Фармакологічне лікування мігрені

Мігрень – найпоширеніша тяжка форма первинного головного болю, на яку страждає майже кожна сьома людина у світі. Часто в клінічній практиці мігрень лишається недіагностованою чи хибно діагностованою, а також недостатньо лікованою як на первинній, так і на вторинній ланці. Нині у діагностуванні й лікуванні мігрені спостерігається значний прогрес, зокрема щодо нових підходів до її терапії та профілактичних заходів. До вашої уваги представлено огляд клінічної настанови, розробленої Шотландською міжуніверситетською мережею з розробки клінічних настанов (SIGN) й оновленої в березні 2023 року. Основну увагу автори рекомендацій приділили саме медикаментозній терапії дорослих пацієнтів із нападами мігрені та профілактичному лікуванню осіб з епізодичною, хронічною та пов’язаною з надмірним застосуванням ліків мігренню.

Класифікація головного болю

За Міжнародною класифікацією головного болю (ГБ) (2013) (МКГБ-3), мігрень поділяють на таку з/ без аури, епізодичну / хронічну (IHS, 2013). Епізодична мігрень виникає впродовж < 15 днів на місяць та може бути додатково поділена на таку з низькою (1–9 днів на місяць) та високою частотою (10–14 днів на місяць). Хронічна мігрень розвивається протягом ≥15 днів на місяць.

У перших двох вер­сіях МКГБ це трактувалося як наявність ≥ 15 нападів мігрені на місяць, але таке визна­чення не передбачає більшості клінічних випадків у паці­єнтів із хронічним ГБ за епізодичної ­мігрені. ­Переважно пацієнти з хронічною мігренню ­мають фоно­вий ГБ, на який накладаються напади ­мігрені. ­Зокрема, 2007 року було прийнято консенсусну заяву з ­новим визначенням хронічної мігрені, яким послуговувалися в усіх ­подальших дослідженнях хронічної ­мігрені (Headache Classification Committee, Olesen etal., 2006).

Нині хронічну мігрень визначають за наявністю ГБ упродовж ≥ 15 днів на місяць у поєднанні з нападами мігрені ≥ 8 днів на місяць протягом ≥ 3 місяців. Це визна­чення додатково було уточнено в МКГБ-3: напади ­мігрені ­можуть бути з/без аури, а також додано напади, які, на думку пацієнта, є мігренню і за яких наявна відповідь на невідкладне її лікування. ГБ, пов’язаний із надмірним прийманням лікарських засобів (ГБЛЗ), визначається як больові відчуття впродовж ≥ 15 днів на місяць, що розвинувся на тлі частого застосування знеболювальних препаратів щонайменше протягом 3 міся­ців. Здебільшого у пацієнтів ГБЛЗ є ­ускладненням мігрені (IHS, 2013). Лікування мігрені поділяють на невідкладне (за ­гост­рого нападу) та профілактичне. Невідкладне ­лікування мігрені рекомендовано розпочинати якомога раніше у фазі ГБ для ­переривання нападу. ­Зазвичай одноразово приймають ­препарат із можливим повторенням за дві години (того самого або ­іншого ­засобу) у разі недостатнього ефекту. Профілактичне ліку­вання здійснюють безперервно для зниження час­тоти і тяжкості нападів мігрені. Часто на практиці потрібно поєднувати невідкладне та профілактичне лікування. Обираючи терапію, необхідно брати до уваги тяжкість і частоту нападів, інші наявні ­симптоми, побажання паці­єнта, історію його лікування та супутню патологію.

На рисунку представлено алгоритм фармакологічного ­ведення пацієнтів із мігренню.

Рисунок. Алгоритм фармакологічного ведення пацієнтів із мігренню

Деякі рекомендації, зазначені в настановах, ­можуть стосуватися призначень лікарських засобів поза затвердженими показаннями («off-label»), зокрема в іншій дозі чи для іншої групи пацієнтів. Власне, потреба в таких призначеннях виникає, коли клінічна ціль не може бути задоволена завдяки застосуванню відповідних ліцензованих лікарських засобів. Питання про призначення ­таких препаратів необхідно вирішувати дуже ретельно, ­оскільки кожен із них, окрім потенційної користі, може ­зашкодити здоров’ю пацієнта. Отже, у разі призначення препаратів «off-label» рекомендовано:

• Упевнитися, що немає препарату з відповідними пока­заннями в реєстраційному посвідченні, який задо­вольнив би потребу пацієнта.
• Переконатися, що є достатньо доказів або досвіду застосування препарату, які підтверджують його безпеку та ефективність.
• Взяти на себе відповідальність за призначення препа­рату та нагляд за станом пацієнта.
• Зробити записи про всі призначені препарати і причини застосування ліків «off-label» (GMC, 2017).

Ведення пацієнтів із мігренню

Лікування нападу мігрені

Профілактика мігрені

Як зазначають автори, на початку профілактичного ліку­вання рекомендовано застосовувати низьку дозу ­препарату, поступово збільшуючи її до досягнення мінімальної ефективної, що може різнитися в пацієнтів. Потребу в постійній профілактиці слід оцінити через 6–12 місяців.

Головний біль, пов’язаний із надмірним застосуванням лікарських засобів

Лікування пацієнтів із гострим нападом мігрені

Невідкладне лікування призначають або для припинення нападу мігрені, або для значного зменшення тяжкості ГБ та інших симптомів. Щойно пацієнт усвідомить, що у нього розвивається мігренозний напад, застосовують невідкладне лікування. Автори зауважують, якщо ­напад супроводжується аурою, рекомендовано ­приймати триптани на ­початку ГБ, а не аури (якщо вони ­виникають не одночасно) (BASH, 2017).

Зокрема, лікування триптаном відбувається ­одноразово з можливим повторенням (тим самим або іншим препаратом) у разі недостатньої відповіді через дві години. Відповіддю на лікування вважають зникнення болю впродовж двох годин без його відновлення протягом доби. У таб­лиці наведено дані порівняння ефективності застосовуваних препаратів та кількості осіб, яких необхідно пролікувати (number needed to treat – NNT) для втамування ГБ протягом двох годин.

Таблиця. Порівняння ефективності препаратів
для невідкладного лікування мігрені

Лікування може бути покроковим або ­стратифікованим (BASH, 2017). Покрокова терапія передбачає спочатку застосування АСК або ібупрофену, а в разі їхньої неефективності за трьох епізодів ГБ – перехід на триптани. Страти­фіковане лікування полягає у застосуванні, наприклад, високої дози АСК за помірного ГБ і триптану – за тяжчого ГБ. Вибір стратегії лікування має ­відбуватися, зважа­ючи на побажання пацієнта (BASH, 2017).

Пацієнти по-різному відповідають на лікування триптанами, тому для вибору ефективного підходу варто спробувати різні препарати. Невідкладне лікування може бути дієвим не за кожного нападу мігрені. За таких клінічних випадків слід запропонувати альтернативний варіант, ­наприклад підшкірну ін’єкцію суматриптану.

