Розсилка
Будьте в курсі останніх оновлень – підпишіться на розсилку матеріалів на Ваш e-mail
Підписатися-
Сучасні підходи до лікування пацієнтів з епілепсією: спектр проблем та шляхи їх розв’язання
-
Стратегія індивідуалізованого підходу до фармакотерапії депресії
-
Розділ:
Сучасні підходи до лікування пацієнтів з епілепсією: спектр проблем та шляхи їх розв’язання
За матеріалами 15-го Європейського конгресу з питань епілепсії (7–11 вересня 2024 року, Рим, Італія)
Зміст статті:
- Перспективні протинападові препарати
- Автоімунна епілепсія в дітей та її причини
- Лікування пацієнтів з автоімунними захворюваннями та епілепсією
- Висновки
Закінчення. Початок у № 7(152) 2024.
Перспективні протинападові препарати
вгоруТемою доповіді професора Meir Bialer (Єврейський університет, Єрусалим, Ізраїль) була розробка нових протинападових препаратів (ПНП) і пошук нових потенціалів уже наявних лікарських засобів у терапії пацієнтів з епілепсією. Деякі нові засоби наразі оцінюють у клінічних дослідженнях першої фази, тож вони ще не мають офіційної назви, а тільки номер. Ефективність інших аналізують уже у випробуваннях третьої фази, як-от сотіклестат за синдрому Драве. А деякі вже зареєстровано як лікарські засоби для застосування за певних хвороб — фенфлурамін (синдром Драве) (2020) та ганаксолон (мутація гена CDKL5) (2022).
Від 2020 року і до сьогодні в процесі розробки та клінічного дослідження перебуває 15 ПНП. У журналі «Epilepsia» 2024 року було опубліковано звіт, представлений у межах роботи організованої Міжнародною протиепілептичною лігою (ILAE) 17-й конференції, присвяченій новим ПНП (м. Ейлат, Ізраїль).
Нині існує декілька стратегій щодо пошуку нових потенційних ПНП:
- Фенотиповий скринінг нових синтезованих сполук із різноманітною хімічною структурою та поки невідомим механізмом дії (наприклад, ценобамат).
- Структурна модифікація вже наявних ПНП — розробка ліків другого покоління, наприклад бріварацетам та OVD329 як деривати вігабатрину, SPD — як дериват вальпроєвої кислоти.
- Проєктування на основі цілей і гіпотез (вігабатрин, сотіклестат).
- Повторне використання вже наявних препаратів, тобто їх перепрофілювання, як-от фенфлураміну (його застосовують в разі ожиріння як засіб, що зменшує апетит), лоркасерину, еверолімусу.
- Застосування рослинних засобів (CBD).
Сотіклестат (ТАК-935) — препарат, який пригнічує метаболізм холестерину в мозку. Із холестерину за допомогою ферменту холестерол-24-гідроксилази синтезується 24(S)-гідроксихолестерин (24OHS) – алостеричний модулятор N-метил-D-аспартатних (NMDA-) рецепторів і в такий спосіб відбувається модуляція глутаматергічної системи, пов’язаної з розвитком епілепсії. Як відомо, сотіклестат інгібує цей фермент, внаслідок чого відбувається зниження вмісту 24OHS у мозку, а рівень холестерину збільшується. У дослідженнях ефективності сотіклестату для дітей, які страждають на такі специфічні епілептичні енцефалопатії, як синдром Драве та синдром Леннокса–Гасто, було продемонстровано статично значуще зниження частоти нападів.
Зараз здійснюються клінічні дослідження третьої фази з оцінювання ефективності XEN1101 (azetukalner) — ПНП другої генерації, який сприяє відкриванню калієвих каналів, що є таргетною терапією за мутації гена KCNQ2 (застосовуваний раніше препарат ретигабін знято з виробництва). Триває розробка препарату LP3520 (bexicaserine) — селективного суперагоніста серотонінових рецепторів 5-HT2C, призначеного для лікування осіб з епілептичною енцефалопатією та енцефалопатією розвитку; його ефективність вивчали в дослідженні PACIFIC за участю дорослих пацієнтів (Spigel etal., 2022).
