторов NDMA-R, при некоторых вариациях генных мутаций (Mullier etal., 2017).

Но ингибиторы NDMA-R не всегда эффективны в монотерапии. Монотерапия у двух детей с мутацией GluN2D V667I мемантином, мидазоламом, пентобарбиталом, кетамином или магнием была неудачной, в то время как комби­нированное использование кетамина и магния внутри­венно оказалось результативным. В другом случае монотерапия мемантином была нерезультативной, но оказалась эффективной политерапия мемантином, сультиамом и ламо­триджином. Это указывает на возможное использо­вание антагонистов NDMA-R в поли­терапии наряду с обычным противо­судорожным средством (Li et al., 2016). Глутаминсинтетаза — фермент астроцитов. Она играет веду­щую роль в цикле глютамин-глутамат-аммиак, участвует в цикле Кребса, а также явля­ется предшественником нейромедиаторов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глутамата (Bak et al., 2016; Walls et al., 2015). Это связующее звено процессов клеточ­ного метаболизма, детоксикации аммиака и глутамата (van der Hel et al., 2014; Papageorgiou et al., 2018).

Физиологически глутамат, высвобождаемый из синапсов, превращается с помощью глутаминсинтетазы в нетоксичный глютамин благодаря его поглощению глиальными клетками, в основном через возбуждающий переносчик аминокислот 2 (EAAT2), а затем транспортируется обратно в нейроны, повторяя цикл (Rothstein etal., 1996; Danbolt, 2001). Глутаминсинтетаза экспрессируется на глиальных клетках, где она ответственна за 80 % транспорта глутамата (deGraan, 2005; Martínez-Hernández etal., 1977). Хронически повышенные уровни внеклеточного глутамата приводят к повышенной эксайтотоксичности (Choi etal., 1987; Blandini etal., 1996; Masliah etal., 1996). Исследования глутамин­синтетазы после эпилептического статуса показали, что в моделях с каиновой кислотой экспрессия глутаминсинтетазы в латентной фазе была выше, тогда как в хронической фазе снижалась, а в модели с пилокарпином глутаминсинтетаза в хронической фазе выглядела скорее перераспределенной, чем подавленной (Ong etal., 1996; Hammer etal., 2008; Papageorgiou etal., 2011). Мезотемпоральный склероз отличается специфической для своего региона потерей нейронов, реактивными изме­нениями в астроцитах, глиозом и прорастанием мшистых волокон, что характеризуется ­повышенной регуляцией маркера промежуточного филамента, глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) (Blumcke etal., 2012; Blumcke etal., 2013; Thom, 2014; Houser, 1999; Proper etal., 2000). У пациентов с височной эпилепсией и в моделях эпилепсии грызунов в областях гиппокампа наблюдается снижение регуляции глутаминсинтетазы, что приводит к увеличению концентрации вне­клеточного глутамата, повышению нервной возбудимости, эксайтотоксичности и нейро­дегенерации (Papageorgiou etal., 2011; Eid etal., 2004). При использовании магнитно-резонансной спектроскопии было выявлено нарушение цикла глутамат-глутамин в виде повышения уровня глутамата и снижения уровня ­глутамина (Petroff etal., 2002). Согласно данным двух исследований резецированной ткани мозга пациентов с височной эпилепсией не было обнаружено изменений экспрессии транспортера глутамата (Eid etal., 2004; Tessler etal., 1999).

В исследованиях с использованием ­микродиализа головного мозга выявлено повышение уровня глутамата за секунды до начала припадка, а пик содержания ­наблюдался в течение 15 минут после окончания регистрации припадка на электро­энцефалографии (Eid etal., 2004; During and Spencer, 1993). Аналоги глутамата или сам глутамат могут вызывать приступы, а его антагонисты противодействуют возникновению припадка (Olney, 1978; Olney etal., 1986). Генетическая делеция в экспрессии глутаминсинтетазы или инъекция его ­ингибитора (метионинсульфоксимин) ­приводила к припадку в биологических ­моделях (Tanaka etal., 1997; Demarque etal., 2004; Campbell and Hablitz, 2004; Wang etal., 2009).

