Розсіяний склероз у дорослих

Метою цієї настанови є підсумувати сучасні ­знання щодо діагностики та терапії розсіяного склерозу (РС) та ­пов’язаних із ним захворювань. ­Однак навіть ­сьогодні існує мало або недостатньо доказів для бага­тьох питань, що ­стосуються повсяк­денного життя осіб із РС. Для того, щоб мати можливість ­також розглянути вказані аспекти, ця настанова структурована як настанова S2k на основі консенсусу, яка може надавати орієнтовані на дії рекомен­дації щодо багатьох тем, ­пов’язаних з охороною здоров’я ­через рішення більшості. Ця клінічна настанова має рекомендаційний характер і в ній не накла­дено жодних ­нових обмежень на вибір медикаментозної терапії.

У ­цьому сенсі настанова S2k, також у першій редакції, представленій тут як діюча настанова, стосується ­поточних стандартів діагностування, невідкладної терапії рецидивів та профі­лактичної імуномодулюючої терапії РС, розладів спектра оптиконевромієліту та захворювань, пов’язаних з анти­тілами до мієлін-оліго­дендроцитарного глікопротеїну. Усі ­доступні ­імунотерапії представлено та оцінено з погляду ефективності, безпеки та переносимості.

Ще однією метою цієї настанови є опис лікування пацієнтів із РС в особливих життєвих ситуаціях, як-от під час вагіт­ності, дітей та осіб похилого віку; багато уваги також було відведено симптоматичній терапії РС. Методичні реко­мен­дації дотримуються, зокрема, основ­них принципів медич­ної етики: поваги до пацієнта та незаподіяння шкоди1.

Примітка. ¹ T. L Beauchamp & JF Childress: Principles of Biomedical Ethics, 2009. Oxford University Press.

Перелік скорочень, використаних у протоколі

Цільова група пацієнтів та сфера застосування

Особи з підозрою на хронічне запальне захворювання центральної нервової системи (ЦНС), хворі на рецидивуючий чи прогресуючий РС (­зокрема діти /підлітки, вагітні жінки і люди похилого віку). Рекомендації мають застосовуватися до всіх сфер ­надання допомоги (амбулаторне лікування, амбу­латорна спеціалізована медична допомога, денний стаціонар, ­стаціонар, ­клініка невідкладних станів, спеціалізована ­клініка, реабілітаційна клініка) і поширюватися від діагностики ­реци­диву та симптоматичної терапії до імунотерапії.

Адресати клінічної настанови

Рекомендації призначені для неврологів, ­нейрорадіологів, гінекологів, педіатрів, урологів, реабілітологів та фізичних терапевтів, які працюють у приватних / амбулаторних і (част­ково) стаціонарних лікарнях, а також для пацієнтів.

Склад мультидисциплінарної робочої групи з опрацювання нового клінічного протоколу медичної допомоги

Методологічний супровід та інформаційне забезпечення

Рецензенти:

А. Розсіяний склероз: діагностика–терапія рецидивів–імунотерапія

А.1 Діагностика, диференціальна діагностика, прогноз

A.1.1 Визначення та епідеміологія

РС є найпоширенішим аутоімунним захворюванням ЦНС, при якому мають місце її мультифокальні ураження, які ­можуть клінічно проявлятися у вигляді дефіциту в усіх неврологічних функціональних системах, і виникати епізодично (у вигляді рецидивів) або мати перебіг із прогресуванням. У фазі рецидиву захворювання периферичний ­імунний відділ(особливо лімфоцити), ймовірно, має вирішальне значення. За прогресуюої форми на прогресування захворювання істотно впливають процеси в ЦНС. Тож у ­такому разі периферичний імунний відділ має лише друго­рядне значення для прогресування захворювання (Hemmer etal., 2015).

Захворювання зазвичай починається у віці від 20 до 40 років; однак віковий діапазон може розширюватися (від ­дитинства до старості). У найпоширенішій формі (реци­дивуюче-­ремітуючий РС [РРРС]) жінки хворіють у 2–3 рази ­частіше, ніж чоловіки. Понад 2 млн людей у всьому світі страждають від РС (Browne etal., 2014). ­Згідно з поточними епідеміологічними даними контрактного медич­ного обслуговування для тих, хто має державне медичне страхування, поширеність РС у Німеччині становила 0,34 % 2019 року (Holstiege etal., 2022).

Екстраполюючи на загальну кількість населення Німеччини, це відповідає приблизно 280 тис. пацієнтів. Останніми роками спостерігають значне зростання поширеності захворювання (Daltrozzo etal., 2018; Holstiege etal., 2022). Зокрема, 1997 року в Німеччині було приблизно 120 тис. таких пацієнтів (Hein etal., 2000). Незрозуміло, чи це збільшення зумовлене фактичним зростанням захворюваності, чи новими діагностичними критеріями, які допомагають поліпшити ранню діагностику. За поточними даними медич­них страхових компаній, 2017 року близько 80 % хворих на РС у Німеччині страждали від РРРС, майже 15 % — від ВПРС і до 5 % — від ППРС (Engelhard etal., 2022).

A.1.2 Діагностика

Для діагностики РС необхідні відповідні клінічні симп­томи та ­ознаки РС, що підтвер­джують часову дисемінацію (ЧД) і просторову дисемінацію (ПД) (рис. A1). РС є діагнозом виключення. Додатковою вимогою є відсутність ­кращого пояс­нення для симптомів або параклінічних ознак пацієнта (Thompson etal., 2018). Критерії МакДональда використовують із 2001 року і дозволяють адекватно підтвердити діагноз РС або суто клінічно, або за допомогою параклінічних знахідок. Основну увагу тут приділяють результатам МРТ, яке виконують для визначення як просторової, так і часової дисемінації після першої клінічної ­події. Ці критерії МРТ кілька разів переглядали та спрощували, востаннє їх пере­глядали 2017 року (Thompson etal., 2018). ­За даними останнього пере­гляду, виявлення специфічних ОКС у СМР може замінити підтвер­дження дисемінації в часі на основі МРТ.

Рисунок A1. Критерії МакДональда 2017 (Thompson et al., 2018)

A.1.3 Прогресуючі форми РС

Традиційно розрізняють такі форми РС:

• Рецидивуюче-ремітуючий РС (РРРС)— найпоширеніша початкова форма; характеризується ­рецидивами з повним або неповним зникненням симптомів.
• Вторинно-прогресуючий РС (ВПРС) — розвива­ється після РРРС; характеризується прогресуванням інвалідизації із загостреннями або без них. Не існує єдиного визначення тривалості прогресування, щоб ­визначитися з розвитком ВПРС; часто потрібен незалежний від рецидиву період прогресування щонайменше від шести до дванадцяти місяців (Plantone et al., 2016).
• Первинно-прогресуючий РС (ППРС) — прогресування інвалідизації від самого початку захворю­вання. ­Можуть виникати ізольовані загострення (Lublin et al., 1996).