Фенфлурамін застосовують для лікування епілепсії за синдрому Драве у формі розчину для перорального застосування (2,2 мг/мл).
Як зазначив доповідач, епілепсія — це не окрема хвороба, а багатогранна та мультиетіологічна складна група різних захворювань із різними варіабельними нападами. Сьогодні на фармринку наявна величезна кількість лікарських засобів (понад 30 ПНП), що свідчить про надмірну їх кількість. Нові препарати, які перебувають у процесі розробки, мають різні хімічні структури та механізми дії.
Останніми роками синтезовано та розроблено багато препаратів для лікування пацієнтів із синдромом Драве. Це вальпроати, клобазам, стирипентол, фенфлурамін, CBD, сотіклестат. Тож ринок цих продуктів також перевантажений. Зокрема, п’ять з одинадцяти ПНП, що стали доступними після 2005 року, ліцензовано виключно для лікування орфанних епілепсій: синдрому Драве, синдрому Леннокса–Гасто та туберозного склерозу.
Професорка Helen Cross (завідувачка кафедри дитячої епілепсії та почесна консультантка з дитячої неврології в Дитячій лікарні на Грейт-Ормонд-стріт, Лондон, Велика Британія) розповіла про результати відкритого мультицентрового дослідження, яке виконували у Великій Британії та США (фази 1 і 2а — випробування ADMIRAL і MONARCH відповідно).
Вчені оцінювали клінічний ефект застосування препарату STK-001 (zorevunersen), який являє собою антисмисловий олігонуклеотид, у дітей і (81 пацієнт, середній вік 9–10 років) із синдромом Драве. За даними дослідження, 85 % дітей мали резистентні напади, попри терапію фенфлураміном, стирипентолом і клобазамом. Тобто приймання найсучасніших лікарських засобів не давало очікуваного результату. Крім того, 30 % учасників мали такі побічні явища, як блювання та підвищений рівень білка в лікворі, у 22 % виникли серйозні побічні явища. Дослідники зробили акцент саме на ефективності застосування STK-001 у дозуванні 70 мг, а саме на зменшенні частоти нападів на > 50 %, поліпшенні когнітивних здібностей, підвищенні якості життя та хорошій переносимості лікарського засобу протягом року після останнього приймання вказаного засобу. Згодом науковці дійшли висновку, що застосування STK-001 (zorevunersen) — це перше хворобомодифікувальне лікування пацієнтів із синдромом Драве.
Автоімунна епілепсія в дітей та її причини
вгоруОкрема секція роботи конгресу була присвячена питанням автоімунних захворювань нервової системи та автоімунній епілепсії як наслідку перенесеного автоімунного процесу, зокрема енцефаліту. Під час свого виступу Sara Matricardi (доцент Університету Г. д’Аннунціо К’єті та Пескари, Італія) розповіла про випадки автоімунної епілепсії в дітей та її найчастіші причини.
На думку доповідачки, необхідно розділяти деякі термінологічні поняття, як-от гострі симптоматичні судомні напади під час гострої фази автоімунного енцефаліту — характеризують діагноз автоімунний енцефаліт, тоді як асоційована епілепсія — це наявність хронічних нападів як наслідків автоімунних процесів у мозку або його структурних змін після енцефаліту.
За автоімунного енцефаліту діагностичні тести передбачають визначення антитіл до поверхневих рецепторів: NMDA-, рецепторів вольтаж-залежних калієвих каналів (LGI1-, CASPR2-), γ-аміномасляної кислоти (ГАМК-А-, ГАМК-B-). У разі автоімунно-асоційованої епілепсії ці антитіла часто важко визначити; значущу роль відіграють антитіла до декарбоксилази глутамінової кислоти (GAD65) та інші інтраклітинні антитіла. NMDA-енцефаліт із захворюваністю 0,03–0,22 випадка на 100 тис. дитячого населення на рік є найчастішим варіантом, який має різний перебіг у дорослих і дітей (Dalmau etal., 2011).