Із кожним пацієнтом, якому призначають препарати для ­невідкладного лікування нападу мігрені, слід обговорити ризик роз­витку ГБЛЗ.

Як зазначають автори настанови, усі ородисперсні триптани всмоктуються в шлунку, тому для пацієнтів, у яких на початку мігренозного нападу спостерігається блювання, необхідно розглянути застосування форм триптанів для інтраназального або підшкірного ­введення (BASH, 2017).

Зважаючи на те, що значна частина дози триптану, введеного ­інтраназально, все одно всмоктується в шлунку. Для осіб, у яких напад мігрені супроводжується нудотою і блюванням, необхідно розглянути застосування протиблювотних препаратів. У пацієнтів із нападом від помірного до тяж­кого може бути доцільним приймання комбінації ­триптану з АСК або нестероїдним протизапальним препаратом (НПЗП), а також застосування триптанів для інтраназаль­ного або підшкірного введення (BASH, 2017).

Ацетилсаліцилова кислота

За даними Кокранівського огляду (13 досліджень за участю 4222 учасників), АСК у дозуваннях 900 і 1000 мг є ефективним засобом для усунення болю впродовж двох годин порівняно з плацебо (NNT = 8,1). Для стійкого позбавлення від болю на 24 години NNT для АСК у дозі 1000 мг становить 6,6 (Kirthi etal., 2013).

Монотерапія АСК має ефективність, подібну до дії сума­триптану (50 мг), а в дозі 100 мг він був ефективніший за комбінацію АСК із метоклопрамідом (Kirthi etal., 2013). Такі супутні симптоми, як нудота, блювання, фото­фобія (NNT = 7,7) і фонофобія (NNT = 6,6) краще усува­лися завдяки АСК порівняно з плацебо. Додавання мето­кло­праміду надалі зменшувало прояви нудоти (NNT = 2,6) і блювання (Kirthi etal., 2013).

АСК – потенційний подразник шлунково-кишкового тракту і може спричиняти шлунково-кишкову ­кровотечу, проте побічні ефекти за короткотривалого застосування є м’якими і тимчасовими (Kirthi etal., 2013). Через ­ризик розвитку синдрому Рея АСК не рекомендовано засто­со­вувати в пацієнтів віком до 16 років (BNF, 2017).

Дослідники наголошують, що слід уникати ­застосування АСК у високих дозах під час вагітності (Briggs etal., 2017). Зокрема, АСК протипоказано застосовувати пацієнткам у третьому триместрі вагітності (BNF, 2017).

Нестероїдні протизапальні препарати

Як зазначено у Кокранівському огляді, ефект застосування ібупрофену (200–600 мг) перевершує плацебо щодо усунення болю впродовж двох годин і стійкого позбав­лення від нього на 24 години в пацієнтів із ­нападом мігрені з ГБ від помірного до тяжкого. Для усунення ГБ упродовж 2 годин NNT для ібупрофену становила 9,7 (доза 200 мг) і 7,2 (доза 400 мг) (Rabbie etal., 2013).

Крім того, продемонстровано ефективність ­напроксену для втамування болю впродовж двох годин ­порівняно з ­плацебо в пацієнтів із нападом мігрені (NNT = 11). Як зазначають дослідники, зміна дози від 500 до 825 мг не мала впливу на результат (Law etal., 2013).

Застосування диклофенаку натрію (50 мг) має ­відносні переваги порівняно з плацебо, відносний ризик становив 2,0 (95 % довірчий інтервал [ДІ] 1,6–2,6), NNT = 8,9 для зменшення болю протягом двох годин у пацієнтів із напа­дом мігрені (Derry etal., 2013).

Напроксен та ібупрофен були ефективними для позбав­лення від супутніх симптомів мігрені (нудоти, фото- і фоно­фобії, функціональної неспроможності) порівняно з плацебо (Rabbie etal., 2013; Law etal., 2013). У дослідженнях не повідомлялося про серйозні побічні ­ефекти (Rabbie etal., 2013; Law etal., 2013; Derry etal., 2013).

Але за тривалого використання НПЗП можуть спричиняти шлунково-кишкові проблеми. Також НПЗП слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з астмою, оскільки ці засоби можуть погіршити їхній стан (BNF, 2017).

Під час вагітності ібупрофен є протизапальним ­засобом першого вибору до 28-го тижня гестації, а після ­цього терміну слід уникати повторного його приймання (­Schae­fer etal., 2014). Ібупрофен – єдиний НПЗП, ­ліцензований для пацієнтів із гострим нападом мігрені.

Парацетамол

У Кокранівському огляді (три дослідження, за участю 717 учасників) зазначено, що відносна користь парацетамолу (1000 мг) становила 1,8 (95 % ДІ 1,2–2) порівняно з пла­цебо, NNT = 12, у пацієнтів із гострим нападом ­мігрені від помірної до тяжкої (Derry etal., 2013). У двох дослідженнях (1140 учасників із гострими нападами мігрені) комбінація парацетамолу (1000 мг) і метоклопраміду (10 мг) мала ефект, ­подібний до суматриптану (100 мг), для полегшення ГБ упродовж двох годин (про це повідомили 39 % осіб, які приймали парацетамол і метоклопрамід, і 42 % тих, хто використовував суматриптан) (Derry etal., 2013). Парацетамол виявився ефективнішим за плацебо для втамування болю до 24 годин, але не перевершив дію ризатриптану. У дослідженні не повідомлялося про серйозні ­побічні реакції. ­Краще пацієнти переносили парацетамол, ніж НПЗП або ­триптани (Derry etal., 2013). Нині пара­цетамол ­широко застосовують у жінок упродовж усього періоду вагіт­ності, хоча слід уникати систематичного його приймання (Briggs etal., 2017; Schaefer etal., 2014).

Протиблювотні засоби

Метоклопрамід (10 мг, перорально) у комбінації з АСК (900 мг) був ефективний, подібно до суматриптану (100 мг) для полегшення ГБ упродовж двох годин (Kirthi etal., 2013). Ці результати отримано за комбінації парацета­молу (1000 мг) і метаклопраміду (10 мг) порівняно із суматриптаном (Derry etal., 2013). Однак АСК і метоклопрамід ефективніше усували супутні симптоми (NNT = 2,6), особ­ливо – блювання (NNT = 2,1) (Kirthi etal., 2013).

У РКД, у яких порівнювали різні дозування метоклопраміду, застосування препарату у всіх дозах поліпшувало відповідь щодо ГБ, який визначали за 11-бальною рейтинговою шкалою оцінювання болю (NRS). Більшість пацієнтів відчула полегшення на > 50 %, ­зокрема для метоклопраміду в дозі 10 мг воно становило 4,7 бала, для 20 мг – 4,9 бала, для 40 мг – 5,3 бала за NRS (Friedman etal., 2011). За результатами метааналізу, фенотіазини пере­вершували плацебо щодо повного усунення ГБ упродовж години після приймання препарату (відношення ризи­ків (ВР) 15,02; 95% ДІ 7,57–29,82). ­Втім, порівняно з метоклопрамідом значної різниці щодо повного втамування болю не ­виявлено (Kelly etal., 2009).