Інша категорія, додана до критеріїв Макдональда, така — клінічно ізольований синдром (КІС): передбачу­ваний перший клінічний прояв РС; характеризується розвитком неврологічного дефіциту, що відповідає симптомам розсія­ного склерозу, але який ще не може бути діагностова­ний як РС, оскільки не відповідає критерію ­поширення в часі (Lublin etal., 2014).

Однак для діагностики КІС необхідно довести просто­рове поширення уражень ЦНС. Отже, ізольований ­неврит зорового нерва або ізольований мієліт не є КІС, якщо ­немає просторової дисемінації на МРТ. Оскільки ­поточна версія критеріїв МакДональда 2017 року ­значно полегшує визначення критерію дисемінації у часі, діагноз РРРС ­можна поста­вити раніше, і частка діагнозу КІС ­значно зменшилася (Thompson etal., 2018).

Запальні явища, за яких не виконуються критерії ЧД (часової дисемінації) / ПД (просторової дисемінації) та не пов’язані з іншою клінічною картиною (наприклад, NMOSD), класифікуються як демієлінізація неясного ­генезу. Востаннє класифікація форм РС була ­переглянута 2013 року (Lublin etal., 2014).

Категорія так званого прогресуючого рецидивуючого РС (ПРРС), яка існувала до того часу, але рідко використовувалася або використовувалася неправильно через неточне визначення, була скасована, а інші форми перебігу були додатково диференційовані шляхом опису актив­ності та прогресування.

На додаток до КІС, можна виділити такі типи перебігу:

• Рецидивуюче-ремітуючий РС (РРРС) — активний /неактивний.
• Вторинно-прогресуючий РС (ВПРС) — активний і прогредієнтний / активний і не прогредієнтний / неактивний і прогредієнтний / неактивний і не прогредієнтний.
• Первинно-прогресуючий РС (ППРС)— активний і прогредієнтний / активний і не прогредієнтний / неактивний і прогредієнтний / неактивний і не прогредієнтний.

Потрібно також зазначити, що поява рецидивів та/або ­активність на МРТ (накопичення контрастної ­речовини, або нові / збільшені ураження на Т2), прогресування неза­лежне від рецидиву, об’єктивне прогресування інва­лідизації, — у кожному випадку пов’язане з певним періо­дом часу, наприклад, попереднім роком (Lublin etal., 2014).

Настанова також пропонує визначення ймовірно дуже активного РС у пацієнтів із рецидивуючим перебігом, які раніше не отримували лікування (твер­дження A27).

­Іншою категорією є радіологічно ізольований синдром (РІС), який за визначенням не є формою РС. Він характеризується ­випадковими знахідками на МРТ, які відповідають РС, але без клінічних або анамнестичних симптомів, харак­терних для РС.

На думку Y. Okuda etal. (2009), мають бути овальні, ­чітко обмежені, гомогенні Т2-гіпер­інтенсивні ураження ­діаметром щонайменше 3 мм, які відповідають ­принаймні трьом із ­чотирьох критеріїв Barkhoff (> 1 ураження, що накопичує контрастну речовину або > 9 Т2 гіперінтенсивних ураження; > 1 інфратенторіальне ураження; > 1 юкста­кортикальне ураження; > 3 перивентрикулярні ура­ження) (реко­мендація A21).

Щодо регулювання лікарських засобів, також важливою є класифікація форм прогресування РС Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) (EMA 2015). Воно виокремлює РРС (рецидивуючий РС: РС із рецидивами), ВПРС та ППРС, причому діагноз РРС передбачає РРРС та ВПРС із реци­дивами (тобто активний ВПРС). КІС не є незалежною кате­горією, але може бути доданий в інструк­цію для ­медичного застосування як окреме показання для застосування деяких лікарських засобів.

A.1.4 Прогноз

Когортні дослі­дження 1980-х років ще часто використовують для відповіді на питання про прогноз. У цих дослі­дженнях близько 50 % усіх пацієнтів досягли ­ступеня непрацездатності (EDSS принаймні 6,0) через 15 років, і близько у 50 % усіх хворих на РРРС розвинувся ВПРС після того, як хвороба ­прогресувала протягом приблизно 20 років (Confavreux etal., 1980; Weinshenker etal., 1989). Однак дані останніх когортних дослі­джень ­2010-х років демонструють надійні докази того, що прогноз ­зараз значно кращий (Tintore etal., 2015; Bsteh etal., 2016; Cree etal., 2016).

Відповідно до цих дослі­джень, наприклад, менш ніж 10 % усіх пацієнтів досягають EDSS6,0 через 10 або 16 ­років. У довгостроковому спостереженні за когортою КІС у Лондоні менше 40 % пацієнтів досягли EDSS6,0 або вище ­через 30 років, хоча менше 10 % пацієнтів коли-­небудь отримували імунотерапію (Chung etal., 2020).

Із поправкою на вік смертність від РС також ­знизилася в Німеччині між 1990 і 2016 роками (Global Burden ofDisease (GBD); Глобальний тягар хвороб, 2016).

Власне, при­чини ­кращого прогнозу РС частково, але не ­виключно, ­можна знайти в покращенні ­терапевтичних підходів. ­Іншими чинниками є ефекти неоднорідності ­популяції через більш ­ранню та більш чутливу діагнос­тику та, можливо, незалежний факт, що тяжкість РС, ­виміряна щорічною частотою рецидивів у нелікованих пацієнтів, у середньому зменшилася за останні роки (Sоrensen etal., 2020).

У цьому відношенні загальні довідкові цифри щодо прогресування захворювання не підходять для індивідуального консультування пацієнтів. Це стосується і прогностичних чинників. Час досягнення EDSS4 ­вважається прогностично значущим. ­

За даними багатьох дослі­джень, чоловіча стать і більш пізній початок захворювання є прогностично несприятливими демографічними чинниками. Полісимптомний початок захворювання, моторні, мозочкові або сфінктерні симптоми, а також неповна ремісія або висока частота рецидивів на початку захворювання також вважаються прогностично несприятливими (Bergamaschi, 2006; Malpas etal., 2020; Le etal., 2021).

Дані останніх дослі­джень, проведені із залученням вели­ких когорт осіб із КІС, також засвідчили, що кількість вогнищ, виявлених під час МРТ під час діагностики, та ­збільшення їх на ранній стадії захворювання корелюють із балом EDSS (Chung etal., 2020; Tintore etal., 2020).

A.1.5 Диференціальна діагностика

Сучасні критерії МакДональда дають змогу діагностувати РС на ранніх стадіях (Thompson etal., 2018). Однак результати МРТ, що лежать в основі цієї діагностики, не є специфічними для захворювання, і при зростаючому спрощенні необхідних результатів МРТ можна очікувати підвищення кількості хибнопозитивних діагнозів. Тут може допомогти стандартизація МРТ-зображень (Lukas etal., 2015; Rovira etal., 2015).

