Довготривала ефективність антидепресантів у пацієнтів із великим депресивним розладом

На довготривалу ефективність антидепресантів можуть впливати різнічинники, як-от пов’язані зі спадковістю, зміною рецепторної чутливості, адаптацією нейронних мереж та іншими молекулярними й клітинними процесами. Нині бракує дослі­джень, у яких вивчали вплив антидепресантів за довготривалого лікування пацієнтів із великим депресивним розладом. До вашої уваги представлено результати аналізу, описані у статті L. V. Kessing et al. «Comparative responses to 17 different antidepressants in major depressive disorder: Results from a 2-year long-term nation-wide population-based study emulating a randomized trial» видання Acta Psychiatr Scand (2024 May; 149 (5): 378–388).

Фармакотерапія відіграє важливу роль у лікуванні пацієнтів із великим депресивним розладом (ВДР). Розпочинаючи терапію, слід брати до уваги як зменшення виразності ознак депресії у коротко­строковій перспективі, так і запобігання рецидивам упродовж тривалого часу. А. Cipriani etal. (2018) виконали систематичний огляд і метааналіз ­даних 522 подвійних сліпих рандомізованих контро­льованих до­слі­джень (РКД), у межах яких оцінювали вплив 21 анти­депресанту (АД), продемонструвавши ­ефективність цих препаратів за гострих симптомів депресії, а також пере­важання певних АД за своєю дією. Терапія АД сприяє зниженню частоти рецидивів ВДР, проте ­немає консенсусу щодо того, яким саме АД слід віддавати перевагу як засо­бам першої лінії для довгострокового ­застосування (Shinohara etal., 2019).

Достовірність результатів РКД залежить як від внутрішньої валідності (­упевненості в тому, що дані дослі­дження є достовірними для залученої популяції та умов його виконання), так і від зовніш­ньої валідності (можливості ­узагальнення результатів для інших популяцій та умов) (Wells, 1999). Досягнення результатів РКД із висо­кою валід­ністю (як внутрішньою, так і зовнішньою) є серйозною проблемою для психіатрії, зумовленою природою психічних захворювань (Kessing, 2015; Kessing etal., 2018).

Проведення РКД потребує дотримання чітких ­критеріїв ­включення / виключення для підвищення точності результатів і ­забезпечення гарантії того, що ліку­вання, призначене за принципом рандомізації, є єдиною суттєвою ­різницею між групами пацієнтів. Це дає змогу зробити ­висновок про причинно-наслідковий зв’язок між втру­чанням і отриманими показниками результату (Reed etal., 2009). Тож в умовах реальної клінічної практики для більшості пацієнтів із ВДР участь у РКД виключена ­через ­низку чинників, як-от тяжкість захворювання, супутня пато­логія, ризик суїциду, неналежна співпраця з клініцис­тами, низька прихильність до лікування тощо (Reed etal., 2009; Baldessarini, 2002).

L. V. Kessing etal. визнали доцільним використання реєст­рових даних, отриманих в умовах реальної клінічної практики, для визначення відповіді на лікування різними АД у всіх пацієнтів із ВДР. Мета цього дослі­дження полягала в здійсненні загальнонаціонального популяційного поздовж­нього спостереження з імітацією дизайну рандомізованого випробування для порівняння тривалої відповіді на терапію АД різних класів у пацієнтів із ВДР (Hernan and Robins, 2016).

Матеріали та методи дослі­дження

Результати дослі­дження викладено відповідно до поло­ження про підвищення якості звітності ­обсерваційних дослі­джень в епідеміології (STROBE). Дані для ­кожного пацієнта щодо статі, дати наро­дження та соціально-економіч­ного статусу, психічних діагнозів і використовуваних ліків отримано з відповідних Датських ­реєстрів (Malig, 1996; Munk-Jorgensen and Mortensen, 1995; Statistics Denmark, 2024).

