Сучасні підходи до лікування пацієнтів з епілепсією: спектр проблем та шляхи їх розв’язання

Закінчення. Початок у № 7(152) 2024.

Перспективні протинападові препарати

Темою доповіді професора Meir Bialer (Єврейський університет, Єрусалим, Ізраїль) була розробка нових проти­нападових препаратів (ПНП) і пошук нових потенці­алів уже наявних лікарських засобів у терапії паці­єнтів з епілепсією. Деякі нові засоби наразі оцінюють у клінічних дослі­дженнях першої фази, тож вони ще не мають офіційної назви, а тільки номер. ­Ефективність інших аналізують уже у випробуваннях третьої фази, ­як-от сотіклестат за синдрому Драве. А деякі вже зареєстровано як лікарські засоби для застосування за певних хвороб — фенфлу­рамін (синдром Драве) (2020) та гана­ксолон (мута­ція гена CDKL5) (2022).

Від 2020 року і до сьогодні в процесі розробки та клініч­ного дослі­дження перебуває 15 ПНП. У ­журналі «Epi­lepsia» 2024 року було опубліковано звіт, представлений у межах роботи орга­нізованої Міжнародною протиепілептичною ­лігою (ILAE) 17-й конференції, присвяченій ­новим ПНП (м. Ейлат, Ізраїль).

Нині існує декілька стратегій щодо пошуку нових потен­ційних ПНП:

• Фенотиповий скринінг нових синтезованих сполук із різноманітною хімічною структурою та поки невідо­мим механізмом дії (наприклад, ценобамат).
• Структурна модифікація вже наявних ПНП — розробка ліків другого покоління, наприклад бріварацетам та OVD329 як деривати вігабатрину, SPD — як дериват вальпроєвої кислоти.
• Проєктування на основі цілей і гіпотез (вігабатрин, сотіклестат).
• Повторне використання вже наявних препаратів, ­тобто їх перепрофілювання, як-от фенфлураміну (його застосовують в разі ожиріння як засіб, що зменшує апетит), лоркасерину, еверолімусу.
• Застосування рослинних засобів (CBD).

Сотіклестат (ТАК-935) — препарат, який пригнічує мета­болізм холестерину в мозку. Із холестерину за допомогою ферменту холестерол-24-гідроксилази синтезу­ється 24(S)-гідроксихолестерин (24OHS) – алостеричний модулятор N-метил-D-аспартатних (NMDA-) ­рецепторів і в ­такий спосіб відбувається модуляція глутаматергічної системи, пов’язаної з розвитком епілепсії. Як відомо, соті­клестат інгібує цей фермент, внаслідок чого ­відбувається зниження вмісту 24OHS у мозку, а ­рівень холестерину збільшується. У дослі­дженнях ефективності ­сотіклестату для дітей, які страждають на такі специфічні ­епілептичні енцефалопатії, як синдром ­Драве та синдром Леннокса–Гасто, було продемонстровано статично значуще зни­ження частоти нападів.

Зараз здійснюються клінічні дослі­дження третьої фази з оцінювання ефективності XEN1101 (azetukalner) — ПНП другої генерації, який сприяє відкриванню калієвих каналів, що є таргетною терапією за мутації гена KCNQ2 (застосовуваний раніше препарат ретигабін ­знято з виробництва). Триває розробка препарату LP3520 (bexicaserine) — селективного суперагоніста серотонінових рецепторів 5-HT2C, призначеного для лікування осіб з епілептичною енцефалопатією та енцефалопатією розвитку; його ефективність вивчали в дослі­дженні PACIFIC за участю дорослих пацієнтів (Spigel etal., 2022).

Фенфлурамін застосовують для лікування епілепсії за синдрому Драве у формі розчину для перорального засто­сування (2,2 мг/мл).

Як зазначив доповідач, епілепсія — це не окрема ­хвороба, а багатогранна та мультиетіологічна складна група різних захворювань із різними варіабельними нападами. Сьогодні на фармринку наявна величезна кількість лікарських засобів (понад 30 ПНП), що свідчить про надмірну їх кількість. Нові препарати, які перебувають у процесі розробки, ­мають різні хімічні структури та механізми дії.