Щоб гарантувати точність діагнозу, можливі диференціальні діагнози РС повинні бути малоймовірними самі собою або бути послідовно виключеними (Miller etal., 2008; Solomon etal., 2023).

Ретельний збір анамнезу і неврологічне обсте­ження є осно­вою діагностичного процесу при РС, а дослідження СМР є важливим параклінічним результатом на додаток до МРТ діагностики (Tumani etal., 2019). Стандартна «лабо­раторна панель» не потрібна (Becker etal., 2017).

А.2 Лікування рецидивів РС

A.2.1 Визначення рецидиву РС

Рецидив (загострення, екзацербація) РС визначається як поява нового неврологічного дефіциту або реактивація раніше встановленого неврологічного дефіциту, про який можна повідомити суб’єктивно або об’єктивно під час ­огляду та який:

1) триває не менш ніж 24 годин і

2) виникає з інтервалом > 30 днів від початку поперед­ніх рецидивів і

3) виникає не внаслідок підвищення температури тіла (феномен Утхоффа або наявність інфекції) і що не спричи­нено жодною іншою фізичною або органічною причиною (Polman et al., 2011).

Як правило, рецидив проявляється у вигляді невриту зорового нерва, вогнищевого супратенторіального або мозоч­кового, або стовбурового синдрому, або неповного мієліту. Однак також можуть виникати атипові ознаки: наприклад, нейропсихіатричні симптоми, ізольовані нейро­когнітивні симптоми, включаючи ізольовану ­втому, епілептичні напади, неспецифічні енцефалопатії / головний біль (Thompson et al., 2018).

За визначенням, поодинокі пароксизмальні епізоди, що тривають кілька секунд або хвилин (як-от тонічні ­спазми, невралгія трійчастого нерва), не ­класифікуються як рецидиви. Однак епізоди такого типу, що тривають ­понад 24 години, можна вважати рецидивом (Polman etal., 2011).

A.2.2 Лікування рецидивів РС

А.2.2.1 Терапія глюкокортикостероїдами

Лікування рецидивів РС метилпреднізолоном (МП) вважається встановленим стандартом терапії, навіть якщо ­доступно лише кілька значу­щих дослі­джень (Grauer etal., 2001; консенсусна група з терапії розсіяного склерозу, 2008) (табл. A1). У Кокранівському ­огляді порівнювали дані ­рандомізованих і подвійних сліпих контрольованих дослі­джень ­ефекту застосування глюко­кортикостероїдів (ГКС) або адрено­кортикотропний гормон (АКТГ) з плацебо в разі ­загострення РС, які були опуб­ліковані до 2013 року (Citerro etal., 2013).

Таблиця A1. Лікування рецидиву стероїдами

Відповідно до цього було проведено шість дослі­джень протягом 1961–1998 рр., у яких було рандомізовано загалом 377 пацієнтів (199 — отримували ГКС, 178 — плацебо). Чотири дослі­дження вивчали ефект метилпреднізолону (МП) (140 осіб) і два дослі­дження — АКТГ (237 особи). МП і АКТГ були ефективними для зменшення рецидивів протягом перших ­п’яти тижнів лікування. Неможливо довести, чи це може запобігти новим рецидивам або зменшенню тривалої непрацездатності. Порівняння обох ГКС виявили кращий ефект МП, ніж АКТГ. Інтервал (менше або більше двох тижнів) між початком рецидиву та рандомізацією не мав прогностичної відповіді.

У більш широкому дослі­дженні за участю пацієнтів із невритом зорового нерва як можливим першим проявом РС дослі­джували ефект терапії ГКС у високих ­дозах порівняно з низькими дозами пероральної терапії або плацебо; тільки у 6 % пацієнтів уже було діагностовано РС (Beck et al., 1992).

Що стосується контрастного зору та поля зору (­первинні кінцеві точки), а також гостроти зору (вторинна кінцева ­точка), група застосування високої дози одужала швидше, ніж група плацебо (на 4-й і 15-й день відповідно). Через шість місяців не було значної різниці між групами лікування щодо ­гостроти зору. Однак поле зору та контрастна чутливість, а також колірний зір були кращими в групі, яка отримувала високі дози.

Ризик розвитку остаточно встановленого РС не зменшувався в осіб, які отримували терапію ГКС у високих дозах порівняно з терапією низькими дозами або плацебо (Beck et al., 1993, 1995). Також не спостерігалося впливу на функціональний результат через три та п’ять років (Beck et al., 1995; дослідницька група оптичного невриту, 1997).

Вибір препарату ГКС

Метилпреднізолон має перевагу завдяки менш виразним побічним ефектам мінералокортикоїдів із вищою спорідненістю до рецепторів і кращим проникненням у спинно­мозкову рідину, ніж преднізолон (Grauer et al., 2001).

Метилпреднізолон — активна речовина ГКС, яку найчастіше використовували в дослі­дженнях; порівняльні дослі­дження щодо різних діючих речовин у лікуванні рецидивів не існують (таблиця A1).

Немає достатніх доказів, щоб відповісти на питання про те, чи є дози, що перевищують 1000 мг/добу МП, ефектив­ні­шими, чи терапія у більш високій дозі приносить додаткову користь після неефективності стандартної дози. Пер­оральна терапія 625 мг/добу МП не поступалася дозі 1250 мг/добу (тривалість лікування — 3 дні) (Hervas-Gar­cia et al., 2019). Дані двох менших дослі­джень засвідчили, що поступова відміна пероральної терапії ГКС у висо­ких дозах, ймовірно, не має додаткових переваг (Perunal et al., 2008; Bazi et al., 2021).

Пероральна терапія ГКС у високих дозах проти внутрішньовенної терапії

У Кокранівському аналізі 2012 року не виявлено будь-яких істотних відмінностей між пероральним і внутрішньо­венним введенням ГКС у п’яти розглянутих дослі­дженнях (215 осіб) щодо клінічних (ремісія після рецидиву через чотири тижні), радіологічних (введення контрастної речовини) і фармакологічних кінцевих точок (Burton et al., 2012).

Лише три дослі­дження вивчали динаміку EDSS через чотири тижні після лікування, два дослі­дження вивчали параметри МРТ. У метааналізі 2017 року дійшли подіб­ного висновку (Liu et al., 2017). Інші рандомізовані дослі­дження РС або невриту зорового нерва, які не розглядалися, наведено в таблиці A1. Також у цих дослі­дженнях не було жодної переваги внутрішньовенної тера­пії порівняно з пероральним прийомом.

Безпека та переносимість були порівнянними. На ­відміну від внутрішньовенного МП його пероральне приймання не було спеціально схвалено для терапії рецидивів РС, а призначається при захворюваннях, які потребують системної терапії глюкокортикоїдами. Слід також зазначити, що MH доступний лише в Німеччині як затверджений гото­вий препарат у максимальній дозі 40 мг в ­одній таблетці.