Дослі­джувана група

Учасниками дослі­дження стали пацієнти з діагнозом одинич­ного епізоду або рецидиву депресії (код за Між­народною класифікацією хвороб 10-го перегляду [МКБ-10]: F32–F33.9), встановленим упродовж 1995–2018 рр., які отри­мували монотерапію АД (n = 106  920). Було ­дозволено застосовувати інші ліки. Виключали осіб із діа­гнозом орга­нічних психічних розладів, шизофренії або ­біполярного ­афективного розладу (БАР), а також тих, хто ­отримував полі­терапію АД. З аналізу чутливості також вилучили дані пацієнтів, які отримували АД або анти­психотики за 1 та 5 років до встанов­лення діагнозу відповідно.

Класи антидепресантів

Відповідно до настанов Датської національної ради ­охорони здоров’я з лікування уніполярної депресії (2007) і Національного інституту охорони здоров’я та клініч­ного вдосконалення Великої Британії (NICE, 2004), ­застосування селективних інгібіторів зворотного захоп­лення серотоніну (СІЗЗС) ­рекомендовано як засіб ­першого вибору для лікування ­пацієнтів із ВДР, ­оскільки вони спричиняють меншу кількість побічних ефектів і пов’язані з вищим рівнем комплаєнсу, тоді як три­циклічні анти­депресанти (ТЦА) — використовувати за тяжчих ­випадків депресії, а решту АД — за середньої тяжкості або для пацієнтів із ВДР і виразними порушеннями сну чи тривогою. Аналіз виконували в межах застосування восьми класів АД, кожен із яких порівнювали з референтним препаратом.

У настанові Датської національної ради охорони здоров’я (2007) рекомендовано сертралін, який, порівняно з іншими СІЗЗС, менше взаємодіє з препаратами (як-от для лікування стенокардії та інфаркту міокарда) і вважається безпечнішим під час годування грудьми. Щодо ­інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну (ІЗЗН) та групи «інших препаратів» (вортіоксетину й агомелатину) сертралін є препаратом порівняння.

Загалом було виконано аналіз застосування шести ­класів АД:

• Клас 1 — селективні інгібітори зворотного ­захоплення серотоніну (референтний препарат сертралін).
• Клас 2 — інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (референтний препарат сертралін)
• Клас 3 — селективні інгібітори зворотного захоп­лення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) (рефе­рентний препарат венлафаксин)
• Клас 4 — інгібітори адренергічних рецепторів — нор­адренергічні та специфічні серотонінергічні анти­де­пресанти (НССА) (референтний препарат ­міртазапін)
• Клас 5 — інші препарати (референтний препарат ­сертралін)
• Клас 6 — трициклічні антидепресанти (референтний препарат амітриптилін)

Відповідь на антидепресанти

Результати аналізу підтвердили недостатню відповідь на терапію, визначену як перехід на інший АД, анти­психотичний засіб / препарати літію або госпіталізація до стаціонару з основним діагнозом одиничного епізоду або рецидиву депресії за МКХ-10. Конкурентними ризиками недостатньої відповіді були госпіталізація до психі­атричного відділення з діагнозом вищого порядку, ніж ­депресія (БАР, шизофренія та органічний пси­хічний розлад), і смерть.

Статистичний аналіз

Під час дослі­дження було використано схему «ана­лізу цільового випробування» з відповідною методологією (Hernan and Robins, 2020). Великою перевагою ­такого дизайну є те, що він дає змогу зменшити ­зміщення оцінки ефекту, цей результат є чітко визначеним та має клінічну інтерпретацію (EMA, 2020). Імітовано ­серію цільових дослі­джень із використанням ­даних загально­національного реєстру, по одному для кожної пари препаратів, які порівнювали в межах класів АД (СІЗЗС, ІЗЗН, ­СІЗЗСН, НССА, ТЦА та інші).