До 12-річного віку діти частіше страждають на судоми (у 33 % випадків) і мають менш значні психічні порушення; перебіг у них є атиповим, з атаксіями та геміпарезом, що не характерними ознаками хвороби в пацієнтів віком понад 12 років та у дорослих. В останніх саме психічні проблеми є основною ознакою (наявні майже у 75 % клінвипадків). У дітей можуть бути як клінічні й субклінічні ознаки судом, так і неепілептичні пароксизмальні рухи, кататонія та мутизм. Специфічним методом для діагностування є електроенцефалографія з відеомоніторингом: фіксується неспецифічне, але аномальне сповільнення та дезорганізація основного ритму, інтеріктальні та іктальні епілептичні феномени.
Цікавою є інформація щодо довготривалих резидуальних симптомів після NMDA-енцефаліту: під час спостереження за дітьми протягом року не виявлено інтелектуального дефіциту; діти відновили звичну активність, але були ознаки лобової дисфункції, що погіршували соціалізацію та їхню успішність у школі. Надалі саме когнітивні порушення чинили більш суттєвий вплив на якість життя, ніж судоми.
Пані Matricardi навела детальну інформацію про пов’язані з антитілами до мієлін-олігодендроцитного глікопротеїду (MOG-асоційовані) хвороби нервової системи. Їх частота становить 0,31 випадка на 100 тис., що є 33 % серед всіх набутих демієлінізувальних хвороб у дитячому віці, як-от гострий розсіяний енцефаломієліт, оптичний неврит, оптиконевромієліт, поперечний мієліт.
Для клінічної картини таких пацієнтів характерні:
- Енцефалопатія (у 100 %).
- Судоми (у 64 % дітей, серед них у 45 % перебіг з епілептичним статусом).
- Лихоманка (у 59 %).
- Аномальна поведінка (у 50 % дітей).
- Рухові порушення (у 33 % дітей).
У разі виконання магнітно-резонансної томографії (МРТ) обов’язковими є зміни головного мозку у вигляді дисемінації вогнищ демієлінізації. Ранній початок тривалої імунної терапії кортикостероїдами та імуноглобуліном поліпшує довготривалі наслідки.
Останніми роками також простежується тенденція до збільшення частоти ГАМК-А-енцефаліту в дітей (із продукуванням антитіл до ГАМК-рецепторів), який маніфестує з наявністю судом у 88 % (у 50 % — резистентного до терапії епілептичного статусу) та інших нейропсихічних симптомів, зі змінами в головному мозку за даними МРТ у 77 % випадків. Крім того, трапляються випадки автоімунного енцефаліту, за якого антитіла до ГАМК-рецепторів не виявляються.
Це може пояснюватися такими причинами:
- наявність справжнього автоімунного енцефаліту, пов’язаного з Т-клітинами (дані за всіма відомими скринінгами на специфічні антитіла є негативними);
- хибно негативні результати;
- помилковий діагноз автоімунного енцефаліту.
Під час свого виступу доповідачка також зупинилася на темі рефрактерного епілептичного статусу, що виник уперше (NORSE). Але, по суті, це не діагноз, а клінічний симптом початку епілепсії без попереднього встановлення діагнозу неврологічного та іншого (соматичного або метаболічного) захворювання. Нині 50 % пацієнтів мають криптогенний NORSE з невідомою етіологію. Він також може супроводжувати паранеопластичний процес.
Крім того, досі триває пошук причин розвитку NORSE. Фебрильноіндукований рефрактерний епілептичний статус (FIRES синдром) з інфікуванням не більш ніж за два тижні до нападів, із/без лихоманки, є підвидом NORSE.
