Фармакологічні можливості комбінованої терапії хвороби Паркінсона

Хвороба Паркінсона є поширеним і тяжким нейродегенеративним розладом, лікування якого ускладнене моторними флуктуаціями і феноменом виснаженняефекту дози. Потрійна комбінація (леводопа / карбідова / ентакапон) допомагає оптимізувати лікування для поліпшенню комплаєнсу та підвищенню якості життя. До вашої уваги представлено огляд опублікованої на інтернет-ресурсі StatPearls Publishing у січні 2024 року статті A. Muranova (Університет Південної Алабами, місто Мобіл, США) і E. Shanina (Медичне відділення Техаського університету, Галвестоні, США) «Levodopa / Carbidopa / Entacapone Combination Therapy», яка присвячена аналізу особливостей застосування терапії потрійною комбінацією.

Хвороба Паркінсона (ХП) є другим за пошире­ністю нейродегенеративним розладом у світі. Комбі­нована терапія леводопою / карбідопою / ентакапоном схвалена Управлінням із контролю за ­якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, 2003) показана пацієнтам із ХП, у яких на тлі ­приймання леводопи / карбідопи наявні симптоми моторних флуктуацій і феномен виснаження ефекту дози (Hauser, 2004).

У пацієнтів із ХП дегенерація нігростріарної ­системи призводить до зниження синтезу нейромедіатора дофа­міну. Для замісної дофамінової терапії використовують препарат, який містить три компоненти, зазвичай застосовувані при ХП: леводопу (попередник ­дофаміну), карбідопу (інгібітор декарбоксилази ароматичних ­L-­амінокислот) та ентакапон (інгібітор катехол-O-метил­трансферази [COMT]). Вказане потрійне комбіноване лікування забезпечує посилену та більш стабільну біодоступність ­леводопи в мозку, що сприяє збільшенню тривалості on-періодів («увімкнення») без симптомів ХП.

Протягом десятиліть комбінація леводопи та карбі­допи була основним засобом лікування пацієнтів із ХП. Додавання до неї ентакапону, як зазначають дослідники, сповільнює розпад леводопи в периферичних тканинах, внаслі­док чого відбувається підвищення її концентрації в плазмі крові та посилене надхо­дження до центральної нервової системи (ЦНС) (Jenner, 2023).

Застосування потрійної комбінації препаратів також сприяє поліпшенню комплаєнсу, оскільки пацієнт приймає одну таб­летку замість леводопи / карбідопи та ентакапону окремо, що забезпечує процес дотримання тера­певтичного режиму.

Таку комбінацію, як правило, призначають пацієнтам, у яких спостерігаються феномен виснаження ефекту дози та рухові флуктуації напри­кінці дії дози леводопи / карбі­допи (DeMaagd and Philip, 2015).

Застосування потрійної комбінації

Комбінація леводопа / карбідопа / ентакапон пока­зана для лікування дорослих пацієнтів із ХП, у яких наявні ­рухові флуктуації:

• Як єдиний засіб з еквівалентною дією трьох компонентів, призначений для осіб, які наразі використову­ють ці препарати окремо.
• Як замісна терапія для пацієнтів із феноменом висна­ження ефекту дози за приймання леводопи / карбідопи (при щоденній дозі леводопи ≤ 600 мг), без ознак дискінезії (FDA, 2003).

Використання поза ­затвердженими показаннями

Застосування комбінації леводопа / карбідопа / ентакапон пацієнтами із синдромом неспокійних ніг забезпечує тривалий контроль симптомів протягом ночі (Polo etal., 2007). Проте переваги такої замісної дофамінової терапії ­обмежені через ризик так званого зворотного ефекту (дофамінергічної аугментації).

Механізм дії леводопа / карбідопа

Леводопа, або L-допа, є попередником дофаміну в цент­ральній і периферичній нервових системах. Карбідопа являє собою периферичний інгібітор декарбоксилази ароматичних L-амінокислот, який знижує метаболізм леводопи. Доведена ефективність комбінації леводопа / ­карбідопа робить її найефективнішим засобом симптоматичної тера­пії для пацієнтів із ХП, за якої прогресу­юча дегенерація дофамінергічних нігростріарних нейро­нів призводить до таких тяжких моторних порушень, як брадикінезія, ригідність і тремор.

Після ­перетворення на дофа­мін у ЦНС L-допа компенсує втрачений нейро­медіатор, сприяючи редукції симптомів, пов’язаних із ХП.