Дослідження відбувалося з дати першого при­дбання пацієнтами АД до моменту встановлення недостатньої відповіді, розвитку конкурентного ризику або завершення спостереження, незалежно від того, що сталося раніше. ­Зокрема, для кожного порівняння застосування двох препаратів відповідне ­цільове дослі­дження охоплювало всіх ­пацієнтів, які почали приймати один із двох активних препаратів порівняння. У дослі­дженні протягом двох років оцінювали ­недостатню відповідь на терапію, незалежно від того, чи ­продовжували вони використовувати препарати упродовж ­спостереження. Аналіз виконували відповідно до принципу «наміру отримувати лікування» (ITT): пацієнти, починаючи ­лікування певним АД, могли припинити приймати його через непере­носимість / побічні ­явища, недостатність ефекту або погіршення комплаєнсу.

Абсолютні дворічні ризики недостатньої відповіді на ліки та відмінності в них оцінювали за G-формулою завдяки об’єднання двох причинно-специфічних регресійних моделей Кокса: одна — для рівня ризику недостатньої відповіді, а друга — для рівня виникнення конкурентних ризиків (Ozenne etal., 2020).

Обидві регресії Кокса мали базові показники ризику, стратифіковані за лікуванням. Модель регресії Кокса для рівня появи конкурентних ризиків була ­скоригована для вікової групи (< 30, 30–50, 50–70, > 70 років) і ­статі, а для рівня ризику недостатньої відповіді — для адитивних ефектів коваріат, що характеризують ­цільову дослі­джувану популяцію за показниками:

• Віку (< 30, 30–50, 50–70, > 70 років).
• Статі.
• Соціально-економічного статусу (працює, студент, безробітний, пенсіонер, особа з інвалідністю тощо).
• Коморбідної патології:
• зловживання алкоголем або психоактивними речо­винами (F10–19);
• невротичні, стресові та соматоформні розлади (F40–48.9);
• розлади особистості (F60–69) та соматичні захворювання (I — інфекції; II — новоутворення; III — захворювання крові; IV+IX+X — ендокринні хво­роби, патології, пов’язані з харчуванням, порушення ­обміну речовин, системою кровообігу або дихальної системи; VI–VIII — захворювання з боку нервової системи, органів зору та слуху; XI — хвороби ­травної системи; XII — ­захворювання шкіри та підшкірної клітковини; XIII — патології опорно-рухового апарату; XIX — фізичні ­ураження та отруєння).

Також оцінювали абсолютні ризики, різниці і відношення ризиків (ВР) із 95 % довірчими інтерва­лами (ДІ).

Результати дослі­дження

У таблиці 1 представлено соціально-демографічні ­характеристики на момент включення до дослі­дження ­пацієнтів із ВДР, які отримували лікування 17 різними АД шести класів (представлено лише кількість і частку ­жінок у кожній групі, решта — чоловіки, лише кількість і ­частку осіб, які працюють / навчаються, решта — безробітні, пенсіонери, особи з інвалідністю або належать до категорії «інші».

Таблиця 1. Соціально-демографічні характеристики пацієнтів, які отримували лікування досліджуваними
препаратами

У таблиці 2 представлено дані розрахункового ризику, різницю ризиків і ВР недостатньої відповіді для ­кожного АД порівняно з відповідним референтним препаратом після дворічного спостереження.

Таблиця 2. Абсолютний ризик недостатньої відповіді після дворічного спостереження пацієнтів, які отримували лікування антидепресантами і відповідним референтним препаратом

На рисунку 1 представлено діаграму, що демонструє відношення ризиків (із 95 % ДІ) недостатньої відповіді на кожен із шести класів АД, де ВР < 1 відповідає нижчому ризику такої відповіді на певний препарат, ніж на референтний. Відповідно до таблиці 2 і рисунку 1, ­серед СІЗЗС не виявлено статистично значущої різниці за абсолютним ризиком або ВР між ­застосуванням циталопраму і референтним препаратом сертраліном (ВР 1,00; 95 % ДІ 0,98–1,02). Але порівняно із сертраліном для флуоксетину (ВР 1,13; 95 % ДІ 1,10–1,17), пароксетину (ВР 1,06; 95 % ДІ 1,01–1,10) та есциталопраму (ВР 1,22; 95 % ДІ 1,18–1,25) спостерігалися значно вищі ВР недостатньої відповіді (вона була гіршою).