Одним из наиболее обсуждаемых рецепторов с хорошо изученной ролью в эпилептогенезе является P2X7R, пуринергический ионотропный рецептор АТФ, экспрессируемый на клеточной поверхности, который высвобождается в случае нейротравмы (например, судорожного припадка). На моделях грызунов было доказано, что P2X7R, в отличие от других рецепторов семейства P2X, экспрессируется только в пост­натальном периоде и, вероятно, отражает корреляцию созревания центральной нервной системы (ЦНС) и развития пуринергической передачи сигналов, необходимой для правильного развития (Cheung etal., 2005; Heine etal., 2007; Xiang and Burnstock, 2005). Нарушения в передаче пуринергических сигналов приводят к нарушениям миграции нейронов и разрастанию аксонов, нарушению правильного синаптогенеза, развитию микроглии и астроглии (Dunaevsky etal., 1996; Lippman etal., 2008).

Фактор некроза опухолей α (TNF-α) ­является, в первую очередь, продуктом макро­фагов и Т-клеток. При патологических состояниях он может быстро ­активироваться глиальными клетками, нейро­нами и эпителием. Основные пути активности TNF-α включают связывание ядерного транскрипционного фактора NF-kB, приводящее к гибели клеток, и акти­вацию протеинкиназы р38 (акти­вированной митогеном), что наоборот, помо­гает выживанию клеток (Tartagliaand Goeddel, 1992; Yang et al., 2002).

Исследования агониста P2X7R, 2’-3’-O-(бензоилбензоил) аденозинтрифосфат (АТФ) и его антагониста, окисленного АТФ, указывают на решающую роль TNF-α в гомеостатическом балансе между гибелью нейронов и нейро­протекцией. Модуляция P2X7R его агонис­тами и антагонистами в модели­ровании эпилепсии пилокарпином на крысах показала, что активация P2X7R и его индукция TNF-α могут приводить к более явному повреждению нейронов в гиппокампе (Kim etal., 2011). Ингибирование P2X7R также связано с уменьшением ­инфильтрации нейтрофилов после эпи­лептического статуса с помощью моно­цитарного белка-хемо­атрактанта 1 (Shaftel etal., 2007; Schilling etal., 2009; Peng etal., 2009).

Иммунореактивность вы­является в микро­глии и дополнительно регу­лирует активность воспалительного белка макрофагов 2, что приводит к повреждению нейронов (Kim etal., 2010). В частности, P2X7R модулирует высвобождение глутамата и ГАМК в гиппокампе, снижая уровень внутриклеточного калия и деполяризуя поступление натрия и кальция (Sperlagh etal., 2002; Armstrong etal., 2002; Cho etal., 2010; Mesuret etal., 2014; Papp etal., 2014; Sperlagh and Illes, 2014). P2X7R может модулировать активность нейронов с помощью PanX1, мембранного канала, открытого P2X7R, кото­рый регулирует гибель нейрональных клеток и активность нейронов (Locovei etal., 2007). Активируется P2X7R при судорогах на уровне гиппокампа и коры голов­ного мозга в моделях с мышами, в результате мозг восприимчив к дальнейшим эпилептиформным явлениям и развитию эпилепсии (Rodriguez-Alvarez etal., 2015). Это приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (IL-1b) и длительному нейровоспалительному ответу, дальнейшему повреждению, нарушению когнитивной и гиппокампальной функции мозга, регулируемой IL-1b (Chakfe etal., 2002; Monif etal., 2009).

В различных клинических исследованиях инъекция антагонистов P2X7R (A-438079, JNJ-47965567, Brilliant Blue G и JNJ-42253432) приводила к снижению интенсивности приступа и уменьшению иммунологической реакции. Кроме того, была пока­зана эффективность этих анта­гонистов при болезни Альцгеймера, черепно-­мозговой травме и болезни Паркинсона (Diaz-Hernandez et al., 2009; Diaz-Hernandez et al., 2012; Kimbler et al., 2012; Marcellino et al., 2010; Carmo et al., 2014). Инъекция A-438079 оказалась эффективной на моделях с эпилептическим статусом, индуцированным каиновой ­кислотой у крыс, при гипоксии мозга, в моде­лях гипоксически-ишемических судорог у новорожденных. В другом ис­следовании модели эпилепсии A-438079 в сочетании с лоразепамом вызвал прекращение судорог во время эпилептического статуса (Engel etal., 2012). JNJ-42253432 привел к снижению выраженности эпи­лептиформной активности (Amhaoul etal., 2016).