Побічні ефекти

У дослі­дженні за участю пацієнтів із невритом зоро­вого нерва такі побічні ефекти значно частіше спостерігали у пацієнтів, які отримували внутрішньовенне введення ГКС: порушення сну, легкі зміни настрою, розлади шлунково-кишкового тракту, почервоніння обличчя, збіль­шення ваги (Beck et al., 1992).

У пацієнтів, які приймали ГКС перорально, дані Кокранівського аналізу продемонстрували більшу поширеність розладів смаку (перорально — 26/45, внутрішньовенно — 15/44 осіб) і тенденцію до більшої зміни настрою (пер­орально — 13/24, внутрішньовенно — 7/24) (Burton et al., 2012), більше поширення порушень сну (перорально — 77/100, внутрішньовенно — 63/99) (LePage et al., 2015).

Інші побічні ефекти ГКС та відповідні ­протипоказання для терапії ГКС можна знайти в посібнику з якості KKNMS (мережі компетенцій із захворюваннями для розсіяного склерозу, 2022). Немає доказів того, що пер­оральні глюкокортикостероїди є більш чи менш ефектив­ними порівняно з внутрішньовенним введенням.

Практичні аспекти реалізації

Рекомендації з подальших аспектів практичного впро­вадження можна знайти в посібнику з якості KKNMS (­мережа пов’язаних із захворюваннями компетенцій для РС, 2022).

Оцінка ефекту терапії / ескалація терапії

A.2.2.2 Плазмаферез / імунна адсорбція

Аферезну терапію з використанням плазмаферезу (ПФ) або імунної адсорбції (ІА) було визначено як терапію для зменшення симптомів рецидиву, які недостатньо реагують на ГКС, без наявності даних надійних контрольованих дослі­джень. Існують дані переважно ретроспективних ­когортних дослі­джень їх ефективності. Опубліковані показ­ники ефективності такої терапії, що становить більш ніж 70 %, виявлені в когортних дослі­дженнях, слід інтерпре­тувати з обережністю через брак ­контрольованих дослі­джень (Trebst et al., 2009; Ehler et al., 2015).

У ретроспективному дослі­дженні у пацієнтів із недостатньою відповіддю на в/в введення МП, пацієнти, які отримали ПФ (n = 23), мали нижчий бал за EDSS через 6 і 24 місяці, порівняно з контрольною групою без ПФ (­зокрема, через його недоступність або відмову пацієнта; n = 21). Пацієнти, яким застосовували ПФ, та мали молодший вік і вогнища, що накопичують контраст, мали ­кращий клініч­ний результат (Marrodan et al., 2021).

Дослі­дження доказовості класу I, опубліковані на цей момент, не мають великого значення через невелику кількість учасників, деякі з яких мали гетерогенну клінічну картину та супутню терапію (Weiner et al., 1989; Wein­shenker et al., 1999). Навіть якщо раннє застосування ПФ/ІА здається пато­фізіологічно доцільним і в попередніх ретро­спективних дослі­дженнях ранній початок терапії протягом ­приблизно 6–8 тижнів після початку ­загострення був предиктором позитивного ефекту, дані більш пізніх нерандомізованих дослі­джень не продемонстрували узгодже­них результатів щодо кореляції між часом терапії від появи симптомів і відповіддю на терапію (Weinshenker etal., 1999; Keegan etal., 2002; Trebst et al., 2009; Correia etal., 2018; Blechinger et al., 2021). Лише в одному із цих дослі­джень, у якому взяли участь 118 осіб (98 із рецидиву­ючо-­ремітуючим РС), ймовірність клінічного поліп­шення стану була вищою за меншого інтер­валу від ­початку рециди­вів (Blechinger et al., 2021).

Недостатня відповідь або її відсутність на ГКС для зменшення виразності симптомів рецидиву з необхідністю ПФ не виключає позитивної відповіді на ГКС у разі повторного рецидиву (Ehler et al., 2017).

Залишається незрозумілим, чи слід у разі недостатньої відповіді на рецидиви переходити спочатку до вищої дози ГКС чи безпосередньо до ПФ/ІА. У ретроспективному дослі­дженні 193 випадків, які отримували або ПФ (n = 66), або другу дозу як засіб ескалаційної терапії над­високих доз стероїдів (n = 127), ПФ був ефективнішим, ніж терапія ГКС у вищих дозах (Pfeuffer et al., 2019). Крім того, ­проспективне обсерваційне дослі­дження ­переваг терапії надвисокими дозами ГКС (МП 2000 мг/добу протягом п’яти днів [26 пацієнтів]) порівняно з імуноадсорбцією (шість ІА через день [16 пацієнтів]) після не­адекватної відповіді лікування рецидиву РС 1000 мг МП/день протягом п’яти днів. Прогнозована кількість пролікованих (204 пацієнти) не була досягнута через формальні причини (витрати на ІА не були покриті платниками протягом курсу), однак ­пацієнти, які отримували ІА, мали вищі шанси на клінічно значуще поліпшення стану через три і шість місяців (Pfeuffer et al., 2022). На додаток до невеликої кількості учасників обмеженнями цього дослі­дження були відсутність рандомізації, тому за цим дослі­дженням не можна отримати жодних рекомендацій. Якщо порівняти дві процедури аферезу одна з одною, то в рандомізованому дослі­дженні за участю 61 пацієнта, яким застосовували або ІА, або ПФ щодо первинної кінцевої точки (MSFC) (додаток [A.4.]) через чотири тижні (рівень відповіді 86,7 % проти 76,7 % ­відповідно) (Dorst et al., 2019). Попри це невелике дослі­дження, яке ще не підтвер­джено, наразі недостатньо доказів того, що одна з процедур (ПФ проти IA) є кращою. ПФ використовували здебільшого в ретроспективних дослі­дженнях.

Перевага ІА полягає в тому, що імуноглобулін G видаляється лише вибірково, і тому не потрібно замінювати чужо­рідний білок. Побічні ефекти та ускладнення ПФ/ІА можна знайти в посібнику з якості KKNMS (компетентна мережа щодо розсіяного склерозу, пов’язана із захворюваннями, 2022) (Kaplan et al., 2012).

А.3 Хворобо-модифікуюча терапія, схема лікування та вибір методу лікування

A.3.1 Загальні міркування щодо імунотерапії

Деякі основні принципи використання імунотера­певтичних препаратів при РС можна отримати за результатами великих клінічних дослі­джень. Загалом вплив імунотерапевтичних препаратів на запальні процеси тим більший, ніж раніше вони починають використовувати (Hemmer et al., 2014).

Вплив імунотерапії на частоту рецидивів, ­прогресування інвалідизації, спричинене рецидивами, або на параметри МРТ у дослі­джуваний період є найбільш виразним за рецидивуючого РС і менш виразним або незначним у пацієнтів із первинно- або неактивним вторинно-прогресу­ючим РС (Bates et al., 2011).

