Генетика епілепсій у дітей

Продовження. Початок у № 7(152) 2024

Механізм епілептогенезу за епілептичної енцефалопатії та енцефалопатії розвитку

Професор Nicola Specchio, співголова конгресу, керівник операційного відділення рідкісних і складних епі­лепсій педіатричної лікарні Бамбіно ­Джезу (Рим, Італія) у своїй доповіді висвітлив питання первинного впливу на розвиток захворювання в дитини: що виникає першим — епілепсія чи порушення розвитку?

Дійсно, це запитання, складне, як і власне процес. Насам­перед потрібно враховувати три складники:

• По-перше, етіологію (причини та умови ­виникнення хвороби), яка завжди буде основною.
• По-друге — перебіг епілепсії (як часто трапляються напади і яка епілептиформна активність реєстру­ється ще до виникнення енцефалопатії розвитку).
• По-третє — перебіг енцефалопатії розвитку, тобто формування когнітивних порушень ще до виникнення епілепсії.

Мутації гена, якщо йдеться про моногенні захворю­вання, можуть спричиняти і енцефалопатію розвитку, і епілепсію разом. Такі процеси відбуваються ­паралельно і взаємодіють між собою. Але коли вже пацієнт потрап­ляє до ­лікаря зі скаргами на напади і вже має проблеми з розвитком, тоді майже неможливо визначити, яке саме захворювання виникло першим.

Також необхідно брати до уваги анатомо-фізіологічні особливості розвитку мозку дитини. Як відомо, під час розвитку мозку кількість синапсів зростає від 0 до 1015, від дитинства до дорослого віку змінюється активність γ-аміномаслянокислотно (ГАМК)-ергічної, глутамат­ергічної та N-метил-D-аспартатно (NMDA)-рецепторної систем мозку.

Професор N. Specchio процитував публікацію доктора R. L. Oliver etal. у журналі Epilepsia (2023), згідно з якою нині відомо про 926 моногенних епілепсій, які мають пере­біг з енцефалопатіями розвитку. І за кожної з них можливі різні механізми розвитку епілептогенезу. Він ­навів як приклад порушення mTOR-сигнального шляху, ­акцентувавши увагу саме на часі початку проблеми з функціонуванням мозку. Власне, за туберозного склерозу внаслідок мутацій генів TCS1 і TSC2 і ­спричиненому ними порушенні mTOR-сигнального шляху ­ще у фетальному мозку відбуваються анатомо-­фізіологічні зміни, і вони, на жаль, є невідворотними.

На прикладі найчастішої генетичної моногенної епілепсії — синдрому Драве — доповідач ­продемонстрував, що епілепсія дебютує на тлі нормального розвитку ­дитини віком від 3 до 20 місяців. Інший приклад — це гене­тична епілептична енцефалопатія внаслідок мута­ції гена SYNGAP1, за якої енцефалопатію розвитку встановлюють у 96 % пацієнтів ще до початку ­виникнення епілептичних нападів (Vlaskamp etal., 2019).

Мутація іншого гена — STXBP1 — у ­дітей ­віком до двох років спочатку може ­проявлятися симптомами енце­фалопатії розвитку, а потім до них додаються епілеп­тичні напади.

Підсумовуючи, професор наголосив, що за більшості моногенних епілептичних енцефалопатій та енце­фалопатій розвитку початковими ознаками є саме ­напади, а вже потім формуються проблеми з когнітивними функціями. Загалом епілептична енцефалопатія та енцефалопатія розвитку виникають майже одночасно.

Але головне, що саме від етіології залежатиме перебіг захворювання в дитини. Отже, лікарям необхідно встановлювати точний діагноз для ­призначення оптимального лікування, кращої комунікації з батьками таких пацієнтів, проведення належної реабілітації для максимального збереження здоров’я мозку.

Нейропсихіатричні симптоми за генетичних епілепсій

Професор Federico Vigevano, керівник відділу дитячої нейрореабілітації інституту IRCCS (Сан-Раффаеле, Рим, Італія) у своїй доповіді розкрив сучасне наукове ­бачення ­коморбідної нейропсихіатрічної проблеми в ­дітей з епілеп­тичною енцефалопатією.