Як прохлорперазин (10 мг), так і мето­клопрамід (20 мг), що застосовували ­разом із дифенгідраміном і вводили внут­рішньовенно, були ­ефективними для полег­шення болю протягом години у пацієнтів із гост­рою мігренню (за шкалою NRS). Через дві години ­після лікування прохлорперазином оцінка ГБ ­становила 6,4 бала за NRS (на вихідному рівні – 8,4 бала), а для мето­клопраміду – 5,9 бала за NRS (на вихідному рівні – 8,8 бала). ­Загальна різниця становила 0,6 бала (95 % ДІ від -0,6 до 1,8), із NNT = 17 для усунення ГБ за дві ­години (Friedman etal., 2008). Побічні ефекти здебільшого були ­незначущими (Kirthi etal., 2013). За даними досліджень застосування метоклопраміду і прохлорперазину, у 5–9 % учасників виникала акатизія, а також сонливість і запаморочення. Більше випадків вибуття пацієнтів під час дослідження спостерігалося в разі підвищення дози метоклопраміду (Friedman etal., 2008, 2011).

Триптани

Як зазначають дослідники, у пацієнтів із гострим напа­дом мігрені застосування триптанів перевершує плацебо щодо полег­шення болю, знеболення впродовж двох годин і втамування болю до 24 годин (Bird etal., 2014; Cameron etal., 2015; Derry etal., 2014; Hu etal., 2013; Pringsheim etal., 2008).

За даними аналізу Кокранівських оглядів, суматриптан – ефективний засіб лікування пацієнтів із мігренозними епізодами (Derry etal., 2014). Підшкірне введення є найефективнішим щодо полегшення болю від помірного до тяжкого впродовж 2 годин, із NNT = 2,5 для дози сума­триптану 4 мг і NNT = 2,3 для дози 6 мг. Ефективність ­такого лікування суттєво підвищується, якщо воно відбувається на ранній стадії, поки ГБ має слабкий харак­тер. Так, за перорального застосування суматриптану (50 мг) NNT для полегшення ГБ упродовж двох годин становила 6,1 для болю від помірного до тяжкого і 4,4 — для ­слабкого. У разі застосування суматриптану (100 мг) NNT для втамування болю впродовж двох годин стано­вила 4,7 — від помірного до тяжкого і 2,4 — ­слабкого. Сума­триптан для інтраназального введення також є ефективним для полегшення болю впродовж двох ­годин (NNT = 3,1) (Derry etal., 2014).

Для золмі­триптану та альмотриптану продемонстровано схожу ­користь у дослідженнях, у яких порівню­вали ефект застосування суматриптану з іншими триптанами (Derry etal., 2014). Зокрема, ризатриптан (10 мг) перевершував суматриптан в усіх дозах за ефективністю усунення болю впродовж двох годин. Ризатриптан (5 мг) мав подібну дію до суматриптану (50 мг).

Елетриптан (40 і 80 мг) перевершував суматриптан в обох дозуваннях за показником усунення болю через дві ­години і був пов’язаний зі зниженням потреби в препаратах невідкладної терапії (Derry etal., 2014). Щодо втамування болю впродовж двох годин суматриптан (100 мг) перевершував комбінацію АСК (900 мг) і метоклопра­міду (10 мг) або парацетамолу (1000 мг) і ­метоклопраміду (10 мг). Зокрема, застосування суматриптану перевершувало за ефектом АСК (1000 мг) у ­формі розчинних таблеток (Derry etal., 2014).

У пацієнток із мігренню, пов’язаною з менструацією (МПМ), суматриптан мав терапевтичний ефект: 25 % ­позбулися болю за дві години після приймання сума­триптану в дозі 50 мг і 34 % – у дозі 100 мг порівняно з пла­цебо (Pringsheim etal., 2008). За даними досліджень, застосування ризатриптану, фроватриптану і золмі­триптану є ефективним для невідкладного лікування ­пацієнток із МПМ (Huetal., 2013; Pringsheim etal., 2008). Побічні ефекти, описані в зазначених вище клінічних ­дослідженнях, за тяжкістю були від слабких до помірних. Серйозні небажані явища виникали вкрай рідко (Derry etal., 2014; Bird etal., 2014). Отже, пацієнтам, які отриму­ють ризатриптан і пропранолол, ризатриптан слід призначати у дозі до 5 мг через ризик взаємодії, при цьому останній необхідно приймати з інтервалом < 2 годин ­після приймання пропранололу (BNF, 2017).

Щодо наслідків засто­сування триптанів у ­дослідженні серцево-судинних (СС) для серйозних СС подій ВР стано­вив 0,86 (95% ДІ 0,52–1,43) (Roberto etal., 2015). Триптани протипоказано пацієнтам із неконтрольованою артеріальною гіпертензією (АГ) та за симптомів СС і церебро­васкулярних захворювань (BNF, 2017). Дослідження застосування триптанів переважно сфокусовані на популяції віком 18–65 років, тож бракує інформації щодо застосування триптанів в осіб > 65 ­років. Вік не є протипоказанням до застосування триптанів, але ­перед їх призначенням пацієнтам віком > 65 років слід брати до уваги чинники судинного ризику (BNF, 2017).

Після кількох повідомлень про випадки ­серотонінового синдрому в пацієнтів, які приймали триптани та селек­тивні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (­СІЗЗС), Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) опублікувало відповідні попередження. Втім, Американське това­риство головного болю (AHS) заявило, що клінічних даних у ­звіті FDA недостатньо, щоб визначити, чи є підвищений ризик розвитку серотонінового синдрому в паці­єнтів, які приймають триптани та ­СІЗЗС одно­часно, порів­няно з тими, хто приймав тільки ­СІЗЗС. Зважаючи на ­частоту такого одночасного призначення, будь-який ризик є дуже малим. Тож, як зазначають дослідники, доцільно призначати триптани пацієнтам, які приймають СІЗЗС (Evans etal., 2010).

Дані реєстрів надають усе більше доказів щодо застосування триптанів під час вагітності. Так, за метааналізом даних щодо застосування триптанів, наприклад ­суматриптану, пацієнтками на всіх стадіях вагітності ­порівняно із жінками з мігренню, які їх не приймали під час виношування, застосування зазначених препаратів не було пов’язане з підвищеним ризиком серйозних вроджених вад розвитку плода або недоношеності (Mar­chenko etal., 2015).

Ці результати узгоджуються з даними додаткового ­когортного дослі­дження. Зокрема, у метааналізі зазначено, що ­ризик спонтанних абортів у вагітних, які приймали триптани, був вищим (ВР 1,41; 95 % ДІ 1,11–1,80), але таке оцінювання здійснювали не у всіх дослідженнях і воно базу­валося на невеликій кількості пацієнток. Дані масштабного когортного дослідження (за участю 432 ­жінок) підтвердили, що застосування вагітними триптанів не призводило до підвищеного ризику спонтанних абортів (Spielmann etal., 2017).