Кумасси бриллиантовый синий G (BBG), селективный антагонист P2X7R, снижал приток Ca2+ в нервные клетки, ­увеличивал стабильность мРНК глутамат-транспортера 1 (GLT-1)/глутамат-аспартата-транспортера (GLAST), уменьшая высвобождение глутамата, что приводило к повышению его повторного поглощения (Engel etal., 2012). В биологических моделях на крысах введение BBG обуславливало улучшение ­когнитивных функций, что могло быть клини­ческим признаком снижения повреждения гиппокампа и гибели клеток, однако не влияло на порог судорог, вызванных электрошоком (Soni etal., 2015; Nieoczym etal., 2017).

Аквапорин 4 (AQP4) — это белок из семейства гидрофобных мембранных каналов аквапоринов, служащий в качестве водяного канала в соответствии с осмо­тическим градиентом (Hubbard etal., 2016; Agre etal., 2002; Amiry-Moghaddam and Ottersen, 2003; Binder etal., 2012). Экспрессируется AQP4 глиальными клетками в головном и спинном мозге, в точках контакта между кровеносными ­сосудами и мембранами астроцитов, в кото­рых заключены глутаматергические синапсы (Verkman, 2005; Nagelhus etal., 2004; Nielsen etal., 1997). В биологических моделях связь между дефицитом AQP4 и длительными припадками с дефицитом внеклеточного клиренса K+ объясняется ролью водного и ионного гомеостаза в блокировании повышенной возбу­димости. При склерозе гиппокампа, связан­ном с эпилепсией, была снижена экспрессия AQP4 в периваскулярной мембране в (Hubbard etal., 2016). Более того, AQP4 сразу же снижает свою иммуно­реактивность после эпилепти­ческого статуса на биологических моделях эпилепсии, вызванной каиновой кислотой, что коррелирует с наблюдаемыми длительными припадками (Rash etal., 1998; Setkowicz etal., 2017). AQP4 описывается как фактор, влияющий на синаптическую пластичность совместно с нейротрофинами, что приводит к долговременному потенцирова­нию, депрессии и объектно-ориентированной памяти объекта в био­логических моделях (Kim etal., 2009; Szu and Binder, 2016; Skucas etal., 2011; Li etal., 2012; Fan etal., 2013).

Глиальный фибриллярный кислотный белок (GFAP) — еще один маркер астроцитов, характеризующийся его промежуточными филаментами. При эпилептическом статусе, вызванном каинатом, уровни GFAP были заметно повышены во всех областях гиппокампа, за ис­ключением нейронов stratum sadiatum и stratum lacunosum. Сразу после эпилептического статуса изменения экспрессии белка GFAP не наблюдалось, но позднее (после эпилептического статуса) появлялась тенденция к увеличению его со­держания, и мРНК GFAP предшествовала ­повышению его уровней (Yang etal., 2013; Tezer etal., 2018). Это способствовало дальнейшей склеротизации гиппокампа, и, вероятнее всего, белковые маркеры астроцитов можно считать маркерами ­развития эпилепсии после эпилептиформного события (Hubbard etal., 2016).

В биологических моделях дефицит AQP4 сопровождается снижением ­ак­тивности экспериментального ауто­иммунного энцефаломиелита и снижением воспаления после введения ­интрацеребральных липополисахаридов (LPS) (Vizuete et al., 2017; Sun et al., 2015; Graus et al., 2016). AQP4 стимулирует AQP4-зависимые клетки к набуханию и способствует выделению цитокинов. У части противоэпилептических препаратов (зонисамид, ламотриджин, фенитоин, топи­рамат) выявлено свойство ингибировать AQP4. Перитонеальная инъекция TGN-020, вещества, структурно сходного с карбоангидразой и противоэпилепти­ческими препаратами, снижает ишемический отек головного мозга и объем инфаркта на модели ишемического инсульта у крыс, хотя его потенциальная роль в лечении эпилепсии неизвестна (Popescu etal., 2017). IMD-0354, ингибитор киназы IKKβ, как и AQP4, снижает внутричерепное давление после острой водной интоксикации и улучшает неврологическое состояние мышей после ишемического инсульта (Pelletier etal., 2017).