Рисунок 1. Відношення ризиків (із 95 % ДІ) недостатньої відповіді на кожен антидепресант порівняно з референтним препаратом у межах кожного із шести класів

Сертралін за ефективністю перевершував ІЗЗН ребо­ксетин, серед СІЗЗСН венлафаксин був ефективнішим за дулоксетин; міртазапін перевершував НССА міансерин, а серед інших АД сертралін переважав агомелатин і вортіоксетин. Серед ТЦА порівняно з амітриптилін ліку­вання нортриптиліном, кломіпраміном і ­досулепіном призводило до статистично значуще більшого ВР недостатньої відповіді; за іміпраміну різниці не виявлено.

На рисунку 2 графічно зображено відповідний ризик недостатньої відповіді для кожного дослі­джуваного АД порівняно з референтним препаратом протягом дворічного періоду дослі­дження. Результати аналізу ­чутливості, до якого не залучали дані пацієнтів, які почали ­приймати АД або антипсихотики за 1 та 5 років відповідно до встановлення основного діагнозу, підтвердили тенденції щодо ефектів первинних аналізів, однак із більшими абсолютними відмінностями щодо ризику та ВР.

Рисунок 2. Ризик недостатньої відповіді (95 % ДІ) на досліджувані антидепресанти порівняно з референтними препаратами протягом дворічного періоду спостереження

Обговорення

L. V. Kessing etal. уперше представили дані систематичного популяційного дослі­дження з порівнянням довго­строкової (упродовж двох років) відповіді на 17 АД шести різних класів у пацієнтів із діагнозом ВДР. Як зазначають автори, нині важко вибрати АД для лікування пацієнтів із гострою фазою ВДР, зважаючи на ­довгострокову ефективність і переносимість лікування (Cipriani etal., 2009). Отримані результати засвідчили, що для СІЗЗС, порівняно з референтним препаратом сертраліном, значно час­тіше фіксували недостатню відповідь на ­застосування флуоксетину, пароксетину і есциталопраму, тоді як істот­ної різниці порівняно із циталопрамом не виявлено.

Ліку­вання сертраліном перевершувало за цим показником ІЗЗН ребоксетин; серед СІЗЗСН венлафаксин переважав дулоксетин; серед НССА міртазапін переважував міансерин; серед інших АД терапія агомелатином і вортіоксетином частіше супрово­джу­валася недостатньою відповіддю, ніж референтним препаратом сертраліном. Зрештою, серед ТЦА ­лікування нортриптиліном, досулепіном і кломіпраміном ­частіше супрово­джувалося недостатньою відповіддю порівняно з референтним препаратом амітриптиліном, тоді як щодо іміпраміну ­різниці не виявлено.

Дизайн, що імітує рандомізоване дослі­дження

Дані дослі­дження демонструють абсолютні ризики недостатньої відповіді на тривале лікування певним АД порівняно з референтним препаратом. Отримані різниці ризиків і ВР недостатньої відповіді ­базуються на ­аналізі довготривалих спостережних реєстрових даних реальної клінічної практики, що імітує дизайн ­рандомізованого дослі­дження (Hernan and Robins, 2016; Hernan etal., 2022).

Завдяки ­такому дизайну було досягнуто ­клінічно значущої інтерпретації, коли відмінності щодо ­ризиків безпосередньо перетворюються на показники ­кількості учасників, яких необхідно пролікувати, на одного виліку­ваного або одного пацієнта, результат лікування якого буде несприят­ливим. Також збільшується ймовірність, що ­зареєстровані параметри можливо ­інтерпретувати за причинно-наслідко­вим принципом.