Відповідно до даних когортного дослідження, у ­якому жінки заповнювали валідовані ­опитувальники із запитаннями про стан здоров’я своєї дитини у віці 18 і 36 міся­ців, ­пренатальне застосування триптану (переважно в першому триместрі) могло бути пов’язане з екстерналізованими проблемами поведінки (підвищення ризику в 1,36 раза) (Wood etal., 2016).

Такі дані можуть бути неоднозначними, тому їх слід обережно інтерпретувати. Зважаючи на ефективність, профіль безпеки та вартість, як зазначають автори, суматриптан є препаратом вибору. Для пацієнтів із блюванням на початку мігрені триптан для інтраназального або підшкірного введення може бути дієвішим. Також ефективними є золмітриптан (5 мг) для ­інтраназального ­застосування і суматриптан (6 мг) для підшкірного ­введення. Якщо лікування парацетамолом (у всіх триместрах) або ібупрофеном (лише в першому та другому триместрах) не дає результатів, рекомендовано розглянути використання триптанів, зокрема суматриптану, на всіх стадіях вагітності. Жоден із триптанів не класифі­ковано як нетератогенний.

Комбінована терапія

Комбінація суматриптану (50–85 мг) і напроксену (500 мг) є кращою, ніж плацебо або монотерапія препаратами порівняння у пацієнтів із нападом мігрені (Law etal., 2016). Зокрема, 50 % осіб із легким болем не відчували його через дві години після комбінованої терапії проти 18 % у групі плацебо (NNT = 3,1; 95 % ДІ 2,9–3,5). Якщо біль був від помірного до сильного, NNT становив 4,9 (95 % ДІ 4,3–5,7) порівняно з плацебо (Law etal., 2016). Супутні симптоми нудоти, світлобоязні, фонофобії та функціональної недієздатності також вдавалося ­краще контролювати за комбінованої терапії проти плацебо або монотерапії (Law etal., 2016).

Відносна користь комбінованої терапії порівняно із сума­триптаном становила 1,4; NNT = 10. Проте порівняно з одним лише напроксеном ефективність комбінованої терапії була кращою, із відносною користю 2,0; NNT = 6,1. Небажані ефекти траплялися частіше за комбі­нованої терапії, ніж у разі приймання плацебо або тільки напроксену, але мали легкий характер (Law etal., 2016).

Стероїди

За даними двох метааналізів, користь ­застосування стероїдів (преднізолону або дексаметазону) додатково до ­інших засобів невідкладної терапії була незначною для зменшення ГБ від помірного до тяжкого за 24–72 години (NNT = 10) (Huang etal., 2013; Singh etal., 2008).

Дослідження, які увійшли до метааналізу, були немасштабними і в деяких із них не виявлено статистично значущої різ­ниці порівняно з плацебо. Крім того, учасники цих досліджень використовували різні засоби додаткової терапії нападу мігрені. Об’єднані дані шести досліджень, у яких ­повідомлялося про вторинний результат – повне усунення мігрені, не ­підтвердили значної переваги застосування стероїдів проти плацебо (Singh etal., 2008).

Побічні ефекти були незначними й тимчасовими (Huang etal., 2013; Singh etal., 2008). В усіх дослідженнях, крім одного, стероїди вводили внутрішньовенно пацієнтам, які перебували у відділенні невідкладної допомоги. Стероїди для внутрішньовенного застосування не є прийнятним ­варіантом у рутинній практиці.

Фармакологічна профілактика мігрені

Більшість наявних доказів ґрунтується на даних досліджень популяції саме пацієнтів з епізодичною мігренню, а не хронічною. Тож у рекомендаціях припущено, що хронічна та епізодична мігрень належать до одного спектра захворювань, і пацієнти з хронічною мігренню можуть отримати користь внаслідок терапії, яка була ефективною для профілактики епізодичної мігрені.

Мігрень може чинити значний вплив на якість життя та повсякденні функції. Незначне зменшення частоти або тяжкості ГБ за мігрені може мати значну користь для ­пацієнта. Успішним результатом досліджень вважається зменшення тяжкості та/або частоти ГБ на 30–50 %. ­

Рішення про те, коли починати профілактику мігрені, слід приймати, визначивши вплив мігрені на пацієнта, а не просто орієнтуватися на кількість нападів протягом місяця. Власне, кілька тяжких нападів мігрені на місяць, що призводять до втрати праце­здатності, можуть потребувати профілактичного ліку­вання, тоді як частіші, але легші напади, які не ­мають значного впливу на повсякденні функції, не потребують його. Як зазначають дослідники, надмірне вживання ­ліків під час нападу також може ­обмежити ефективність профілактичного лікування (Zeeberg etal., 2006).

Перш ніж буде вирішено, чи є профілактичне ­лікування мігрені ефективним, воно має тривати щонайменше три місяці в максимальній переносимій дозі. У багатьох паці­єнтів профілактичні препарати ­можна успішно ­скасувати, а потребу в подальшій профілактиці розглянути через 6–12 місяців (Diener etal., 2007). ­

Рішення щодо того, який препарат слід спробувати в першу чергу, залежить від доказів його ефективності, супут­ніх захворювань, інших чинників ризику, лікарських взаємодій і вподобань пацієнта. Також важливо забезпе­чити адекватну контрацепцію за профілактичної тера­пії, оскільки деякі препарати пов’язані з тератогенним ризиком, а інші потенційно можуть завдати шкоди ненародженій дитині. Оскільки мігрень без аури часто ­полегшується під час вагітності, жінкам слід намагатися припинити профі­лактичне лікування до настання вагітності. Мігрень з аурою зазвичай триває без змін (MacGregor, 2007).

Перед початком лікування слід обговорити потенційні шкідливі ефекти терапії із жінками, які є вагітними або можуть завагітніти. Не виявлено даних, які б уможли­вили надання рекомендацій щодо профілактичного ліку­вання мігрені у жінок під час вагітності.

β-Адреноблокатори

У систематичному огляді виявлено багато ­досліджень застосування β-адреноблокаторів для профілактики ­мігрені, проведених переважно в 1980-х рр. ­Окремі з них оцінено як низькоякісні та короткотривалі (< 3 місяці) (Shamliyan etal., 2013). Пропранолол (80–160 мг) знижував частоту епізодичної мігрені на ≥ 50 % ­порівняно з плацебо (NNT = 4; 95 % ДІ 3–7) (Shamliyan etal., 2013). ­Застосування метопрололу (200 мг/добу, форма пролонгованої дії) зменшувало тяжкість мігрені, але не мало суттєвих переваг щодо зменшення частоти ­мігрені або використання аналгетиків для ­невідкладного лікування нападів (Shamliyan etal., 2013).