Матричные металлопротеиназы (MMP) представляют собой цинк-зависимые эндо­пептидазы, которые участвуют в регу­ляции клеточно-матричного состава. Они продуцируются нейронами и, в меньшей степени, глиальными клетками, играют решающую роль в пренатальном (в эмбрио­генезе и морфогенезе) и постнатальном развитии (в ремоделировании тканей). Потенциально матричные металлопро­те­иназы могут играть важную роль в пато­генезе нейродегенеративных расстройств (болезнь Альцгеймера), ишемии, нейротравм, новообразований, воспаления и эпилепсии (Bodey etal., 2001; Egeblad and Werb, 2002; Rosenberg, 2002; Wilczynski etal., 2008). При патологических состояниях происходит стимуляция мат­ричной металлопротеиназы цитокинами иммунных клеток и глии (Michaluk and Kaczmarek, 2007; Dong etal., 2009).

MMP-9, желатиназа, которая акти­вируется внеклеточно из неактивного зимо­гена, может влиять на церебральный эпителий посредством протеолиза коллагена типа IV; она разлагает другие типы коллагена (V и XI), ламинин и аггрекано­вый основной белок. Она играет важную роль в процессе обучения, в пластичности нейро­нов, конт­роле состава белка внеклеточного матрикса посредством протеолиза молекул, ответственных за передачу сигналов и адгезию, факторов роста и рецепторов для нейротрансмиттеров (Bozdagi etal., 2007; Nagase and Woessner, 1999; Gall and Lynch, 2004; Michaluk etal., 2009). Сообщалось также, что она способствует нейровоспалению и апоптозу нейронов при эпилепсии на животных моделях.

Некоторые исследования показывают, что ЦНС пытается уменьшить изменения в возбудимости нейронов посредством нейро­пластичности, но ни одна модель эпилепсии не демонстрирует таких признаков нейропластичности, как аберрантный синап­тогенез, прорастание аксонов или структурные воздействия на плотность дендритного отдела позвоночника, что делает эту гипотезу неясной (Zahn etal., 2008; Chi etal., 2008; Ouyang etal., 2007).

В патологических состояниях, при которых более свойственна стимуляция мат­ричной металлопротеиназы, ­активность MMP-9 приводит к нарушению гематоэнцефалического барье­ра (ГЭБ), что ведет к дальнейшей иммуно­логической реакции, привлечению и миграции иммунных клеток и к ухудшению состояния пациента из-за отека мозга, крово­излияния или дальнейшего распространения инфаркта (Horstmann et al., 2003; Park et al., 2009; Rosell and Lo, 2008). Повреждение гематоэнцефалического барьера в моделях на крысах приводило к эпилептиформной активности с положительной корреляцией между уровнями MMP-9 и частотой приступов (van Vliet et al., 2007; Ivens et al., 2007).

Так, в каинатных моделях на крысах после судорог активность MMP-9 и уровни мРНК MMP-9 повышались ­исключительно в зубчатой извилине гиппокампа, что коррелировало с изме­нениями в структуре дендритов ­гиппокампа и может быть связано с синап­тическими нарушениями, такими как изменение количества вовлеченных ­синапсов и дендритов, а также с нерегулируемой синаптической передачей (Konopacki et al., 2007; Szklarczyk et al., 2002). Существует положительная корреляция между уровнем MMP-9 и продолжительностью приступа у пациентов с острой энцефалопатией. У пациентов, пораженных вирусными инфекциями, более высокое соотношение MMP-9/тканевого ингибитора металлопротеиназы TIMP-1, которое измерялось после длительных фебрильных приступов и было связано с дисфункцией гематоэнцефалического барьера, повышенной воспри­им­чивостью к фебрильным приступам или энцефалопатией (Sperlagh and Illes, 2014; Suenaga et al., 2008). Высокие уровни MMП-9 в ликворе наблюдаются у этих пациентов с бактериальными инфек­циями ЦНС с симптоматической эпилеп­сией (Leppert et al., 2000). Пациенты с сис­тем­ной красной волчанкой и с повышенным уровнем MMP-9 также склонны к судорожной активности и другим психо­неврологическим симпто­мам в течение своего заболевания (Trysberg et al., 2004).