Фармакокінетика

Усмоктування. Приблизно 70 % перорально введеної леводопи всмоктується в тонкому кишечнику, де вона мета­болізується до дофаміну за допомогою інгібітора декарбоксилази ароматичних L-амінокислот. Однак лише 1 % леводопи проникає через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і може чинити терапевтичний ефект завдяки поси­ленню дофамінергічної активності в пресинаптичних нейрон­них закінченнях (Jenner, 2023).

Розподіл. Близько 20–30 % леводопи та 36 % карбідопи зв’язуються з білками плазми. Хоча карбідопа не перетинає ГЕБ, вона полегшує надхо­дження леводопи до ЦНС. Це дає змогу вводити значно нижчу дозу леводопи та подовжити період її напіввиведення до 90 хв (Poulopoulos and Waters, 2010).

Метаболізм. Середній період напіввиведення лево­допи / карбідопи становить 1,5 год. Леводопа піддається первинному метаболізму через декарбоксилювання. За недоступності такого шляху помітнішу роль відіграє альтернативний, який передбачає метилювання за допомогою інгібітора COMT.

Виведення. Метаболіти обох препаратів виводяться із сечею.

Ентакапон

Ентакапон є селективним інгібітором COMT, що запобігає деградації леводопи в периферичних тканинах, поси­люючи її дію завдяки подовженню періоду напів­виведення до 75 % і підвищенню максимальної концентра­ції в плазмі (Seeberger and Hauser, 2010).

Внаслідок цього більша кількість леводопи досягає ЦНС протягом тривалішого періоду, забезпечуючи стабіль­нішу доступність дофа­міну. Застосування ­ентакапону чинить міні­мальний вплив на мета­болізм інших катехол­амінів, зокрема адреналіну й нор­адреналіну.

Фармакокінетика

Усмоктування. Ентакапон швидко всмоктується через слизову оболонку кишечника та досягає максимальної концентрації в плазмі впродовж 0,5–0,7 години.

Розподіл. Продемонстровано високу здатність ентакапону зв’язуватися з білками плазми, при цьому 98 % діючої речовини зв’язується з альбуміном (Habet, 2022).

Метаболізм. Середній період напіврозпаду ­ентакапону становить одну годину. Препарат метаболізується переважно в печінці завдяки глюкуронізації перед його виведенням через жовчовивідний тракт (Holm and Spencer, 1999).

Виведення. Лише 0,2 % неметаболізованого ­ентакапону виводиться із сечею (Seeberger and Hauser, 2010).

Особливості застосування комбінації леводопа / карбідопа / ентакапон

Доступна лікарська форма та дози діючих речовин

Потрійна комбінація доступна лише у формі таблеток для перорального приймання, які не слід подрібнювати або розжовувати. Оптимальна добова доза комбінації лево­допа / карбідопа/ ентакапон визначається індивідуально для кожного пацієнта.

Нині у світі доступні шість різних дозувань* зі співвідношенням леводопи / карбідопи зі стандартним вивільненням 1/4 і 200 мг ентакапону.

Примітка. * В Україні доступні чотири дозування — одна таблетка містить 50 мг леводопи, 12,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону або 100 мг леводопи, 25 мг карбідопи, 200 мг ентакапону, або 150 мг леводопи, 37,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону, або 200 мг леводопи, 50 мг карбідопи, 200 мг ентакапону50, 100, 150 та 200 мг леводопи.

Кожна таблетка містить дозу леводопи в діапазоні від 50 до 200 мг і дозу карбідопи в діапазоні від 12,5 до 50 мг відповідно:

1) 12,5 мг карбідопи, 50 мг леводопи та 200 мг ­ентакапону;

2) 18,75 мг карбідопи, 75 мг леводопи та 200 мг ентакапону;

3) 25 мг карбідопи, 100 мг леводопи та 200 мг ­ентакапону;

4) 31,25 мг карбідопи, 125 мг леводопи та 200 мг ентакапону;

5) 37,5 мг карбідопи, 150 мг леводопи та 200 мг ­ентакапону;

6) 50 мг карбідопи, 200 мг леводопи та 200 мг ентакапону (Poulopoulos and Waters, 2010).

Дозування для дорослих пацієнтів

Рекомендовано приймати до 1600 мг ентакапону протягом доби через можливі клінічні побічні ефекти. Для зменшення ризику передозування ентакапону не слід застосовувати кілька таблеток комбінованого препа­рату одночасно. Пацієнти, які приймають стабільні дози лево­допи / карбідопи з додатковим застосуванням ентакапону, можуть перейти на відповідну комбіновану таб­летку з належним дозуванням без будь-яких коригувань (Reichmann, 2023).