За даними дослідження S. Matricardi etal. (2023), наслідком NORSE може бути автоімуноасоційована епілепсія (спостерігалася у 35,7 % із 28 дітей досліджуваної групи). Причиною суперрефрактерного епілептичного статусу було визнано енцефаліт із наявністю антитіл до декарбоксилази глутамінової кислоти (GAD-65) та антитіл до антигена Hu.
Для всіх клінічних випадків був характерний продромальний період із неспецифічними запальними симптомами гострої респіраторної вірусної інфекції та початок упродовж двох тижнів. Але всі автоімунні захворювання потребують однакової диференціації із загальними системними автоімунними патологіями, інфекційними хворобами, первинними енцефалітами, постінфекційною енцефалопатією, моногенними запальними процесами, метаболічними захворюваннями, недугами, спричиненими токсичним впливом, та дебютом психічних захворювань.
Отже, «золотим стандартом» діагностування епілепсії та автоімунних захворювань залишається саме клінічна картина, попри результати пошуку специфічних діагностичних антитіл.
Лікування пацієнтів з автоімунними захворюваннями та епілепсією
вгоруПродовжила тему лікування пацієнтів з автоімунним енцефалітом та епілепсією професорка Tiziana Granata (Неврологічний інститут Карло Беста, Мілан, Італія). Доповідачка представила інформацію щодо додаткових критеріїв діагностування автоімуноасоційованої епілепсії:
- структурні зміни на МРТ без ознак запального процесу, що продовжується;
- тривалість епілепсії понад два роки після перенесеного енцефаліту;
- нормальні показники ліквору, ознаки змін Т-клітинного імунітету та запалення, цитотоксичні Т-клітини.
Призначаючи лікування пацієнтам з автоімунним енцефалітом та епілепсією, слід пам’ятати, що імунна терапія не є ефективною, використовуються тільки ПНП. Також, на її думку, не слід забувати про паранеопластичний процес, який може дебютувати у вигляді епілептичного статусу та симптомів психічних розладів.
Стратегія щодо лікування в гострій стадії захворювання давно відома. Власне, це застосування пульс-терапії метилпреднізолоном (30 мг/кг упродовж 5 днів, максимальна добова доза — 1 г) та імуноглобуліну внутрішньовенно протягом 3–5 днів.
Як зауважила професорка, важливо не закінчувати імунотерапію після гострого періоду, а продовжувати її для запобігання рецидивам і зменшенню впливу довготривалих наслідків. Тобто через два тижні після пульстерапії — курс преднізолону (перорально, у дозі 2 мг/кг) тривалістю до шести місяців, а також курси приймання імуноглобуліну або мікофенолату мофетілу. За неефективності імунотерапії першої лінії за два тижні додатково призначити ритуксимаб або циклофосфамід. У разі наявності залишкових симптомів пацієнти потребують довготривалого симптоматичного лікування (за порушень сну — мелатонін; симптомів психічних захворювань — атипові антипсихотичні препарати; рухових порушень — мідазолам, тетрабеназин при хореї). Крім того, професорка представила цікавий клінічний випадок гострої енцефалопатії з фокальним статусом судом обличчя у 13-річного хлопчика з мутацією гена DNML1. Так, за даними МРТ зміни виглядали як локальний набряк і гіперперфузія кори головного мозку з підвищеним сигналом на Т2-зваженому зображенні; за даними біопсії мозку запалення не спостерігалося. Підсумовуючи, пані Granata наголосила, що в дітей слід застосовувати діагностичні тести на антитіла до NMDA-, MOG-, ГАМК-А-, CASPR2-, GAD-рецепторів. Для дорослих пацієнтів панель досліджень є ширшою, зокрема використовують онкомаркери.