Як і інші спікери, під час свого виступу він наголосив на значущості ­проблеми епілептичної енцефалопатії та енце­фалопатії розвитку, зазначивши, що не лише епілептиформна активність чинить вплив на рівень когнітивних функцій, не менш важливим є етіологія. Зазвичай, коли порушення розвитку дитини прямо пов’язане з вираз­ною епілептиформною актив­ністю, ­лікарі можуть мати змогу впливати на цей процес (як-от за ­синдрому Ландау–Клеффнера чи електричного ста­тусу повіль­ного сну).

З іншого боку, наприклад за синдрому Драве, який розвивається внаслідок генетичної мутації, характерна ­певна клінічна картина: у дорос­лому віці пацієнт уже не так ­часто має судоми, проте в ­нього наявні ознаки психіч­них розладів та порушення ходи з атаксією.

Доповідач наголосив на необхідності раннього вияв­лення ознак електричного статусу повільного сну за вико­нання електроенцефалографії (ЕЕГ) під час сну та вчасного призначення лікування стероїдами (преднізолоном або гідрокортизоном у різних модифікаціях). А також, на мій погляд, дуже влучно та актуально акцентував на ­понятті «розлади спектра аутизму» (РСА), нага­давши про розмитість кордонів між нормою та відхиленнями в поведінці дитини згідно із сучасними суспіль­ними правилами в різних країнах і суспільствах, що свідчить про брак чітких критеріїв щодо встановлення цього діагнозу.

У концепції епілепсії РСА має двоспрямований зв’язок із цим захворюванням, але головне, що є причина для розвитку і епілепсії, і аутизму. Крім того, за перебігу епілептичної енцефалопатії та енцефалопатія розвитку наявні симптоми як епілепсії, так і аутизму.

Професор F. Vigevano навів приклади відомих моногенних епілептичних енцефалопатій, що розвиваються за мутацій генів PCDH-19, MECP2, SCN1A, KCNQ2, KCNQ3, SCN2A, TSC1, за синдромів ламкої хромосоми, Ангельмана, Праддера–Віллі. За даними дослі­джень, ­уро­джені мікроанатомічні зміни кори лімбічної системи в дітей із мутацією PCDH-19 можуть мати вплив на когні­тивні та комунікативні навички (Lenge etal., 2020).

Крім того, є дані щодо інших кореляцій між морфо­метричними аномаліями нейронних зв’язків із ­супутніми порушеннями психічного розвитку та експресією гена PCDH-19 (Lenge etal., 2024).

Посилаючись на результати дослі­дження A. L. Cohen etal. (2023) у журналі Annals of Neurology, доповідач ­акцентував увагу на вищому ризику розвитку РСА у ­дітей із туберозним склерозом у разі локалізації туберсів у скроневих частках (переважно праворуч).

Ще 2012 року було виконано анатомічні дослі­дження у семи пацієнтів із РСА, дані яких засвідчили зміни структури (зни­ження кількості нейронів) у латеральній потилично-­скроневій звивині (поле 37 за Бродманом), що може ­пояснити пору­шення здатності правильно сприймати ­вирази обличчя людини (Blatt, 2012).

За даними дослі­дження щодо нейроанатомії аутизму D. G. Amaral (2008), опублікованих у журналі Trends ofNeuroscince, поєднання зміни морфології мозочка та зони Брока за РСА призводить до проблем або порушення в мовленні та комунікації.

Він зробив висновок, що за дитячої епілепсії супутні нейропсихічні ­порушення іноді є важливішими, ніж власне напади. Генетична при­чина епілептичної енце­фалопатії та енце­фалопатії розвитку відіграє важливішу роль, ніж епілеп­сія, а більш ранній початок нападів, як правило, пов’язаний із гіршим прогнозом.

Нові терапевтичні можливості за деяких генетичних епілепсій

Професор Renzo Guerrini (директор відділення дитячої неврології та нейрогенетики, а також Центру передового досвіду з нейронаук у дитячій лікарні А. Мейєра, Флоренція, Італія) під час свого виступу представив ­результати мультицентрового дослі­дження ефектив­ності таргетної терапії радіпроділом за епілепсії в дітей, пов’язаної з мутаціями генів GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRIND, що спричиняють підсилення функції (GoF) NMDA-рецепторів.