Немає рекомендацій щодо переведення пацієнтів із приймання леводопи / карбідопи пролонгованого вивільнення або тих, хто не приймає комбіновану компози­цію леводопи / карбідопи зі співвідношенням діючих речо­вин 1/4, на потрійну комбінацію.

Однак ­доцільно утримуватися від застосування потрійної комбінації одно­часно з продуктами, багатими на білки, щоб запо­бігти зниженню кишкового всмоктування, затримці спорож­нення шлунка та конкуренції за ­транспортування аміно­кислот через ГЕБ (Leta etal., 2023).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Натепер доступні обмежені дані щодо застосування ­леводопи / карбідопи пацієнтами з порушенням функції печінки. Слід призначати вказану комбінацію з обережністю, особливо за тяжкої печінкової недостатності, вико­нувати періодичний моніторинг функції печінки. ­

Застосовуючи ентакапон як окремий препарат, на його фармакокінетиці помітно позначаються порушення функцій печінки та обструкція жовчних шляхів, тож реко­мендовано з особливою обережністю починати тера­пію потрійною комбінацією в пацієнтів із захворюванням гепатобіліарної системи.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок не має впливу на фармакокінетику ентакапону. Нині бракує даних спеціальних дослі­джень, присвячених вивченню впливу ­захворювання нирок на комбіновану терапію. Однак зазвичай рекомендовано з обережністю призначати потрійну комбінацію пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Вагітність і годування грудьми

Оскільки ХП у вагітних виникає вкрай рідко, нині недостатньо ­даних, щоб підтвердити безпеку застосування леводопи / карбідопи / ентакапону в цій популяції (Tüfekçioğlu etal., 2018).

Потрійна комбінація належить до категорії С за класифікацією FDA, тобто її застосування можливе під час вагіт­ності, якщо передбачуваний результат перевищує ризики негативного впливу на плід (FDA, 2003).

За даними проведених дослі­джень, мінімальна кількість леводопи може проникати до грудного молока. Лево­допа здатна пригнічувати лактацію завдяки зни­женню рівня пролактину в сироватці крові (Tüfekçioğlu etal., 2018). Хоча дослідники не оцінювали довгостроковий вплив леводопи на немовлят, які перебувають на ­грудному вигодовуванні.

Педіатрична популяція

Рекомендації щодо використання леводопи / карбі­допи / ентакапону для лікування дітей не розроблено. Препарат не слід призначати пацієнтам віком до 18 ­років (Thulin etal., 1998).

Особи літнього віку

Після введення однієї дози потрійної комбінації різ­ниці між піковими концентраціями діючих речовин у плазмі крові пацієнтів молодшого та літнього віку ­немає. Тож для представників популяції пацієнтів старшого віку коригування дози не потрібне.

Побічні ефекти

Як правило, побічні реакції, пов’язані із застосуванням леводопи, карбідопи та ентакапону, мають дозозалежний характер. Більшість зареєстрованих небажаних явищ за приймання потрійної комбінації є легкими або помірними, пацієнти припиняють лікування лише в 1–4 % випад­ків (Reichmann and Emre, 2012).

Ризик побічних ефектів із боку ЦНС наявний частіше в разі використання потрійної комбінації, ніж леводопи окремо або комбінації леводопи / карбідопи. З терапії лево­допою / карбідопою / ентакапоном є тяжчими прояви дискінезії, яка зазвичай розвивається раніше, ніж при застосуванні окремо комбінації леводопи / карбідопи.

Проте зниження дозування леводопи / карбідопи ­часто допомагає запобігти цьому побічному ефекту. У пацієнтів, які отримують лікування комбінацією леводопа / карбідопа та потрійною комбінацією, загалом ознаки феномену виснаження ефекту дози суттєво не відрізняються (Yietal., 2018).

Нудота та блювання, як зазначають дослідники, є доволі поширеними побічними ефектами, які виникають внаслідок приймання пери­феричних ефектів дофаміну і мають тенденцію до змен­шення за одночасного застосу­вання карбідопи (Liao etal., 2020).