Іншим параметром ефективності імунотерапії, який ­тісно пов’язаний із тривалістю захворювання, є вік ­хворих. Дані метааналізів продемонстрували, що ефектив­ність імунотерапев­тичних препаратів знижується з віком (Weidemann etal., 2017). Згідно з цим аналізом, імуно­терапевтичні засоби мають більш виразний ефект у дітей та молодих людей (Citris et al., 2015; Gartner et al., 2018).

На відміну від зниження ефективності, ризик розвитку інфекцій і новоутворень зростає з віком як частина імунного старіння (Kline et al., 2016; Pawelec et al., 2017).

Стосовно використання імунотерапевтичних засобів при РС слід також мати на увазі, що всі схвалені препарати дослі­джували лише протягом двох-трьох років у рандомізованих контрольованих плацебо дослі­дженнях або дослі­дженнях із застосуванням інших активних речовин (Gerardi et al., 2018).

Однак дані великих реєстрів дослі­джень, доступних для більшості препаратів, свідчать, що імунотерапевтичні засоби ефективні і після періоду дослі­джень. Із патофізіологічної точки зору також здається правдоподібним, що послідовна профілактика запального ураження ЦНС позитивно впливає на довгостроковий перебіг.

Крім того, слід зазначити, що діагностичні критерії суттєво змінилися за останні два десятиліття, так що ­когорти хворих, оцінені в багатьох попередніх дослі­дженнях, ­більше не можна порівнювати з хворими на КІС та РС, діагностованих за поточними критеріями. Незважаючи на всю індивідуальну варіабельність перебігу захворювання, протягом останніх кількох десятиліть прогноз для пацієнтів із нещодавно діагностованими КІС та РС стає дедалі кращим, тому порівняння з когортами попередніх років навряд чи можливі.

На жаль, досі немає надійних маркерів для індивідуального прогнозування довгострокового перебігу, навіть якщо клінічні параметри, параметри МРТ і ЦСР можуть безсумнівно сприяти прогностичній стратифікації (Tintore et аl., 2015). Крім того, досі бракує предикторів індивідуаль­ної відповіді на специфічну імунотерапію.

На тлі постійного розширення спектра імунотерапії з подальшими схваленнями нових препаратів і новою інформацією, наприклад щодо побічних ефектів, що виникли, та аспектів безпеки нещодавно схвалених препаратів, критичне вивчення наявних даних є дуже актуальним.

Через часову динаміку згаданих процесів інформація в цій настанові також може стати частково «застарілою», і може знадобитися повторне оцінювання з оновленою ­інформацією.

Щоб надати читачам цієї настанови допомогу в цьому, ми додали деякі загальні ­аспекти щодо класифікації ­даних клінічних дослі­джень та роз’яснення термінів у розділі визна­чення термінів (A.4).

Дилема неадекватних визначень активності захворювання

Класифікація форм РС за Любліном лише розрізняє ­активну та неактивну форму захворювання, що ­визначається появою рецидивів та/або активністю на МРТ.

Реєстраційні дослі­дження хворобо-модифікуючих лікарських засобів для лікування РРРС здебільшого охоплю­вали осіб з активною формою захворювання, але не ­брали до уваги поєднання інших клінічних характеристик, як-от, наприклад, неефективність попереднього лікування, ступінь прогресування інвалідизації або можливі ­предиктори перебігу захворювання.

Незалежні дослі­дження щодо оптимізації терапії ­після схвалення препаратів, які могли б отримати докази для прийняття рішень щодо терапії в конкретних клінічних ситу­аціях, не виконували для лікарських засобів, що моди­фікують перебіг РС. Через вищі ризики щодо ­безпеки, регуляторні органи обмежили застосування деяких препаратів підгрупами пацієнтів з помітно вищою ­активністю захворювання, яку вони описали як високоактивний РС, без проведення окремих дослі­джень для цих підгруп.

Визначення «високоактивний РС» різниться в інструкціях для медичного застосування кожного ­окремого препарату, є частково розпливчастим, надає великого значення сурогатному параметру активності на МРТ. ­Незважаючи на його розпливчастість і брак відповідних доказів, цей термін узвича­ївся за щоденного прийняття рішень про надання ­допомоги пацієнтам та залишається на розсуд неврологів.

У цій настанові зроблено спробу запровадити зрозумілий алгоритм хворобо-модифікуючої терапії рецидиву­ючого РС, відповідно до тяжкості захворювання. Цей алго­ритм враховує рівень активності захворювання; однак, визначення високоактивного перебігу подано лише для тих пацієнтів, які раніше не отримували терапію.

Було б бажано навести в керівництві визначення високо­активного РС. Однак наявні натепер дані та ситуація з дослі­дженнями (поки що) не дозволяють таку обов’язкову класи­фікацію.

A.3.2 Схема лікування та конкретна процедура

A.3.2. Мета та показання

Наявні препарати для імунотерапії не можуть ­вилікувати РС, але вони можуть змінити його перебіг. Отже, ­показання до терапії та вибір терапевтичного засобу завжди залежать від передбачуваної кінцевої користі (беручи до уваги дані про ефективність, відомі з (схвалених) ­дослі­джень) та ризи­ків (короткострокова та віддалена пере­носимість та без­пека) (Lucchetta et al., 2019).

Крім того, перебіг РС варіабельний. З одного боку, ­дані когортних дослі­джень підтвердили довгострокову ­користь ранньої імунотерапії після встановлення діагнозу (Sоrensen et al., 2020). Але, з іншого боку, вони також продемонстрували, що деякі люди з КІС та РС мають досить легкий пере­біг (низька активність захворювання, нечисленні та легкі рецидиви без відповідного порушення фізичних функцій) (Reynders et al., 2017; Chung et al., 2020).

На цьому фоні робоча група вказує на європейські реко­мендації ECTRIMS/EAN щодо фармакологічної тера­пії РС з такими рекомендаціями (Montalban et al., 2018).

Вимоги до юридично відповідної інформації про ­медичні заходи, без яких згода пацієнта є недійсною, викладені в розділі 630e Цивільного кодексу Німеччини. Через тера­певтичну невизначеність і потенційно серйозні наслідки терапії вимоги до інформаційного обговорення імуно­терапії РС дуже високі. З точки зору медичної етики, ­необхідно проводити терапію лише в окремих випадках, якщо пацієнт може очікувати потенційну користь, яка пере­вищує потенційний ризик побічних ефектів.

Ризики, які можуть виникнути в результаті побічних ефектів, довгострокових ефектів або феномена «­рикошету» після припинення імунотерапії, є такою ж природною частиною обговорення всієї інформації перед початком імунотерапії, як і очікувана користь або можлива шкода від відсутності лікування пацієнта.

Отже, пацієнти повинні мати можливість прийняти обґрунтоване рішення на основі своїх особистих уподобань після індивідуальної оцінки користі / ризику.