Тему, присвячену основі імунологічних змін за автоімунних енцефалітів, продовжив професор Sarosh Irani (Університетська клініка, Йєна, Німеччина). Як зазначив доповідач, останніми роками було виявлено різноманітні терапевтичні мішені в центральній нервовій системі за різних автоімунних захворювань. Роль антитіл до GAD-65 встановлено ще в 90-х роках минулого століття, антитіл до калієвих каналів VGKC — 2004 р., антитіл до NMDA-рецепторів — 2007 р., а за останні 10 років виявлено ще 11 мішеней, формування антитіл до яких може відбуватися з ураженням нервової системи. Епілептичні напади частіше виникають за автоімунних енцефалітів із продукуванням антитіл до NMDA-, ГАМК, GAD-рецепторів. При цьому на NMDA-енцефаліт у 90 % клінвипадків страждають саме діти та молоді особи віком до 40 років.
Висновки
вгоруПід час роботи 15-го Європейського конгресу з питань епілепсії було представлено доповіді, що охоплювали широкий спектр проблем сучасної епілептології, а також надзвичайно цікаві постерні доповіді з різних клінік світу, у яких продемонстровано результати досліджень щодо різних питань, пов’язаних із лікуванням епілепсії. Втім, основна їх частина була присвячена пошуку персоніфікованих підходів до лікування епілепсії згідно з наявними генетичними мутаціями в разі каналопатій, мутацій у генах, що кодують субодиниці ГАМК-рецепторів, туберозного склерозу як причин епілепсій. Така тенденція є доволі обнадійливою для забезпечення кращого майбутнього для пацієнтів з епілепсією.
Наш журнал
у соцмережах:
Думки експертів
Випуски за 2024 Рік
Зміст випуску 10 (155), 2024
Зміст випуску 9 (154), 2024
Зміст випуску 8 (153), 2024
-
Як спонукати близьку людину з комплексним посттравматичним стресовим розладом звернутися до лікаря?
-
Вплив війни та вимушеного переселення на психічне здоров’я дітей і підлітків
-
Діагностування та лікування пацієнтів із болісною діабетичною нейропатією
-
Гостра реакція на стрес. Посттравматичний стресовий розлад. Порушення адаптації
-
Вільям Майнор: історія про вбивство, божевілля і любов до слів
Зміст випуску 7 (152), 2024
-
Удосконалення діагностування та лікування епілепсії — запорука повноцінного життя пацієнтів
-
Лікування болю та спастичності в пацієнтів із розсіяним склерозом
-
Довготривала ефективність антидепресантів у пацієнтів із великим депресивним розладом
-
Застосування антидепресантів для зменшення інтенсивності больових синдромів
-
Діагностика та лікування гострого розсіяного енцефаломієліту у дорослих та дітей
Зміст випуску 5-6 (151), 2024
Зміст випуску 4 (150), 2024
Зміст випуску 3 (149), 2024
-
Самоушкоджувальна поведінка: надання психосоціальної допомоги в умовах війни
-
Великий депресивний розлад із симптомами тривоги: сучасні підходи до лікування
-
Межовий розлад особистості: клінічні ознаки, етіологія та стратегії лікування
-
Ефективність та безпека пароксетину в лікуванні пацієнтів із тривожними розладами
-
Лікування рухових розладів у пацієнтів із хворобою Паркінсона
-
Довгострокова ефективність антипсихотиків за початкової терапії гострої фази шизофренії
-
Ефективність і безпека фармакотерапії пацієнтів із великим депресивним розладом
Зміст випуску 1, 2024
Зміст випуску 2 (148), 2024
-
План дій щодо депресії та тривоги, пов’язаних із вагітністю і пологами
-
Найактуальніші проблеми сучасної неврології: виклики та очікування
-
Фармакотерапія розладу з дефіцитом уваги та гіперактивністю: у фокусі атомоксетин
-
Урахування гендерних особливостей за призначення психофармакотерапії
-
Чи можливо покращити контроль епілепсії. Оновлені дані щодо застосування зонісаміду
-