Гени GRIN кодують субодиниці NMDA-рецепторів, їх мутації призводять до епілепсії, електричного статусу повільного сну, ­затримки розвитку, тяжких когнітивних порушень, м’язо­вої гіпотонії, порушень поведінки та рухо­вих розладів, тобто, по суті, епілептичної енцефалопатії з енцефалопатією розвитку.

Радіпроділ — це селективний пероральний модулятор субодиниці рецептора GluN2B. У дослі­дженні за участю дітей віком від 2 до 11 років початкова доза радіпроділу становила 0,05 мг/кг маси тіла на добу. Було підтвер­джено ефективність застосування радіпроділу в ­пацієнтів з епілеп­сією, спричиненою мутаціями, що супрово­джу­ються GoF. Ліку­вання пацієнти переносили добре, ­протягом 8-тижневого періоду мали зниження частоти ­нападів на 86 % (у шести із семи дітей взагалі не спостерігалося нападів упродовж 8 тижнів). Серед ­побічних явищ найпоширенішими були лихоманка, діарея та інфек­ції дихальних шляхів. Наразі це дослі­дження ­триває.

Як наголосив професор Niccola Speccio, раннє діагностування — це запорука призначення правильного таргетного лікування, яке запобігає «руйнуванню» мозку ­дитини, що розвивається, та поліпшує прогноз. Крім того, кращий контроль судом зменшує ризик раптової смерті. Він представив дані щодо ефективності ліку­вання фенфлураміном, схваленим Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) та Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) 2020 р., препаратом, який стимулює серотонін­ергічну пере­дачу сигналів) за синдромів Драве та Леннокса–Гасто.

Доктор Antonio Gil-Nagel (співголова відділення невро­логії та керівник програми з епілепсії, Hospital Ruber Internacional, Мадрид, Іспанія) навів ­опубліковані в журналі Neurology результати дослі­дження G. Poke etal. (2023), які вивчали зв’язок між часом виникнення енцефало­патії розвитку та нападів епілепсії. За даними цього дослі­дження, чим пізніше почина­ються напади, тим краще розвивається мозок, ­незалежно від причини захворювання. Особливо важкі когнітивні проблеми виникають, коли напади починаються в ­дитини віком від 3 до 12 місяців. Щодо превентивної терапії залежно від ­причини, усі доповідачі посилалися тільки на два дослі­дження, присвячені проблемам вчасного лікування туберозного склерозу EPISTOP та інфантильних спазмів PREVeNT (Ridder etal., 2021; Bebin etal., 2024).

Професорка Helen Cross (завідувачка кафедри дитячої епілепсії та почесна консультантка з дитячої неврології у Дитячій лікарні на Грейт-Ормонд-стріт, Лондон, Велика Британія) розповіла про результати дослі­дження A. Donnan etal. (2023) щодо оцінювання спів­відношення епілептичного статусу із судомами, безсудом­ним епілептичним статусом і ризиком раптової смерті (SUDEP), а також загальних і специфічних для SUDEP показників смертності за кожного генетичного діагнозу серед пацієнтів із патогенними варіантами генів SCN1A, SCN2A, SCN8A, SYNGAP1, NEXMIF, CHD2, PCDH19, STXBP1, GRIN2A, KCNT1 та KCNQ2 та із синдромом ­Ангельмана. Усі 510 пацієнтів мали епілептичну енцефалопатію та енце­фалопатію розвитку. Найчастіше дослідники фіксували синдром Драве, по 60 пацієнтів мали мутацію ­генів PCDH-19 та SYNGAP1. Епілептичний статус, як зазначають дослідники, виявлено у 50 % осіб із мута­ціями генів натрієвих каналів та KCNT1 (це 47 % усіх ­пацієнтів); чотири генні мутації (SCN1A, SCN2A, SCN8A та STXBP1) були пов’язані з високим ризиком раптової смерті у 8,2 % пацієнтів, із піками у віці 2–5 та 9–11 ­років за синдрому Драве.