Атенолол (50–200 мг/добу) зменшував частоту епізо­дичної мігрені та застосування засобів для невідкладного лікування нападів (Shamliyan etal., 2013). Прямі порівняльні дослідження ефективності пропранололу з ­іншими препаратами, що використовують для профілактики мігрені у пацієнтів з епізодичною та хронічною мігренню, були низької якості. Через ці обмеження ймовірність зниження частоти ГБ на 50 % не відрізнялася для пропранололу і топірамату. Ефективність ­пропранололу була кращою, ніж ніфедипіну, але не виявлено чітких доказів, що він дієвіший за інші β-­адреноблокатори, як-от метопролол і тимолол. Зокрема, не виявлено ­різниці ­порівняно із застосуванням амітриптиліну чи нортриптиліну. Ефектив­ність використання комбінованого трициклічного анти­депресанту і пропранололу не була вищою за моно­терапію останнім (Shamliyan etal., 2013).

Як зазначають дослідники, застосування пропранололу супроводжувалося побіч­ними ефектами частіше, ніж плацебо. Серед специфічних небажаних явищ, що ­призводили до припинення ­лікування, нудота (43 на 1000 пролікованих) і діарея (89 на 1000 пролікованих) (Shamliyan etal., 2013). У пацієнтів з астмою в анамнезі β-адреноблокатори слід обережно застосовувати (BNF, 2017).

Пацієнтам, які застосовують ризатриптан і пропранолол, слід призначати ризатриптан у дозі до 5 мг, оскільки пропранолол підвищує концентрацію ризатриптану в плазмі. Ризатриптан не рекомендовано приймати протягом двох годин після пропранололу (BNF, 2017).

Топірамат

У трьох систематичних оглядах повідомлялося про дію топірамату порівняно з плацебо в пацієнтів з епізодичною та хронічною мігренню (Shamliyan etal., 2013; Guo etal., 2012; Linde etal., 2013). За даними об’єднаного аналізу дев’яти РКД (1700 пацієнтів; тривалість лікування 4–52 тижні), у яких порівнювали ефективність топірамату та плацебо, вдвічі більше учасників повідомляли про зниження частоти ГБ на ≥ 50 % (ВР 2,02; 95 % ДІ 1,57–2,60; NNT = 4; 95 % ДІ 3–6), зменшення кількості нападів ГБ за 28 днів на один, а також поліпшення якості життя внаслі­док застосування топірамату (Linde etal., 2013).

Низькоякісні докази в пацієнтів із хронічною ­мігренню свідчать, що топірамат зменшує кількість днів із ­мігренню на місяць, частоту асоційованих симптомів та є ефективнішим для зменшення щомісячних нападів мігрені на 25 % порівняно з плацебо (Shamliyan etal., 2013). Топірамат (50–200 мг/добу) ефективний для зменшення частоти щомісячних нападів мігрені та кількості днів ­мігрені на ≥ 50 % (абсолютне зменшення кількості днів із мігренню на місяць – на 5 для топірамату в дозі 100 мг/добу) (Shamliyan etal., 2013).

Результати метааналізу даних трьох досліджень, у яких використовували різні дози топірамату, продемонстрували, що 200 мг/добу не є ефективнішою за 100 мг/добу (Linde etal., 2013). Наприклад, повідомлялося про покращення показників якості життя, загального стану здоров’я, самооцінки життєздатності та зменшення приймання препаратів для невідкладного лікування мігрені (Shamliyan etal., 2013).

У семи дослідженнях ефективності застосування топірамату та препарату порівняння (амітриптилін, флунаризин, пропранолол, вальпроат натрію та реланіум) він не виявився кращим за будь-який препарат порівняння, за винятком невеликої, але значущої переваги над вальпроатом ­натрію. Однак ці  дослідження були недостатньо ­якісними, і для підтвердження цих висновків потрібні додаткові докази (Linde etal., 2013).

Лікування топіраматом (100 мг/добу) було пов’язане з вищою частотою виникнення побічних ефектів, ніж приймання плацебо, проте вони були легкими або ­помірними (Guo etal., 2012; Linde etal., 2013). Серед небажаних явищ – нудота, парестезія, анорексія та втрата ваги (Guo etal., 2012; Linde etal., 2013; Donegan etal., 2015). Поширеними також були когнітивні побічні ­ефекти, які різнилися за ступенем тяжкості, мали тенденцію залежності від дози і часто визначали переносимість препарату (Shank and Maryanoff, 2008). Оскільки пригнічення настрою належить до поширених небажаних реакцій, топірамат слід обережно застосовувати пацієнтам із депресією (BNF, 2017). Використання топірамату під час пер­шого ­триместру вагіт­ності пов’язане з підвищеним ризи­ком аномального розвитку розщелини піднебіння у немовлят (ВР 6,2; 95 % ДІ 3,13–12,51) (Alsaad etal., 2015).

Діти, які зазнали впливу топірамату ­внутрішньоутробно, мали високий ризик серйозних порушень розвитку (ВР 3,53; 95 % ДІ 1,42–8,74 для порушень інтелектуального розвитку та ВР 2,73; 95 % ДІ 1,34–5,57 для розладів спектра аутизму) (Bjork etal., 2022).

Топірамат не слід застосовувати жінкам, які годують грудьми, оскільки препарат може проникати у грудне ­молоко (BNF, 2017). Пацієнтки, які приймають ­топірамат і можуть завагітніти, мають використовувати високо­ефективні засоби контрацепції.

Трициклічні антидепресанти

За результатами проведеного систематичного огляду, у пацієнтів з епізодичною мігренню (у середньому 4,7 ­напади на місяць), які отримували трициклічні антидепресанти (ТЦА), виявлено зменшення кількості епізодів ГБ – на 1,4 на місяць (Jackson etal., 2010).

Тривалість досліджень варіювала від 4 до 24 тижнів. Вони оцінені як пов’язані з висо­ким ризиком упередженості (Jackson etal., 2010).

Середня застосовувана доза ТЦА становила 50 % максимальної. Здебільшого дози титрували. Наявні дані того, що застосування вищих доз сприяло більшій користі, але різниця між вищими і нижчими ­дозуваннями не була значущою. ­Пацієнти з епізодичною мігренню, які застосовували ТЦА, мали значущий (80 %) шанс на ­полегшення ГБ на 50 % (ВР 1,80; 95 % ДІ 1,24–2,62) порівняно з тими, хто приймав плацебо. Встановлено невелике ­постійне зниження частоти ГБ за тривалого лікування ТЦА (Jackson etal., 2010).

Дані подальшого метааналізу засвідчили, що амітриптилін (100 мг) був ефективнішим, ніж плацебо, для зниження частоти ГБ на ≥ 50 %, але більшою мірою у пацієнтів із вищою частотою ГБ. Це визначено на підставі низькоякісних доказових даних (Shamliyan etal., 2013).