У разі застосування потрійної комбінації діарея є більш поширеною (до 10 % пацієнтів). Тривала діарея може бути пов’язана зі спричиненим фармакотерапією мікро­скопічним лімфоцитарним колітом, що потенційно потребує припинення лікування. Зокрема, повідомлялося про епізоди ортостатичної гіпотензії та синкопе.

Серед побічних явищ, пов’язаних із підвищенням ­рівня дофаміну, що досягає ЦНС, — галюцинації, розлади імпульсного контролю, депресія та підвищена схильність до суїциду (Holm and Spencer, 1999).

Крім того, слід бути обережними в разі лікування пацієнтів із психотичним розладом в анамнезі або підвищеним ризиком його розвитку, оскільки використання потрійної комбінації пов’язане з «нападами сну» та посиленням сонливості, може потребувати припинення приймання препарату, якщо ці ефекти значно перешко­джають повсякденній діяльності (Trenkwalder etal., 2029).

Лікування комбінацією леводопи / карбідопи / ентакапону може підвищити ризик кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту в осіб із виразками в анамнезі. Відомо про дещо підвищений ризик раку ­простати та серцево-судинних захворювань (Alshammari and Almutairi, 2015).

У пацієнтів, які швидко, без поступового зниження дозу­вання, припиняли терапію потрійною комбінацією, повідом­лялося про рабдоміоліз і прояви, схожі на симптоми злоякісного нейролептичного синдрому (Sahu etal., 2018).

Пацієнти, які припиняють терапію комбінацією лево­допи / карбідопи / ентакапону, мають перебувати під ­ретельним наглядом. Злоякісний нейролептичний синдром, за якого необхідна невідкладна медична допо­мога, слід запідозрити в пацієнтів із такими симптомами, як ригідність м’язів, сплутаність свідомості, гіпертермія та пов’язана з ними вегетативна дисфункція (тахікардія, тахіпное та коливання артеріального тиску). Також поши­реним побічним ефектом за використання ентака­пону є зміна кольору сечі на темно-червонуватий або пома­ранчевий, зумовлена наявністю метаболітів препарату (Kaakkola, 2000).

Взаємодія лікарських засобів

З обережністю слід призначати потрійну комбінацію одночасно з блокаторами дофамінових D2-рецепторів, трициклічними антидепресантами, ­антигіпертензивними препаратами, фенітоїном, папаверином, солями ­заліза, метоклопрамідом та іншими препаратами, які пере­шкоджають виведенню жовчі, як-от холестирамін, пробенецид, рифампіцин, еритроміцин, ампіцилін і хлор­амфенікол.

Протипоказання до застосування потрійної комбінації

Комбінація леводопи / карбідопи / ентакапону протипоказана пацієнтам, які отримують неселективні інгібітори моноаміноксидази (ІМАО), як-от транілципромін, фенелзин та ізокарбоксазид (FDA, 2003). Приймання цих препаратів слід припинити щонайменше за 14 днів до початку терапії потрійною комбінацією. Крім того, її не слід призначати особам із вузькокутовою глаукомою в анамнезі (DeMaagd and Philip, 2015).

Потрійну комбінацію не слід призначати пацієнтам із меланомою або підозрілими ураженнями шкіри в анамнезі (DeMaagd and Philip, 2015).

Особлива обережність потрібна за її призначення паці­єнтам із відкритокутовою глаукомою. Рекомендовано додатковий моніторинг за одночасного застосування інших препаратів, що метаболізуються COMT (як-от адреналін, норадреналін, апоморфін, дофамін і добутамін), пацієнтам, які отримують лікування ентакапоном. Така комбінована терапія може призвести до тахікардії, тахіаритмії та підви­щення арте­ріального тиску. Оскільки мета­болізм у печінці є важливим шляхом виведення ліків, ­необхідна додаткова обережність за призначення препарату пацієнтам із захворюваннями печінки або обструкцією жовчних ­шляхів в анам­незі. Додаткові запобіжні заходи перед­бачають моніторинг синкопе, ­коліту та суїцидальних тенден­цій (Shepard etal., 2019).

Моніторинг стану пацієнтів

Виконання моніторингу саме в плановому ­порядку не є обов’язковим для пацієнтів, які отримують ­терапію комбінацією леводопи / карбідопи / ентакапону. ­Проте пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, ­ускладненим перед­сердними, вузловими або ­шлуночковими ­аритміями, мають проходити регулярні тести для оціню­вання серцевої функції протягом початкового ­періоду ­титрування. ­Зокрема, пацієнтам із ширококутовою глау­комою в ­анамнезі слід періодично вимірювати внутрішньо­очний тиск.