Останніми роками синтезовано та розроблено ­багато ­препаратів для лікування пацієнтів із синдромом Драве. Це вальпроати, клобазам, стирипентол, фенфлурамін, CBD, сотіклестат. Тож ринок цих продуктів також пере­вантажений. Зокрема, п’ять з одинадцяти ПНП, що ­стали доступними ­після 2005 року, ліцензовано виключно для ліку­вання орфан­них епілепсій: синдрому ­Драве, ­синдрому Леннокса–Гасто та туберозного склерозу.

Професорка Helen Cross (завідувачка кафедри дитячої епілепсії та почесна консультантка з дитячої неврології в Дитячій лікарні на Грейт-Ормонд-стріт, Лондон, Велика Британія) розповіла про результати відкритого мультицентрового дослі­дження, яке виконували у Вели­кій Британії та США (фази 1 і 2а — випробування ADMIRAL і MONARCH відповідно).

Вчені оцінювали клінічний ефект застосування препарату STK-001 (zorevunersen), який являє собою антисмисловий олігонуклеотид, у дітей і (81 пацієнт, середній вік 9–10 років) із синдромом Драве. За даними дослідження, 85 % дітей мали резистентні напади, попри терапію ­фенфлураміном, стирипентолом і клобазамом. Тобто приймання найсучас­ніших лікарських засобів не давало очікуваного ­результату. Крім того, 30 % учасників мали такі побічні явища, як блю­вання та підвищений рівень білка в лікворі, у 22 % виникли серйозні побічні явища. Дослідники зробили акцент саме на ­ефективності застосу­вання STK-001 у дозуванні 70 мг, а саме на ­зменшенні частоти нападів на > 50 %, поліпшенні ­когнітивних здіб­ностей, підвищенні якості життя та хорошій переносимості лікарського засобу протягом року ­після ­останнього приймання вказаного засобу. Згодом нау­ковці ­дійшли ­висновку, що застосування STK-001 (zorevunersen) — це перше хворобомодифікувальне ­лікування пацієнтів із синдромом Драве.

Автоімунна епілепсія в дітей та її причини

Окрема секція роботи конгресу була ­присвячена питан­ням авто­імунних захворювань нервової ­системи та ­автоімунній епілепсії як наслідку перенесеного авто­імунного ­процесу, ­зокрема енцефаліту. Під час свого виступу Sara Matricardi (доцент Університету Г. д’­Аннунціо К’єті та Пескари, ­Італія) розповіла про випадки авто­імунної епілепсії в ­дітей та її найчас­тіші причини.

На думку доповідачки, необхідно розділяти ­деякі терміно­логічні ­поняття, як-от гострі симптоматичні ­судомні ­напади під час гострої фази автоімунного енцефаліту — харак­теризують діагноз автоімунний ­енцефаліт, тоді як асоційована епілепсія — це наявність хронічних ­нападів як наслідків авто­імунних процесів у мозку або його структурних змін після енцефаліту.

За автоімунного енцефаліту діагностичні тести передбачають визначення антитіл до поверхневих рецепторів: ­NMDA-, рецепторів вольтаж-залежних калієвих каналів (LGI1-, CASPR2-), γ-аміномасляної кислоти (ГАМК-А-, ГАМК-B-). У разі автоімунно-асоційованої епілепсії ці анти­тіла часто важко визначити; значущу роль відігра­ють анти­тіла до декарбоксилази глутамінової ­кислоти (GAD65) та інші інтраклітинні антитіла. NMDA-енце­фаліт із захворюваністю 0,03–0,22 випадка на 100 тис. дитячого населення на рік є найчастішим варі­антом, який має ­різний перебіг у дорослих і дітей (Dalmau etal., 2011).

До 12-річного віку діти частіше страждають на судоми (у 33 % випадків) і мають менш значні психічні пору­шення; перебіг у них є атиповим, з атаксіями та гемі­парезом, що не характерними ознаками хвороби в пацієнтів віком понад 12 років та у дорослих. В останніх саме психічні проблеми є основною ознакою (наявні майже у 75 % клінвипад­ків). У дітей можуть бути як клінічні й ­суб­клінічні ознаки судом, так і неепілептичні пароксизмальні рухи, кататонія та мутизм. Специфічним методом для діагностування є електроенцефалографія з відеомоні­торингом: фіксується неспецифічне, але аномальне сповіль­нення та дезорганізація основного ритму, інтер­іктальні та іктальні епілептичні феномени.