Переважно порівню­ють лише ефекти застосування АД у ­межах ­одного ­класу, а науково обґрунтованих клінічних даних, на ­підставі яких можна було б рекомендувати замінити один АД на ­інший у межах того самого класу, нині бракує. ­Кілька відомих чинників стосуються СІЗЗС; отри­мано дані, які свідчать, що флуоксетин є ефективнішим за інші СІЗЗС для ­дітей і підлітків (табл. 1). Цитало­прам іноді не рекомен­довано застосовувати через ризик подовження ­інтервалу QT (Funk and Bostwick, 2013).

Серед ТЦА амітриптилін і кломіпрамін вважаються ефективними, починаючи з 1990-х років, хоча в ­жодному дослі­дженні не порівнювали два різні ТЦА (Danish University Antidepressant Group, 1986, 1990).

На думку авторів, неможливо виключати, що вподобання лікаря та пацієнта можуть бути ­джерелом неврахо­ваних чинників. Отримані стандартизовані дані щодо відмінностей ризиків і ВР для пацієнтів із ВДР допоможуть полегшити вибір АД для пацієнтів певних груп.

Дані систематичного огляду та мережевого аналізу ефективності антидепресантів за гострих станів

Дослі­дження L. V. Kessing etal. було довгостроковим (період спостереження — два роки), тож отримані результати не можна прямо порівнювати з даними дослі­джень ефективності АД за гострих станів, які зазвичай тривають вісім тижнів. Ці дані були використано в систематичному огляді та мережевому аналізі А. Cipriani etal. (2018), за якими не виявлено значущих відмінностей щодо показників відношення шансів (ВШ) (95 % ДІ) щодо відповіді на СІЗЗС: циталопрам — 0,95 (0,76–1,18); есциталопрам — 1,20 (0,97–1,48); флуоксетин — 0,89 (0,76–1,05) і пароксетин — 1,07 (0,90–1,26) порівняно із сертраліном, або щодо ІЗЗН ребоксетину порівняно із сертраліном — 0,75 (0,54–1,04), агомелатину ­порівняно із сертраліном — 1,07 (0,85–1,37) та вортіоксетину порівняно із сертраліном — 0,68 (0,39–1,16).

Серед ТЦА амітриптилін і кломіпрамін були єди­ними препаратами, застосування яких не виявлено різниці щодо ВШ для відповіді на терапію — 1,24 (0,98–1,58). Автори оцінили якість дока­зів для порівняння впливу АД від помірної до ­низької / дуже низької (Cipriani etal., 2018).

Результати метааналізу було скориговано залежно від спонсорства, відмінностей у початковій тяжкості депресії, новизни АД та діапазону доз. Попри важливість мере­жевого аналізу А. Cipriani etal. (2018), що об’єднує дані 522 контрольованих плацебо рандомізованих дослі­джень вони могли відрізнятися за віком, статтю, ­етнічною належністю, соціально-економічним статусом, психіч­ними та соматичними супутніми захворюваннями.

Крім того, параметри лікування також могли ­різнитися між дослі­дженнями, виконаними в межах загальної й приватної психіатричної практики, а також на базі психі­атричних лікарень, відображаючи різну тяжкість і складність захворювань пацієнтів із ВДР. Зрештою, статистична потуж­ність у багатьох дослі­дженнях була відносно низькою, що відображено широкими ДІ, а це збільшує ризик помилки 2-го порядку.

На відміну від цього, аналізи в межах дослі­дження L. V. Kessing etal. виконували в стандартизованих популяціях стаціонарних або амбулаторних пацієнтів із встановленим діагнозом ВДР, зважаючи на вік, стать і соціально-­економічний статус, поточну психічну супутню патологію на момент встановлення діагнозу та всі коморбідні соматичні захворювання впродовж попередніх 10 років. Статистична потужність була високою завдяки додаванню ­даних великої кількості пацієнтів до всіх аналізів (табл. 1), а ДІ — вузькими для всіх порівнянь (табл. 2).

Хоча переконливо продемонстровано вплив АД на симптоми депресії, клінічна значущість ­застосування цих препаратів у разі ВДР досі обговорюється ­через ­ризик упере­дженості (Jakobsen etal., 2017).