Комбінована терапія антипсихотиком і антидепресантом за первинного епізоду депресії
-
Настанови щодо фармакотерапії дорослих пацієнтів із біполярним афективним розладом
-
Ефективність і переносимість антипсихотиків у пацієнтів із резистентною до лікування шизофренією
Зміст випуску 1 (147), 2024
-
Ведення поширених психічних розладів на первинному рівні медичної допомоги
-
Найактуальніші проблеми сучасної неврології: виклики та очікування
-
Доказова ефективність та безпека застосування бупропіону в клінічній практиці
-
Особливості переживання екзистенційної кризи в осіб молодого віку під час війни
-
Ангедонія: пошук можливих біомаркерів та ефективність антипсихотичної терапії
Випуски поточного року
Зміст випуску 5 (160), 2025
-
Поліпшення психологічного стану населення в умовах довготривалої війни
-
Ефективність поетапної програми психологічних втручань для мігрантів
-
Альтернативний підхід до терапії тривожних розладів: важливість правильного титрування дози
-
Аналіз ефективності фармакотерапії депресії у жінок дітородного віку
-
Модель поетапного лікування пацієнтів із ноцицептивним болем
Зміст випуску 4 (159), 2025
-
Психіатрія способу життя: нові горизонти для психічного здоров’я
-
Поліпшення функціонування як ключова мета лікування пацієнтів із великим депресивним розладом
-
Розлади харчової поведінки: серйозність проблеми та сучасні підходи до її вирішення
-
Антидепресант із мультимодальною дією: можливості застосування міансерину в клінічній практиці
-
Сучасні підходи до діагностування та лікування пацієнтів із кататонією
-
Фармакологічне лікування пацієнтів із шизофренією та пов’язаними з нею психозами
Зміст випуску 3 (158), 2025
-
Всесвітній день поширення інформації про аутизм: спростовуємо поширені міфи
-
Резистентна до лікування депресія: можливості аугментації терапії
-
Фармакотерапія тривожних розладів і нейропротекція: альтернатива бензодіазепінам
-
Лікування пацієнтів підліткового віку із шизофренією: ефективність і безпека антипсихотичної терапії
-
Лікування депресії в пацієнтів з ішемічною хворобою серця або ризиком її розвитку
-
Профілактична фармакотерапія епізодичного мігренозного головного болю в амбулаторних умовах
-
Стратегії зниження дозування бензодіазепінів: коли ризики переважають користь
Зміст випуску 1, 2025
-
Когнітивні порушення судинного генезу: діагностування, профілактика та лікування
-
Лікування ажитації за деменції, спричиненої хворобою Альцгеймера
-
Постінсультні нейропсихіатричні ускладнення: типи, патогенез і терапевтичні втручання
-
Перспективи застосування препаратів на основі рослинних компонентів для лікування депресії
-
Застосування диклофенаку за неврологічних станів: перевірена ефективність і пошук нових підходів
-
Постінсультний емоціоналізм: патофізіологія, поширеність та лікування
Зміст випуску 2 (157), 2025
-
Деякі питання запровадження оцінювання повсякденного функціонування особи
-
Важливість співвідношення «доза-ефект» при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів
-
Медикаментозний паркінсонізм: причини, наслідки та шляхи уникнення
-
Фармакотерапія пацієнтів із шизофренією: важливість поліпшення рівня соціальної залученості
Зміст випуску 1 (156), 2025
-
Підтримка психічного здоров’я на первинній ланці надання медичної допомоги
-
Лікування депресії в літніх пацієнтів: вплив на патофізіологію розладу, ефективність та безпека
-
Нестероїдні протизапальні препарати: багаторічний досвід та особливості застосування
-
Фармакотерапія великого депресивного розладу: пошук антидепресантів з оптимальною ефективністю
Розсилка
Будьте в курсі останніх оновлень – підпишіться на розсилку матеріалів на Ваш e-mail
Підписатися