Нові мутації генів за генетичних епілепсій

Під час засідання секції, присвяченої генетиці епілеп­сій, прозвучали доповіді про декілька цікавих дослі­джень щодо клінічних ознак нових генних мутацій.

Дослідник з Данії Allan Bayat, який працює у ­відділенні педіатрії Данського центру епілепсії (Діаналунд, Данія), представив доповідь щодо KBG-синдрому (його назва являє собою абревіатуру з ініціалів перших трьох дорослих пацієнтів, у яких було виявлено це генетичне захво­рювання), спричиненого мутацією гена ANKRD11. Зазвичай цей синдром дебютує ще в дитинстві; для ­нього характерні особливі риси обличчя, ­великі передні зуби, скелетні аномалії, низький зріст і ­проблеми інтелектуального розвитку середнього ступеня у 80 % ­дітей із цією патологією. Наприклад, судоми можуть бути в 30 % ­дітей із цією мутацією гена, але немає типової епілептичної енце­фалопатії, є лише поєднання симптомів. У дорослих пацієнтів ­можуть бути наяв­ними аневризми аорти, паркін­сонізм і деменція.

Докторка Illona Krey з Інституту генетики людини (Лейпциг, Німеччина) розповіла про ознаки мутації гена GRIA3, що кодує глутаматні рецептори, у різні періоди життя людини, зокрема у віці від 5 місяців до 39 років. Як вона зазначила, у дітей із мутацією гена GRIA3 виника­ють порушення моторики, комунікації та мовлення. Епілептичні напади є нечастими, а лікування — успішним.

Про клінічні ознаки мутації гена FRRS1L, що кодує рецептори α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпро­піонової кислоти (AMPA) розповіла докторка Sarah Weckhuysen з Університету Антверпена (Нідерланди) розповіла. Наприклад, гомозиготні мутації можуть спричиняти розвиток резистентної до лікування епілепсії, порушення темпів розвитку дитини та моторні феномени (дискінезію).

У 20 % осіб із цією мутацією хвороба дебютує до 6-річного віку, може призводити до синдрому ранньої смерті. Це тяжка епілептична енцефалопатія та енцефалопатія розвитку, зазвичай у віці близько 15 місяців простежується регрес навичок, епілептичні напади поліморфні та резистентні до терапії. За даними ЕЕГ, у 50 % дітей із цією мутацією наявні феномен гіпсаритмії, коморбідні порушення сну (спайк-хвилі, що посилюються уві сні). Дисморфсиндром та мікроцефалія на­явні у 38 % дітей із цією мутацією. ­Попри залучення AMPA-­рецепторів, таргетна терапія ­перампанелом не є ефективною.

Результати дослі­дження мутації гена KCNA3 та інших мутацій генів, що кодують калієві канали А представив професор Johannes Lemke, директор Інституту гене­тики людини Університету Лейпцигу (Німеччина). Як зазначив доповідач, вони спричиняють типову епілептичну енцефалопатію та енце­фалопатію розвитку з ознаками РСА, моторними проб­лемами, м’язовою гіпотонією, ожирінням та епілеп­сією. Більшість мутацій генів калієвих каналів проявля­ються атаксією. Мутація KCNA3 спричиняє атаксію серед­ньої тяжкості.

За мутацій із втратою функції (LoF) розвивається тяжчий фенотип. Непоганого результату в ліку­ванні цієї ­когорти пацієнтів вдалося досягнути завдяки засто­суванню флуоксетину, який чинить вплив на мета­болізм серотоніну. Але це дослі­дження прово­дили лише за ­участю пацієнтів із мутацією гена, що зумов­лює підсилення функції (GoF).

Висновки

Більшість доповідачів у межах роботи ­15-го Європейського конгресу з питань епілепсії акцентували увагу саме на генетичних причинах цього захворювання в поєд­нанні з іншими коморбідними симптомами, наголошуючи, що епілепсія та порушення розвитку не ­завжди взаємо­поєднані причинно-наслідковими зв’язками, а ­можуть виникати внаслідок мутацій і мати пара­лельні шляхи пере­бігу. Отже, лікування суто епілепсії не ­завжди дає змогу поліпшити розвиток дитини та прогноз.

Продовження в наступному номері