Дослі­дження L. V. Kessing etal. ґрунтувалося на ­реєстрі даних осіб, які лікувалися з приводу ВДР в умовах реальної психіатричної практики. Це робить можливим мінімізувати зміщення вибору та усунення «помилки пам’яті» (систематичної похибки, зумовленої різницею щодо точності або повноти спогадів про минулі події або ­життє­вий досвід).

Інтерпретація та застосування результатів

Серед СІЗЗС сертралін був другим за частотою призна­чень препаратом, а серед ТЦА — нортриптилін. Цей шаб­лон призначення принаймні частково узго­джується з Датською національною настановою щодо лікування уніполярної депресії (2016), у якій зазначено, що серед СІЗЗС препаратом першого вибору є сертралін (­завдяки меншим побічним ефектам і ризику взаємодії з іншими препаратами), а серед ТЦА — нортриптилін (завдяки низькому ризику ортостатичної гіпертензії).

Згідно з даними L. V. Kessing etal., застосування амі­триптиліну було значно ефективнішим за нортриптилін, що може бути пов’язано з його впливом на тривогу, пору­шення сну та біль за ВДР (Wilson etal., 2010; Rauwerda etal., 2021).

Отримані під час дослідження результати підтвер­джують ефективність застосування АД для ­тривалого лікування пацієнтів із ВДР. ­Серед ­СІЗЗС най­ефек­тивнішими були сертралін і циталопрам; сертралін був дієвішим за ІЗЗН ребоксетин; ­серед ­СІЗЗСН — венлафаксин пере­важав за впливом ­дулоксетин; результативним був НССА міртазапін; щодо інших АД — сертралін переважав за ефективністю вортіо­ксетин та агомелатин; серед ТЦА — ефективними були амітриптилін / іміпра­мін. Ці рекомендації узго­джуються з висновками та інтерпретаціями, отриманими в метааналізі даних РКД, присвячених вивченню впливу АД за гострих станів у пацієнтів із ВДР (Cipriani etal., 2018).

Сертралін і венлафаксин продемонстрували вищу ефективність за інші АД, тоді як ребоксетин був менш дієвим. Відповідь на агомелатин була гіршою, ніж на сертралін, що узго­джується з результатами Кокранів­ського систематичного огляду, у якому на підставі даних РКД зроблено висновок, що агомелатин не має переваг за 12-­тижневого невідкладного лікування пацієнтів із ВДР порівняно з ­іншими АД, зокрема СІЗЗС (Guaiana etal., 2013).

Переваги дослідження

Дані в датських реєстрах збирають систематично й уніфіковано, без мети використання для конкретних до­сліджень. Це зменшує ризик диференціальної помилкової класифікації. Зокрема, було проаналізовано велику вибірку всіх пацієнтів, які отримували АД із приводу ВДР і ­спостерігалися протягом двох років. Конкурентними ризиками були госпі­талізація до психіатричного відділення з діагнозом вищого порядку, ніж депресія (БАР і шизофренія), а також смерть.

Аналіз виконували лише завдяки порівнянню застосування препаратів у межах одного класу і в популяціях, стандартизованих за віком, статтю, соціально-економічним статусом і психічними та соматичними супутніми захворюван­нями, що значно знижує ризик отримання помил­кових результатів.

Висновки

Підсумовуючи, L. V. Kessing etal. зазначають, що результати систематичного популяційного загальнонаціонального дослі­дження тривалої відповіді на АД свідчать, що в межах застосування шести різних класів є ­препарати ефективніші за інші. Це сертралін і циталопрам, які переважали інші ­СІЗЗС; сертралін був дієвішим за ребоксетин; серед ­СІЗЗСН вен­лафаксин був результативнішим за дулоксетин; ­серед ­інших АД — сертралін переважав за ефективністю вортіо­ксетин та агомелатин.

Автори акцентують увагу на ­потребі в подальших тривалих дослі­дженнях у цьому напрямі, які допомо­жуть внести зміни щодо підходів до вибору АД для ­лікування пацієнтів із ВДР.

Підготувала Наталія Купко