Особам, які тривало приймають потрійну ­комбінацію, реко­мендовано регулярний моніторинг функцій ­печінки, ­нирок, а також стану серцево-судинної ­системи, ­періодичне обстеження на наявність дискінезії та побічних ефектів із боку ЦНС, зокрема сплутаності свідомості, галюцинацій та проблем із контролем імпульсів (Regensburger etal., 2023).

Передозування

На сьогодні в літературі описано лише обмежену кількість випадків токсичності комбінації леводопи / карбідопи / ентакапону, які загалом пояснюються надмірною дофаміновою стимуляцією. Серед типових ознак — ­­­зміна психічного стану, галюцинації, інші симптоми психічних розладів та серцево-судинних захворювань (як-от тахі­кардія та артеріальна гіпотензія) (Sporer, 1991).

У разі підозри на передозування рекомендовано госпіталізацію. Необхідно швидко розпочати підтримувальні заходи, як-от приймання сорбентів та промивання ­шлунка, щоб вивести неабсорбовані продукти зі шлунково-кишкового тракту. Нині немає специфічного антидоту, тож за підозри на передозування потрійною комбіна­цією доцільно контролювати серцево-судинну, дихальну та ниркову функцію в стаціонарних умовах. ­Через ­високу здатність ентакапону зв’язуватися з білками гемодіаліз не є ефективним у разі передозування.

Шляхи поліпшення ефективності лікування

Зважаючи на складний і прогресуючий характер ХП, ліку­вання цих пацієнтів потребує мультидисциплінарного підходу (Rose etal., 2021). Часто пацієнтам із ХП призначають початкове ­лікування комбінацією леводопи / карбідопи. Раннє діагнос­тування та лікування ­пацієнтів, які потребують додаткових терапевтичних втручань для усунення ­неадекватної клінічної від­повіді, побічних ефектів та ускладнень тривалої терапії леводопою / карбідопою, має вирішальне значення для поліпшення ­результатів.

Клінічні сценарії, за яких пацієнти отримають користь від переходу на терапію потрійною комбінацією, сприяють поліпшенню комплаєнсу, зменшенню ризику негайних і віддалених ускладнень і підвищенню якості життя осіб із ХП.

Для досягнення оптимальних результатів і ­запобігання захворюваності, пов’язаної з ХП та її ускладненнями, необхідна комплексна просвіта для всіх членів команди працівників охорони здоров’я щодо потенційних побічних ефектів, протипоказань і належного моніторингу стану пацієнтів за терапії потрійною комбіна­цією.

Лікування комбінацією леводопи / карбідопи / ентакапону, згідно з рекомендаціями Американської академії неврології (AAN, 2021), може бути корисним для пацієнтів із феноменом виснаження ефекту дози (Pringsheim etal., 2021).

Консультації з неврологами та спеціалістами з моторних розладів мають вирішальне значення для комплексної терапії осіб із ХП. Ці фахівці здійснюють ретельне оцінювання стану пацієнтів, зважаючи на наявні симптоми та прогресування захворювання, щоб сформулю­вати індивідуальні плани лікування.

Неврологи відіграють ключову роль у моніторингу моторних флуктуацій і кори­гуванні фармакотерапії для забезпечення оптимального ведення пацієнтів із ХП. Фармацевти також відіграють важ­ливу роль у підборі препаратів та інформуванні паці­єнтів щодо побічних реакцій на ліки. Медсестри роблять свій ­внесок, відстежуючи загальний прогрес лікування для поліп­шення комплаєнсу.

Тобто кожен член міжпрофесійної медичної команди відіграє важливу роль, оскільки має нагоду ­застосування власного унікального ­досвіду для надання комплексної та ефективної ­допомоги пацієнтам із ХП.

Висновки

Застосування комбінації леводопа / карбідова / ентакапон забезпечує посилену та більш стабільну біодоступність леводопи в головному мозку, що сприяє подовженню ­періодів без симптомів ХП.

Оптимальна добова доза визначається індивідуально для кожного пацієнта залежно від порушень функції печінки та нирок, а також належності до певних груп (особи літнього віку, діти, вагітні тощо).

Для осіб із захворюван­нями серцево-судинної системи та ширококутовою глаукомою, які застосовують потрійну комбінацію, необхідний регулярний моніторинг серцевої функції та вимірювання внутрішньоочного тиску.

Підготувала Наталія Купко