Эксайтотоксичность, приводящая к апоптозу нейронов и гиппокампа в сочетании с высокой активностью MMP-9, наблюдалась на моделях каинат- и пилокарпин-индуцированной эпилепсии (Jourquin et al., 2003; Zhang et al., 2000).Терапевтический потенциал ингибиторов ММР-9 остается неуточненным. В моделях на животных ингибитор MMP-9, S24994, играет защитную роль в гиппокампе при каинат-индуцированной эпилепсии. Например, в моделях с каинатом или ­пикротоксином он способствует уменьшению дендритных шипов после судорожной активности (Wilczynski etal., 2008).

Тетрациклины, статины, ресвератрол, эстроген и индометацин снижают уровень MMP-9. Благодаря понижению проницаемости гематоэнцефалического барьера, тетрациклины (миноциклин, доксициклин), уменьшают воспаление ЦНС и размер инфаркта (Burggraf et al., 2007; Nagel et al., 2008; Wu et al., 2009). Статины (аторвастатин, симвастатин, правастатин) улучшали клинический исход у пациентов с острым коронарным синдромом, а на биологических моделях способствовали снижению судорожной активности и ингибировали нейровоспаление и апоптоз нейронов (Fujiwara et al., 2008; Lee et al., 2008; Piermartiri et al., 2009; Riazi et al., 2008). Процессы гипоксии и оксидантного стресса могут привести к нейровоспалительному состоянию и, в конечном итоге, эпилептогенезу. Воспалительные факторы и микро-РНК играют важную роль в развитии эпилепсии. Уровень цитокинов может быть использован для прогнозирования ­тяжести забо­левания и полезен для мони­торинга эффективности лечения. Препараты, нацеленные на ингибиторы цитокинов, могут улучшить прогноз забо­левания. Однако не существует единого мнения, что микро-РНК, белок или аминокислота могут служить идеальным маркером эпилепсии и дальнейшего повреждения нейронов. Их связь с эпилепсией, скорее всего, обусловлена особенностями специфических эпилептиформных явлений, а не с самой эпилепсией как единообразным заболеванием. Каждый тип эпилепсии характеризуется различным типами судорог, поведенческими изме­нениями и другими осложнениями, а также сопутствующими заболеваниями, что предполагает возможность различий в основной этиологии на молекулярном уровне.

Существует много ограничений в исследованиях молекулярного этиопатогенеза и механизмов развития эпилептиформных явлений и эпилепсии. Прежде всего, при исследовании биоптатов пациентов с эпилепсией могут быть изменения (трупные мутации, воздействие медикаментов во время операции) и даже повреждения на молекулярном уровне, что может быть причиной неточности в результатах исследований. Из-за генетических модификаций биологическая модель на грызунах становится все более точной в своем сходстве с условиями ЦНС человека, но она не может служить соответству­ющей биологической моделью. Нужно учиты­­вать, что процессы индукции судорог могут оказывать большое влияние на поведение нейронов, глиальных клеток и их белков. К тому же в большинстве исследований представлены результаты для выборки небольшого размера за ограниченный период времени. Это также может привести к предвзятым результатам и нарушениям в их статистическом анализе. Важно обратить внимание на рас­тущее число молекул с терапевтическим потенциалом, которые находятся в стадии ­изучения их влияния на белки и аминокислоты. Необходимо помнить, что у грызунов может не раз­виваться потенциальная неблагоприятная ­реакция, которая при­сутствует у человека.

Поиск новых маркеров повреждения ­головного мозга после эпилепти­ческого припадка является возможной ­отправной точкой для предотвращения ­осложнений и новых целенаправленных методов лече­ния в будущем.

Поділитися з друзями:

Партнери