У порівняльних дослідженнях низькі дози (середня доза амітриптиліну 50 мг) ТЦА з більшою ймовірністю сприяли зменшенню частоти ГБ за епізодичної мігрені щонайменше на 50%, ніж СІЗЗС. Результати досліджень, у яких порівнювали ефективність застосування β-адрено­блокаторів і ТЦА, амітриптиліну і топірамату, а також амітриптиліну і флунаризину, не підтвердили різниці щодо ймовірності зменшення частоти нападів ГБ на 50 %. Однак таких досліджень виконано відносно мало, і більшість із них були недостатньо потужними для ­визначення клінічної еквівалентності (Shamliyan etal., 2013).

Зокрема, у 37 дослідженнях застосування різних ТЦА серед побічних ефектів лише сухість у роті та сонливість фіксували частіше в групі їх приймання, ніж плацебо. ­До того ж деякі ТЦА демонстрували ­меншу седативну дію за інші препарати (BNF, 2017).

Частота відмов від лікування через побічні реакції була подібною у пацієнтів, які приймали як плацебо, так і ТЦА (Jackson etal., 2010). Власне, останні не ліцензовано для лікування пацієнтів із мігренню.

Кандесартан

Результати систематичного огляду (два РКД середньої якості) продемонстрували ефективність застосування кандесартану (16 мг) як засобу профілактичного лікування ­мігрені (Jackson etal., 2015). Крім того, в одному з досліджень повідомлялося про відносне скорочення на 26 % днів із ГБ (Tronvik etal., 2003).

В іншому дослідженні застосування кандесартану мало ефективність, подібну до пропранололу (160 мг) щодо вторинного результату – скорочення на ≥ 50 % днів із мігренню (частки респондентів: 43 % – кандесартану, 40 % – пропранололу і 23 % – плацебо) (Stovner etal., 2014). ­Лікування кандесартаном зазвичай пацієнти переносили добре (Tronvik etal., 2003).

Під час вагітності та годування ­грудьми ­рекомендовано уникати ­застосування кандесартану, зокрема, через ­тератогенні ­ефекти (BNF, 2021). Доказова база щодо ­застосування кандесартану наразі є невеликою, подальші дослідження навряд чи будуть проводити.

Однак кандесартан є широко застосовуваним і недорогим препаратом зі сприятливим профілем безпеки і без потенційного впливу на когнітивні функції.

Вальпроат натрію

У пацієнтів з епізодичною мігренню вальпроат натрію є ефективнішим, ніж плацебо, забезпечуючи зниження частоти ГБ на ≥ 50 % упродовж 8–12 тижнів (ВР 2,83; 95 % ДІ 1,27–6,31; NNT = 3; 95 % ДІ 2–9) за ­об’єднаними даними двох невеликих досліджень (n = 63) при застосуванні доз 400–1500 мг на добу (Linde etal., 2013).

Не виявлено різниці щодо ефективності застосування вальпроату ­натрію порівняно з флунаризином. ­В об’єднаному аналізі двох невеликих досліджень вальпроат ­натрію (500 мг) не був таким ефективним, як топірамат у високих дозах (400 мг) За даними досліджень, які увійшли до ­Кокранівського огляду, побічні ефекти за ліку­вання вальпроатом натрію були легкими, але поши­реними, як-от втома, запаморочення, тремор і збільшення ваги (Linde etal., 2013).

Як зауважують дослідники, діти, які зазнали впливу вальпроату натрію внутрішньо­утробно, мають високий ризик серйозних порушень розвитку та вроджених вад. Тому його не рекомендовано застосовувати пацієнткам під час вагіт­ності. Окрім того, є ризик тимчасового порушення фертильності у чоловіків.

Комісія з лікарських засобів рекомендує призначати вальпроати пацієнтам (чоловікам і жінкам) віком до 55 років лише, якщо два фахівці незалежно розглянуть ­стан пацієнта і документально засвідчать, що немає іншого ефективного лікування, яке добре переноситься. Для пацієнтів віком до 55 років, які нині отримують вальпроат, два фахівці також мають незалежно розглянути такі випадки і документально засвідчити, що нині бракує ­іншого ефективного лікування, яке б добре переносилося, або його ризики не є релевантними (MHRA, 2023).

На сьогодні вальпроат натрію не ліцензовано для лікування пацієнтів із мігренню.

Блокатори кальцієвих каналів

За даними досліджень низької якості (1980-х рр.), підтверджено нестійку перевагу ­використання ­в­ерапамілу, німодипіну, ніфедипіну або нікардипіну над плацебо в паці­єнтів з епізодичною або хронічною мігренню (Shamliyan etal., 2013; Jackson etal., 2015).

Результати метааналізу даних семи невеликих досліджень флунаразину (10 мг/добу) підтвердили його помірну користь у пацієнтів з епізодичною мігренню порівняно з плацебо. Стандартизована середня різниця щодо зменшення частоти ГБ становила -0,60 (95 % ДІ від -1,2 до 0,005) через вісім тижнів і -0,84 (95 % ДІ від -1,3 до 0,34) через 12 тижнів. Також не виявлено значної ­користі в разі застосування флунаразину протягом чотирьох тижнів (Jackson etal., 2015).

Дані порівняльних досліджень були обмежені, але є ­деякі докази того, що застосування флунаразину мало ефективність, ­подібну до пропранололу, топірамату та вальпроату ­натрію (Jackson etal., 2015; NICE, 2014). Флунаразин паці­єнти здебільшого добре переносили (NICE, 2014). Пригнічений настрій є можливим побічним ефектом флунаразину, тому його слід обережно ­застосовувати у пацієнтів з епізодами депресії (NICE, 2014; IPHA, 2017). На думку експертів, також слід ­уникати ­приймання флунаризину під час вагітності (Gonzalez-Garcia etal., 2022).

Пізотифен

Пізотифен – ліцензований профілактичний засіб, який широко використовують у Великій Британії. Більшість досліджень пізотифену було проведено в 1970-х рр. із використанням доз 1,5–6 мг/день. ­Зокрема, 30–50 % учасників повідомили, що ­застосування пізотифену зменшувало частоту нападів мігрені (Cleland etal., 1997).

Проведено два багатоцентрові дослідження: одне подвійне сліпе контрольоване плацебо (дослідження 1), а інше – відкрите (дослідження 2) для оцінювання, чи зменшує профілактичне лікування пізотифеном (1,5 мг/день) частоту нападів мігрені. Медіана частоти нападів мігрені на місяць була нижчою у пацієнтів, які отримували пізотифен і суматриптан, ніж у тих, хто приймав плацебо і сума­триптан (дослідження 1; 3,5 проти 3,9), або тільки сума­триптан (дослідження 2; 2,9 проти 3,2). Автори дійшли висновку, що пізотифен краще призначати пацієнтам, які мають чотири або більше нападів мігрені на місяць (Cleland etal., 1997). Проте бракує дока­зів на ­підтримку відповідної рекомендації, але пізотифен — засіб ліку­вання, що добре зарекомендував себе та широко викорис­товується у клінічні практиці.