Слід зазначити, що для осіб із КІС лише деякі бета-­інтерферони та глатирамеру ацетат зареєстровані для ліку­вання. В іншому випадку слід розглянути ­препарати для лікування рецидивуючого РС.

A.3.2.2 Класифікація імунотерапевтичних засобів

Імунотерапевтичні препарати вирізняються своєю дією. Дані реєстраційних дослі­джень підтвердили вплив імунотерапевтичних засобів на активність запалення протягом двох років терапії.

Можна припустити, що погіршення неврологічних функцій, яке відбувається протягом двох років, ­особливо на ранній стадії РС або при КІС, не є вираженням вторинного прогресування, а спричинене рецидивами (Lublin et al., 2014; Koch-Hendriksen etal., 2019; Kappos et al., 2020).

Відповідно, для порівняння імунотерапевтичних засобів, зниження частоти рецидивів може бути використано як основний параметр для класифікації медикаментозних речовин щодо терапії РРРС.

Категорії ефективності не потрібно сприймати як послідовність терапії. Класифікація скоріше слугує практичною допомогою у виборі правильного терапевтичного ­засобу і відображає досвід авторів. Немає контрольованих порівняльних дослі­джень між усіма препаратами, і не всі дослі­дження підтвер­джують цю класифікацію.

Як ­правило, рівень серйозних побічних ефектів нижчий для терапевтичних засобів у категорії ефективності 1, ніж для речовин у категоріях ефективності 2 і 3.

Однак це не обов’язково стосується переносимості в повсяк­денному житті, яка, безумовно, може бути гіршою для речо­вин у категорії ефективності 1, ніж для речо­вин з інших груп.

На тлі численних доступних альтернатив окремі імунотерапевтичні препарати також можуть бути визначені як резервні препарати або класифіковані як неефективні через неадекватну якість дослі­дження з точки зору ­сьогоднішньої перспективи та/або через особливі ризики з огляду їх безпеки.

A.3.2.3 Показання до терапії для випадку демієлінізації нез’ясованого генезу та РІС (рис. A2)

Рисунок A2. Алгоритм терапії на початковому етапі / ескалації (A20–24, 27, 28, 31, 32)

Люди, які раніше не проходили терапію, класифіку­ються, як ті що мають ймовірно дуже активний перебіг, якщо: загострення призвело до серйозного ­неврологічного дефіциту, що чинить вплив на якість повсякденного ­життя, ­після того, як терапія загострення була вичерпана, та/або з поганим відновленням після перших двох загострень, та/або з високою частотою рецидивів (> 3 за перші два (приблизно) роки або > 2 за перший (приблизно) рік після початку захворювання), та/або з EDSS > 3,0 протягом першого (приблизно) року хвороби, та/або з ураженням пірамідних шляхів за перший рік хвороби, та/або на момент діагностики є такі дані МРТ: > 2 уражень із накопиченням контрастної речовини і високий тягар ураження T2 з особ­ливим акцентом на спінальних або інфратенторі­альних ураженнях (A27).

Препарати кате­горій 1–3 наведено в алфавітному порядку, а не в порядку пріоритетності.

Показання до терапії випадку демієлінізації нез’ясова­ного генезу

Показання до терапії РІС

Радіологічно ізольований синдром (РІС) — це випад­кові знахідки при МРТ обстеженні, які сумісні з діагнозом РС, без клінічних або анамнестичних симптомів характерних для РС, які наявні або коли-небудь існували. У ­такому випадку діагноз КІС або РС не може бути виставлений. Тому перед діагностикою РІС завжди ­необхідно пере­конатися, що немає результатів, які б дозволили встановити діагноз КІС або РС за допомогою чіткого, ­ретельного анамнезу, клінічного неврологічного огляду та, якщо необхідно, додаткової діагностики.

У недавній багатоцентровій великій когорті РІС (n = 451) у 51 % суб’єктів розвинувся перший ­клінічний випадок протягом десяти років. Чинниками ризику були вік (< 37 років), олігоклональні смуги в лікворі, інфратенторіальні та спінальні ураження; якщо були наявні всі чотири фактори, ризик конверсії збільшувався до 87 % (Lebrun et al., 2019). Однак нині немає результатів рандомізованих контрольованих дослі­джень, які підтвер­джують користь або безпеку та переносимість / дотримання тривалої первинної профілактики імуно­терапевтичними засобами при РІС. Крім того, жоден імунотерапевтичний препарат не дозволений для використання при РІС.

A.3.2.4 Вибір методу лікування при рецидивуюче-­ремітуючому РС (РРРС) (рис. А2)

Початок терапії:

*Овоїдні, > 3 мм у діаметрі, різко обмежені гомогенні Т2-гіперінтенсивні ураження, які відповідають ­принаймні трьом із чотирьох критеріїв Баркгофа (> 1 ураження з накопиченням контрастної речовини або > 9 Т2-гіпер­інтенсивних уражень; > 1 інфратенторіальне ураження; > 1 юкстакортикальне ураження; > 3 перивентрикулярні ураження).

Аргументи для початку ХМТ після першого загост­рення:

• Молодий вік.
• Полісимптомний початок.
• Погане відновлення після загострення.
• Велика кількість вогнищ ураження на МРТ.
• Спінальні або інфратенторіальні вогнища.
• Кількісний інтратекальний синтез імуноглобулінів (IgG або IgM).

У категорії ефективності 1 немає рекомендацій щодо пере­ваги препаратів із точки зору ефективності.

Для людей з агресивним перебігом захворювання або з високим ризиком прогресування інвалідизації ­необхідна рання високоефективна терапія, однак чітких критеріїв визначення агресивного перебігу ще немає (Arrambide etal., 2020; Iacobaeus et al., 2020).

За результатами 2018 ECTRIMS Focused Workshop Group на тему ­агресивного РС, робоча група пропонує такі критерії для ймовірного дуже активного перебігу, який може свідчити про агресивний перебіг ­захворювання на ранній стадії РС (Iacobaeus et al., 2020).

До цих пацієнтів із ймовірно високоактивним перебігом ­належать:

Крім клінічних критеріїв, МРТ може вказувати на ймовірний високоактивний перебіг із відповідними терапевтичними наслідками. Загальне, засноване на доказах, визначення високої активності запального захворювання наразі недоступне, але дані дослі­джень демонструють чіткий зв’язок між збільшенням кількості вогнищ на T2 і ­вогнищами, що накопичують контрастну речовину, та ймовірністю високо­активного перебігу (Tintore etal., 2020).

Отже, ці параметри МРТ (велика кількість вогнищ на Т2, > 2 уражень, що накопичують контрастну ­речовину, інфра­тенторіальні / спінальні / кортикальні ураження) є важливим додатковим критерієм вибору первинної терапії.