Цікавою є інформація щодо довготривалих резидуальних симптомів після NMDA-енцефаліту: під час спостереження за дітьми протягом року не виявлено інтелектуального дефіциту; діти відновили звичну активність, але були ознаки лобової дисфункції, що погіршували соціалізацію та їхню успішність у школі. Надалі саме когні­тивні порушення чинили більш суттєвий вплив на якість ­життя, ніж судоми.

Пані Matricardi навела детальну інформацію про пов’язані з анти­тілами до мієлін-олігодендроцитного гліко­протеїду (MOG-асоційовані) хвороби нервової системи. Їх ­частота становить 0,31 випадка на 100 тис., що є 33 % серед всіх набутих демієлінізувальних хвороб у ­дитячому віці, ­як-от гострий розсіяний енцефаломієліт, оптичний неврит, оптиконевромієліт, поперечний мієліт.

Для клінічної картини таких пацієнтів характерні:

• Енцефалопатія (у 100 %).
• Судоми (у 64 % дітей, серед них у 45 % перебіг з епілептичним статусом).
• Лихоманка (у 59 %).
• Аномальна поведінка (у 50 % дітей).
• Рухові порушення (у 33 % дітей).

У разі виконання магнітно-резонансної томографії (МРТ) обов’язковими є зміни головного мозку у ­вигляді дисемінації вогнищ демієлінізації. Ранній початок трива­лої імунної терапії кортикостероїдами та ­імуноглобуліном поліпшує довготривалі наслідки.

Останніми ­роками також простежується тенденція до збільшення частоти ГАМК-А-енцефаліту в дітей (із продукуванням антитіл до ГАМК-рецепторів), який мані­фестує з наявністю судом у 88 % (у 50 % — резистент­ного до тера­пії епілептичного статусу) та інших нейро­психічних симптомів, зі змінами в головному ­мозку за даними МРТ у 77 % випадків. Крім того, ­трапляються випадки авто­імунного енцефаліту, за якого антитіла до ГАМК-­рецепто­рів не виявляються.

Це може пояснюватися такими причинами:

• наявність справжнього автоімунного енцефаліту, пов’язаного з Т-клітинами (дані за всіма відо­мими скринінгами на специфічні антитіла є негативними);
• хибно негативні результати;
• помилковий діагноз автоімунного енцефаліту.

Під час свого ­виступу доповідачка також зупинилася на темі рефрактерного епілептичного ­статусу, що ­виник уперше (NORSE). Але, по суті, це не діагноз, а клінічний симптом початку епілепсії без ­попереднього ­встановлення ­діагнозу неврологічного та іншого (соматичного або мета­болічного) захворювання. Нині 50 % пацієнтів мають криптогенний NORSE з невідомою етіо­логію. Він також може супрово­джувати паранеопластичний процес.

Крім того, досі триває пошук причин розвитку NORSE. Фебрильно­індукований рефрактерний епілептичний статус (FIRES синдром) з інфікуванням не більш ніж за два тижні до напа­дів, із/без лихоманки, є підвидом NORSE.

За даними дослі­дження S. Matricardi etal. (2023), наслідком NORSE може бути ­автоімуноасоційована епілеп­сія (спостерігалася у 35,7 % із 28 дітей досліджу­ваної ­групи). Причиною ­суперрефрактерного ­епілептичного статусу було визнано енцефаліт із ­наявністю ­анти­тіл до декарбоксилази глутамінової кислоти (GAD-65) та анти­тіл до антигена Hu.

Для всіх клінічних випадків був характерний продромальний ­період із ­неспецифічними запальними симптомами ­гострої респіраторної вірусної інфекції та початок упродовж двох тижнів. Але всі автоімунні ­захворювання потребують одна­кової диференціації із загальними системними авто­імунними патологіями, ­інфекційними хворо­бами, первинними енцефалітами, постінфекційною енце­фалопатією, моногенними запальними процесами, мета­болічними захворюваннями, недугами, спричиненими токсичним впливом, та дебютом психічних захворювань.

Отже, «золотим стандартом» діагностування епілепсії та автоімунних захворювань залишається саме ­клінічна картина, попри результати пошуку специфічних діагностичних антитіл.