Габапентин і прегабалін

Є обмежені дані двох невеликих досліджень габапен­тину, які свідчать, що застосування високих доз препа­рату (1800–2400 мг) є значно ефективнішими за пла­цебо для пацієнтів з епізодичною мігренню. Хоча ­об’єднані дані шести досліджень габапентину (1000 пацієнтів) не підтверджують його стійку перевагу над плацебо для профілактики епізодичної мігрені у дорослих пацієнтів у будь-якій дозі (Linde etal., 2013).

Побічні ефекти були поширеними, особливо в разі застосування високих доз габапентину, як-от втома, запаморочення, грипоподібні симптоми, сонливість і когнітивні розлади (Linde etal., 2013). Доказів щодо ­застосування прегабаліну в пацієнтів з епізодичною мігренню недостатньо (Linde etal., 2013). Терапія габапентином або прегабаліном пов’язана з підвищеним ризиком розвитку залежності (Health and Social Care Board, 2017).

Інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту

За даними систематичного огляду (одне дослідження за участю 60 пацієнтів з епізодичною мігренню, зокрема з АГ або без неї), у якому 12-тижневе лікування лізиноприлом перевершувало вплив плацебо на зменшення кількості днів / тяжкості мігрені та болю в тілі, не ­сприяло зменшенню використання засобів невідкладної терапії (Shamliyan etal., 2013).

Результати невеликого РКД (n = 24) ­продемонстрували, що приймання каптоприлу зменшувало ГБ та ознаки ­депресії при застосуванні впродовж 32 тижнів (Shamliyan etal., 2013).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну

Кокранівський огляд виявив 11 РКД і одне РКД, у яких селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН) (венлафаксин) відповідно застосовували для лікування пацієнтів із мігренню (Banzi etal., 2015). Більшість із них визнано низькоякісними. Доказів на користь застосування ­СІЗЗС чи венлафак­сину для профілактики мігрені недостатньо. Результати ­дослідження засвідчили, що венлафаксин має ­ефективність, подібну до амітриптиліну, але краще переноситься (Banzi etal., 2015).

Інші протиепілептичні препарати

За даними Кокранівського огляду не виявлено доказів ефективності ацетазоламіду, ламотриджину, клоназе­паму, окскарбазепіну, вігабатрину або зонізаміду в паці­єнтів з епізодичною мігренню порівняно з плацебо (Linde etal., 2013).

Леветирацетам (1000 мг/добу) пере­вершував за ефективністю плацебо щодо зменшення частоти ГБ та ­частки тих, хто відповідав на лікування, але не топірамат (100 мг/день) щодо зменшення час­тоти ГБ. Для визначення впливу леветирацетаму ­необхідні подальші дослідження. Карбамазепін перевершував пла­цебо за часткою тих, хто відповідав на лікування, яке вважалося ­клінічно значущим, хоча мало високий ­рівень побічних ефектів (Linde etal., 2013).

Ботулінічний токсин типу А

Систематичні огляди ефективності ботулінічного токсину типу А ґрунтуються переважно на даних двох великих багатоцентрових РКД оцінювання профілактичної терапії мігрені – PREEMPT 1 і PREEMPT 2. Обидва дослідження (тривалістю 24 тижні) ­проводили за участю пацієнтів із хронічною мігренню. Учасники отримували два набори ін’єкцій з інтервалом 12 тижнів, після чого відбувалася відкрита фаза (Shamliyan etal., 2013; Jackson etal., 2012; Kim etal., 2014).

У ­дослідженні PREEMPT 1 результат за первинною кінцевою точкою – зменшенням кількості епізодів ГБ проти вихідного рівня порівняно з плацебо – був негативним. Виявлено значне поліпшення за ­вторинними кінце­вими ­точками – зменшення днів із ГБ у разі ­застосування ­ботулінічного токсину А порівняно з плацебо (-7,8 ­проти -6,4; р = 0,006) та днів із мігренню (-7,6 проти -6,1; р = 0,002) (Aurora etal., 2010).

Первинну кінцеву точку було змінено у дослідженні PREEMPT 2 (до завершення дослідження і перед аналізом даних) на зменшення кількості днів із ГБ. Як було зазначено, це кращий показник, ніж кількість епізодів ГБ у пацієнтів із хронічною мігренню через тривалий безперервний характер ГБ. Зокрема, було встановлено ­значне скорочення як днів із ГБ при застосуванні боту­лінічного токсину А порівняно з плацебо (-9,0 ­проти -6,7; p < 0,001), так і днів із мігренню (-8,7 проти -6,3; p < 0,001) порівняно з вихідним рівнем. Крім того, у дослідженні PREEMPT 2 підтверджено значне зменшення кількості епізодів ГБ у разі застосування ботулінічного токсину А порівняно з плацебо (-5,3 проти -4,6; p = 0,003) (Diener etal., 2010).

Результати ретроспективного аналізу об’єднаних ­даних обох досліджень щодо пацієнтів, які раніше ­застосовували три або більше препаратів для профілактики мігрені, ­засвідчили більшу різницю, порівняно з плацебо, щодо ­кількості днів із ГБ та днів із мігренню при застосуванні ботулінічного токсину А (-7,4 проти -4,7; p < 0,001) та днів із мігренню (-7,1 проти -4,3; p < 0,001) порівняно з почат­ковим рівнем (Scottish Medicines Consortium, 2017).

У дослідженнях PREEMPT близько двох третин пацієнтів зловживали засобами невідкладного ­лікування ­нападів мігрені. У цих осіб передусім слід розглядати можливість лікування ГБЛЗ, однак у пацієнтів, у яких воно було невдалим, необхідно аналізувати можливість застосування ботулінічного токсину А. Метааналіз даних досліджень за участю пацієнтів з епізодичною мігренню або ГБ напруження не виявив різ­ниці щодо ­ефективності застосування ботулінічного токсину А та плацебо (Jack­son etal., 2012).

За результатами п’ятьох РКД було ­отримано ­докази низької сили щодо порівняльної ­ефективності ­застосування боту­лінічного токсину А порівняно з ­іншими ­препаратами для профілактики хронічної мігрені у 350 дорос­лих пацієнтів віком 18–65 років, що  мали 12–24 дні ­мігрені на ­місяць. Не виявлено також суттєвих відмінностей щодо ймовірності запобігання мігрені або зменшення втрати праце­здатності через мігрень у разі застосування ботулінічного токсину А порівняно з топіраматом.

Абсолютні показники тесту на вплив ГБ (Headache Impact Test) були значно кращими в разі ­застосування топірамату, ніж ботулінічного токсину А, однак ­потреба в препаратах невідкладної допомоги для цих двох під­ходів не відрізнялася. За даними РКД, порівнюючи вплив боту­лінічного токсину А і дивалпроексу натрію, не виявлено відмінностей щодо ­ефективності профі­лактики ­мігрені, пов’язаної з мігренню втрати праце­здатності або якості життя (Shamliyan etal., 2013).