Стосовно вогнищ, що накопичують контрастну речо­вину, слід враховувати, що після пульс-терапії ГКС ­накопичення контрастної речовини вже не ­виявляється і її відсутність у цій ситуації не заперечує ­високоактивний перебіг РС.

На додаток до цього, вибір імунотерапевтичних засобів базується на конкретних потребах хворих на РС (від ліку­вання до досягнення цілі).

Так, останніми роками зростає дискусія щодо первинного використання високоактивних речовин як стандартної терапії для всіх хворих на ранніх стадіях захворювання (індукційна терапія, активне та ­раннє лікування) (Ontaneda et al., 2019; Derfuss et al., 2020; Stan­kiewicz and Weiner, 2020).

Ця стратегія базується на даних деяких великих когортних дослі­джень останніх років (Brown et al., 2019; Harding et al., 2019; He et al., 2020). Однак їх слід обговорювати критично, головним чином через їхній ретроспективний (нерандомізований) дизайн. ­

Контрольні обстеження та коригування терапії

Щоб мати можливість оптимізувати індивідуальну тера­пію РС, необхідні клінічні та інструментальні подальші обстеження. У разі МРТ-діагностування слід зазначити, що в голов­ному мозку може відкладатись контрастна речо­вина, що містить гадоліній.

Навіть якщо довгострокові наслідки цього ­накопичення ще не відомі, інформацію, отри­ману під час введення контрастної речовини (навіть за використання так званих цикліч­них контрастних речо­вин), слід вважати будь-­якими ризиками для здоров’я, які ­можуть потенційно виник­нути (Lukas et al., 2016).

Поява клінічної або МРТ активності в осіб, які раніше не лікувалися, є аргументом для початку імунотерапії.

Оскільки повна ефективність імунотерапевтичних засо­бів зазвичай досягається лише через кілька місяців, ­оцінка стану на 6-му місяці після початку терапії є базовою для визначення подальших рішень щодо терапії (Roos etal., 2020). Докази клінічної або МРТ активності після цього моменту часу мають вирішальне значення для оцінки необхідності зміни поточної терапії. Будь-яка клінічна або МРТ-активність свідчить про те, що захворювання триває і є активним. З огляду на можливу зміну терапії, слід конкретизувати:

На додаток до високої частоти рецидивів та активності на МРТ, полісимптомні рецидиви та неповне ­відновлення після рецидивів свідчать на користь переходу на препарат категорії ефективності 3.

На додаток до стратегії безперервної адаптивної імуномодулюючої терапії, останніми роками також були розроб­лені препарати, які при використанні в якості індукційної терапії мають широкий імуноаблативний ефект (Sørensen andSellebjerg, 2019; Lunemann etal., 2020):

Імунопрепарати категорій ефективності 2 і 3

Для всіх препаратів категорії ефективності 2 необхідно дотримуватися особливих аспектів безпеки щодо контрацепції та планування сім’ї. Крім того, біологічна дія кладрибіну продовжується значно довше після його приймання, що забезпечується не тільки як наслідок лімфопенії, яка може бути зафіксована. Це дає перевагу коротких періодів терапії, але також і недолік у відсутності оборотності, що може бути проблематичним у разі відновлення активності захворювання або незапланованої вагітності. Крім того, сценарії конверсії та концепції ­подальшої терапії наразі вивчені лише в обмеженій мірі.

Навпаки, модулятори рецепторів S1P мають короткий фармакологічний період напіввиведення. Однак, недоліком, імовірно як ефект класу, є небезпека надмірного ­поновлення активності захворювання після ­припинення терапії (синдром відміни), що може бути однаково проблема­тичним для можливої необхідної заміни терапії.

Аспекти безпеки слід брати до уваги для ­препаратів з кате­горії ефективності 3, насамперед ризик пошко­дження, пов’язаного з прогресуючою мультифокальною лейко­енце­фалопатією (ПМЛ) при застосуванні наталізумабу та ускладнення після терапії алемтузумабом.

Терапія анти-CD20 антитілами включає ризик інфекційних ускладнень, особливо пов’язаної з терапією гіпо­гамаглобулінемії. Однак, підвищений ризик розвитку ПМЛ у пацієнтів із РС, які лікуються антитілами CD20, ще невідомий. Вважають, що в разі припинення ­приймання наталізумабу при зміні терапії, можливий надмірний рецидив активності захворювання (синдром відміни).

Залежно від дослі­дження, близько 10 % усіх пацієнтів із РС з негативним показником антитіл до JCV, які приймають ната­лізумаб, щорічно демонструють сероконверсію і в такий спосіб різко зростає ризик ПМЛ (Schwab etal., 2018).

Для терапії наталізумабом із подовженим інтервалом дозування, наприклад кожні шість тижнів, жодна рекомендація не може бути сформульована на основі наявної ­інформації (розділ B7).

Застосування з подовженим інтер­валом все ще не схвалено (застосування поза зареєстрованими показаннями). Дані про довгострокову безпеку, які зараз доступні для риту­ксимабу та, меншою мірою, для окрелізумабу (Hauser etal., 2020; Wolinsky etal., 2020; Chisari etal., 2021) вказують на кращий профіль безпеки для цих речовин ­порівняно з алемтузумабом і ­наталізумабом, зокрема і у пацієнтів із пози­тивними антитілами до JCV.

Алемтузумаб потребує значних вимог до ­моніторингу під час терапії та протягом принаймні чотирьох ­років ­після останнього введення. Збільшення кількості церебровас­кулярних ускладнень спостерігалося під час або одразу після застосування алемтузумабу.

Крім того, під час і ­після лікування часто спостерігаються ­вторинні аутоімунні захворювання та опортуністичні інфекції. Ці побічні ефекти можна зменшити за допомогою профілактики (наприклад, ацикловіром), уникнути або ефективно лікувати, якщо виявити на ранній стадії, тому ­регулярні клінічні, візуалізаційні та лабораторні ­перевірки є важливими.

Щодо практичних аспектів переходу, посилання ­зроблено на керівництво з якості KKNMS (­компетентна мережа із захворюваннями для РС, 2022).

A.3.2.5 Вибір методу лікування при первинно-прогресуючому РС (ППРС) (рис. A3)

Рисунок A3. Алгоритм терапії хронічного прогресуючого РС (A45–56)

Ефективність анти-CD20 антитіл продемонстровано в молодих осіб із ППРС та/або наявною запальною активністю на МРТ. У дослі­дженні окрелізумабу при ППРС (Montalban etal., 2017) у групі лікування пацієнтів старше 45 років, виявлено менш виражені ефекти терапії. У дослі­дженні ритуксимабу і лікуванні пацієнтів із ППРС (Hawker etal., 2015) не було отримано терапевтичного ефекту у пацієнтів старше 50 років. Ці результати можуть бути наслідком віко­вого збільшення частоти ускладнень. Молодий вік, невелика тривалість хвороби, ­низький ступінь інвалідизації (EDSS), ознаки запальної ­активності (МРТ) є ­аргументами початку цієї ­терапії.