Лікування пацієнтів з автоімунними захворюваннями та епілепсією

Продовжила тему лікування пацієнтів з автоімунним енцефалітом та епілепсією професорка Tiziana Granata (Неврологічний інститут Карло Беста, Мілан, Італія). Доповідачка представила інформацію щодо додаткових критеріїв діагностування автоімуноасоційованої епілепсії:

• структурні зміни на МРТ без ознак запального процесу, що продовжується;
• тривалість епілепсії понад два роки після пере­несе­ного енцефаліту;
• нормальні показники ліквору, ознаки змін Т-клітинного імунітету та запалення, цитотоксичні Т-клітини.

Призначаючи лікування пацієнтам з автоімунним енце­фалітом та епілепсією, слід пам’ятати, що імунна терапія не є ефективною, використовуються тільки ПНП. ­Т­акож, на її думку, не слід забувати про ­паранеопластичний ­процес, який може дебютувати у вигляді епілептичного статусу та симптомів психічних розладів.

Стратегія щодо лікування в гострій стадії ­захворювання давно відома. Власне, це застосування пульс-терапії метил­преднізолоном (30 мг/кг упродовж 5 днів, максимальна добова доза — 1 г) та імуноглобуліну внутрішньовенно протягом 3–5 днів.

Як зауважила професорка, важливо не закінчувати імуно­терапію після гострого періоду, а продовжувати її для запобігання рецидивам і зменшенню впливу довго­тривалих наслідків. Тобто через два тижні після пульс­терапії — курс преднізолону (перорально, у дозі 2 мг/кг) тривалістю до шести місяців, а також курси приймання імуноглобуліну або мікофенолату мофетілу. За неефективності імунотерапії першої лінії за два ­тижні додатково призначити ритуксимаб або циклофосфа­мід. У разі наявності залишкових симптомів пацієнти потребу­ють довготривалого симптоматичного ­лікування (за порушень сну — мелатонін; симптомів психічних ­захворювань — атипові антипсихотичні препарати; рухо­вих порушень — мідазолам, тетрабеназин при хореї). ­Крім того, професорка представила цікавий клінічний випа­док ­гострої енцефалопатії з фокальним статусом судом ­обличчя у 13-річного хлопчика з мутацією гена DNML1. Так, за даними МРТ зміни виглядали як ­локальний ­набряк і гіперперфузія кори голов­ного ­мозку з ­підвищеним сигналом на Т2-зваженому зображенні; за даними біо­псії мозку запалення не спостерігалося. Підсумовуючи, пані Granata наголосила, що в ­дітей слід застосовувати діагностичні тести на анти­тіла до NMDA-, MOG-, ГАМК-А-, CASPR2-, GAD-рецеп­торів. Для дорос­лих пацієнтів панель дослі­джень є ширшою, зокрема вико­ристовують онкомаркери.

Тему, присвячену основі імунологічних змін за авто­імунних енцефалітів, продовжив професор Sarosh Irani (Університетська клініка, Йєна, Німеччина). ­Як зазначив доповідач, останніми роками було виявлено різноманітні терапевтичні мішені в центральній нервовій системі за різних автоімунних захворювань. Роль антитіл до GAD-65 встановлено ще в 90-х роках минулого сто­ліття, антитіл до калієвих каналів VGKC — 2004 р., антитіл до NMDA-рецепторів — 2007 р., а за останні 10 років вияв­лено ще 11 мішеней, ­формування анти­тіл до яких може відбуватися з ураженням ­нервової системи. ­Епілептичні напади частіше ­виникають за ­автоімунних енце­фалітів із ­продукуванням антитіл до NMDA-, ГАМК, GAD-рецепторів. При ­цьому на NMDA-енцефаліт у 90 % клінвипадків страждають саме діти та молоді ­особи віком до 40 років.

Висновки

Під час роботи 15-го Європейського конгресу з питань епілепсії було представлено доповіді, що охоплювали широ­кий спектр проблем сучасної епілептології, а також надзвичайно цікаві ­постерні доповіді з різних клінік ­світу, у яких продемонстровано результати дослі­джень щодо різних питань, пов’язаних із лікуванням епілепсії. ­Втім, основна їх частина була присвячена ­­пошуку персоніфікованих підходів до лікування епілепсії згідно з наяв­ними генетичними мута­ціями в разі каналопатій, мута­цій у генах, що кодують субодиниці ГАМК-рецепторів, туберозного склерозу як причин епілепсій. Така ­тенденція є доволі обнадійливою для забезпечення ­кращого майбут­нього для пацієнтів з епілепсією.