Примітка щодо застосування ритуксимабу поза зареєстрованими показаннями

Рекомендаційна група вирішила розглядати та оцінювати анти-CD20 антитіла окрелізумаб, ­офатумумаб і риту­ксимаб як загальний клас речовин, навіть якщо ­ритуксимаб не схвалено для лікування РС, тобто це так зване застосування поза зареєстрованими показаннями.

Основними причинами такої оцінки було те, що розробка та клінічна оцінка окрелізумабу чітко ґрунтуються на попередніх результатах дослі­джень II фази ритуксимабу. Два терапевтичних антитіла також є «практично ідентичними» щодо своїх основних фармакологічних властивостей, і великі когортні дослі­дження демонструють довго­тривалу ефективність ритуксимабу в терапії РС.

Також є рандомізоване дослі­дження III фази, яке змогло продемонструвати перевагу ритуксимабу над диметил фумаратом (Svenningsson etal., 2022).

Крім того, до схвалення та запуску окрелізумабу було звичайною практикою лікування пацієтів з РС ритуксимабом. Група з розробки настанови вва­жала важливою можливість продовжувати терапію цих пацієнтів відповідно до настанов без необхідності приймати ризик зміни терапії, який ніколи не можна повністю ­виключити.

Втім, при застосуванні ритуксимабу поза зареєстрованими показаннями необхідно дотримуватися аспектів ­відповідальності та типових для застосування поза показаннями (OLU-OFF LABEL USE) спеціальних умов відшкодування. Початкове лікування ритуксимабом не пов’язане в першу чергу з помилками лікування, і ризик відповідальності чітко визначений, але висуває особливі вимоги до інфор­мованої згоди, наданої особою (особами), яка лікується (Walter etal., 2020).

Настанова не рекомендує віддавати перевагу ритуксимабу перед окрелізумабом або офатумумабом — наразі ­цьому немає медичного обґрунтування. Що стосується застосування ритуксимабу, то мається на увазі лише «також», а не «замість» — і завжди в умовах застосу­вання поза зареєстрованими показаннями.

A.3.2.6 Вибір методу лікування при вторинно-прогресуючому РС (ВПРС) (див. рис. A3)

Для ВПРС сьогодні використовують лише бета-інтер­ферони та сипонімод. Інтерферон-бета 1b схвалений для лікування ВПРС, якщо він пов’язаний з рецидивами; інтер­ферон-бета 1а застосовується підшкірно для лікування РРС.

Однак ці речовини в кращому випадку володі­ють лише незначною ефективністю і можуть призвести до погіршення різних симптомів РС (як-от ­втомлюваність, спастичність і депресія).

Сипонімод застосовують для лікування активного ВПРС, що визначається рецидивами або активністю на МРТ. Ефективність середня. Попри те, що міто­ксантрон схвалений для лікування високоактивного РРРС, який призводить до швидкого прогресування інва­лідизації, ефективність мітоксантрону обмежена. Однак це не було доведено щодо неактивного ВПРС, тому застосування міто­ксантрону в терапії РС більше не рекомендують (реко­мендація A19).

Кладрибін, окрелізумаб, офатумумаб і понесімод офіційно схвалені для лікування РРС, що включає ВПРС із рецидивами. Однак чітких дослі­джень цих препаратів при активному ВПРС немає. За неактивного ВПРС ці препарати ще не дослі­джені. Крім того, принаймні одне багато­центрове когортне дослі­дження надає докази затримки прогресування інва­лідизації за ВПРС при застосуванні ритуксимабу (Naegelin etal., 2019).

A.3.2.7 Тривалість терапії та закінчення терапії (рис. A4)

Рисунок A4. Алгоритм переривання / припинення терапії (A57–62)

На жаль, досі бракує даних достатньо великих контро­льованих проспективних дослі­джень щодо припинення імунотерапії. Результати двох нещодавно завершених рандомізованих проспективних дослі­джень щодо ­припинення імунотерапії при рецидивуючому або прогресуючому РС (DOT-MS¹⁹, STOP-I-SEP²⁰) ще недоступні.

¹⁹ STOP-I-SEP: Скасування модифікуючої терапії в пацієнтів із неактивним вторинним прогресуючим розсіяним склерозом віком понад 50 років (NCT03653273);
²⁰ DOT-MS: Припинення терапії, що модифікує захворювання, за стабільного рецидивного розсіяного склерозу (NCT04260711);

Нещодавно було представлено результати проспективного дослі­дження DISCO-MS, яке також було рандо­мізованим. У цьому дослі­дженні ефективність у разі припи­нення імунотерапії виявилася не меншою, ніж за продовження терапії²¹.

²¹ DISCO-MS: Припинення ХМТ за розсіяного склерозу (РС) (NCT03073603), за участю 128 і 131 пацієнта з РС віком 55 років і старше, які продовжували або припинили терапію, відповідно, і за якими в середньому спостерігали протягом 22 місяців для виявлення рецидивів або нових уражень Т2 МРТ. Ця первинна кінцева точка виникає частіше у суб’єктів, які припинили терапію, але в статистичному аналізі не вдалося підтвердити ані неповноцінність, ані неповноцінність припинення лікування (дослідження з дизайном не меншої ефективності).

Враховуючи патофізіологічні механізми розвитку РС, можна припустити, що активність запального ­захворювання має тенденцію до зниження зі збільшенням віку пацієнтів та тривалості захворювання, і, отже, прямий ефект імунотерапії зменшується. Відповідно, за даними деяких когортних дослі­джень, пацієнти, які припинили терапію ­після реко­мендованого курсу, згодом не страждали більше від рецидивів (Kister et al., 2016, 2018; Kaminsky et al., 2020).

Крім того, при застосуванні багатьох імунотерапевтичних препаратів ризик побічних ефектів (наприклад, інфекцій) зростає з віком. Що стосується припинення імуно­терапії, окрім людей, які увійшли у фазу вторинного прогресування (A.3.2.6), також слід звернути увагу на паці­єнтів, які отримують лікування препаратами категорії ефективності 1:

Іншу групу складають люди з високою активністю захворювання, які отримували лікування препаратами кате­горії ефективності 2 або 3 на самому початку терапії.

У випадку застосування алемтузумабу та кладрибіну тера­пія зазвичай обмежена максимум чотирма (алемтузумаб) або ­двома (кладрибін) курсами.

Слід проявляти особливу обережність у разі ­припинення лікування фінголімодом і наталізумабом або пере­ходу на альтернативні засоби, оскільки при прийманні цих препаратів часто спостерігається загострення ­після припинення цєї тера­пії, особливо ­модуляторів рецепторів S1P. З іншого боку, у разі застосування анти-CD20 антитіл не відбувається синдрому відміни (Boremalm et al., 2021).

Продовження в наступному номері

Повний текст документа читайте на сайті www.dec.gov.ua