Небажані явища дещо частіше виникали в осіб, які отри­мували ін’єкції ботулінічного токсину А, порів­няно з тими, хто приймав плацебо (ВР 1,25; 95 % ДІ 1,14–1,36), хоча ­пацієнти не були схильними до припинення ­дослідження. Серед побічних реакцій – птоз, м’я­зова слабкість, біль і скутість у шиї, парестезії та змен­шення пружності ­шкіри (Shamliyan etal., 2013; Jackson etal., 2012).

Антитіла до кальцитонін-ген-зв’язаного пептиду

Чотири моноклональні антитіла до кальцитонін-­ген-зв’язаного пептиду (CGRP) схвалено до використання в країнах Європи та Північної Америки. Еренумаб специфічний до рецептора CGRP. Фреманезумаб, гальканезумаб та ептинезумаб зв’язують ліганд CGRP. Еренумаб, фреманезумаб і галкане­зумаб вводять щомісячно підшкірно. Крім того, фреманезумаб можна вводити щоквартально. Ептинезумаб доступний лише у формі щоквартальної внутріш­ньо­венної інфузії.

У низці метааналізів продемонстровано ефективність терапії моноклональними антитілами до CGRP зі значним скороченням кількості днів із мігренню на місяць (ДММ) порівняно з прийманням плацебо у пацієнтів з епізодичною та хронічною мігренню (Alasad etal., 2020; Deng etal., 2020; Gao etal., 2020; Gklinos and Mitsikostas, 2020; Lattanzi etal., 2019).

Зокрема, у двох РКД – STRIVE та ARISE – вивчали ефективність застосування еренумабу в пацієнтів з епізодичною ­мігренню (Goadsby etal., 2017; Dodick etal., 2018). У РКД LIBERTY оцінювали його ефективність у пацієнтів з епізодичною мігренню, що важко ­піддається лікуванню (­тобто за неефективності 2–4 засобів профілактики ­мігрені) (Reuter etal., 2018).

Більшість учасників цих РКД мали високу частоту епізодичних мігреней: 8–14 днів на місяць. Встановлено ­значне зниження ДММ у разі застосування еренумабу порівняно з плацебо через 12 тижнів у дослідженнях STRIVE (-3,2 дня – для дози 70 мг; -3,7 дня – для дози 140 мг; -1,8 дня – для плацебо; p < 0,001) та ARISE (-2,9 дня – для дози 70 мг; -1,8 дня – для плацебо; p < 0,001) (Goadsby etal., 2017; Dodick etal., 2018).

Зниження ДММ на > 50 % виявлено у ­дослідженні STRIVE у 43,3 % ­учасників, які приймали еренумаб (70 мг), та у 50 %, які отриму­вали еренумаб у подвійній дозі (140 мг), та у 39,7 % – у дослідженні ARISE (Goadsby etal., 2017; Dodick etal., 2018).

Так, у групі пацієнтів, які важко піддавалися ­лікуванню (дослідження LIBERTY), зниження ДММ при застосуванні 140 мг протягом 12 тижнів було нижчим (-1,8 дня), але дієвішим, ніж у разі застосування плацебо (-0,2 дня). Повідомлялося про зниження ДММ на ≥ 50 % у 30 % учасників, які отримували еренумабу (140 мг), ­порівняно з 14 %, які приймали плацебо (Reuter etal., 2018).

Дані високоякісного РКД фази 2 засвідчили в пацієнтів із хронічною мігренню значне зниження ДММ при застосуванні еренумабу порівняно з плацебо через 12 тижнів (-6,6 дня – для дози 70 мг; -6,6 дня – для дози 140 мг; -4,2 дня – для плацебо; р < 0,001) проти вихідного рівня 18 ДММ (Tepper etal., 2017).

У 40 % учасників, які приймали 70 мг еренумабу, та у 41 %, які застосовували 140 мг, виявлено зниження ДММ на ≥ 50 %. Препаратами невідкладного ­лікування зло­вживали 41 % паці­єнтів, які брали участь у дослідженні. Результати подальшого дослідження паці­єнтів з епізодичною мігренню підтвердили, що зниження ДММ мало стійкий характер (Ashina etal., 2021; Sun etal., 2016).

Пацієнти, які отримували плацебо, були переведені на приймання щомісяця еренумабу (70 мг) і досягли на 16-му тижні зниження ДММ порівняного з таким у групі, яка була рандомізована для такої терапії з початку РКД. Дозу 70 мг пацієнти продовжували ­приймати до 64-го тижня, а потім її збільшили до 140 мг. Середня зміна ДММ проти вихідного рівня 8,7 становила -5,3 дня за 5 років, а зниження на ≥ 50 % досягнули 71 % учасників дослідження (Ashina etal., 2021).

Ефективність щомісячних доз фриманезумабу (225 мг) зі щоквартальними дозами (675 мг) або плацебо за епізодичної мігрені порівнювали в дослідженні HALO. ­Вихідна кількість днів мігрені становила 8,9 ± 2,6 дня для групи, яка отримувала щомісячну дозу, і 9,3 ± 2,7 дня — за щоквартальної дози. Встановлено значне зниження ДММ (-3,7 дня у групі, яка отримувала фриманезумаб щомісячно (225 мг), проти -3,4 дня за приймання фриманезумабу щоквартально (675 мг), проти -2,2 дня за приймання плацебо; p < 0,001) (Dodick etal., 2018).

Як зазначають дослідники, у 41 % учасників було підтверджено зниження ДММ на ≥ 50 % за щомісячного та у 44,4 % щоквартального застосування; кількість ­таких осіб збільшилася до 68 і 66 % відповідно через 12 ­міся­ців (Dodick etal., 2018; Goadsby etal., 2020).

У когорті пацієнтів із хронічною мігренню (дослідження HALO) спостерігалося значне зниження ДММ порівняно з плацебо через 12 тижнів: -5,0 дня у ­групі, яка ­отримувала фриманезумаб щомісяця (675 мг навантажувальної дози і надалі по 225 мг щомісяця; -4,9 дня — щоквартального приймання фриманезумабу (675 мг); -3,2 дня – за використання плацебо; p < 0,001 (Silberstein etal., 2017). Зниження ДММ на ≥ 50 % виявлено у 47,7 % осіб при застосуванні щомісячної дози та у 38 % – щоквартальної дози, кількість таких учасників збільшилася до 57 і 53 % відповідно через 12 місяців (Silberstein etal., 2017; Goadsby etal., 2020).

Тоді як у дослідженні FOCUS пацієнти, які не досягли ­успіху в лікуванні за допомогою до чотирьох попередніх засобів (серед яких 60 % осіб мали хронічну мігрень, а 40 % – епізодичну), зниження ДММ через 12 тижнів ­становило -4,1 дня за щомісячного приймання фриманезумабу (225 мг) і -3,7 дня – за щоквартального застосування фриманезумабу (675 мг).

Значне зменшення ДММ порівняно з плацебо ­через 12 тижнів застосування галканезумабу встановлено у двох РКД (EVOLVE 1 та EVOLVE 2) у пацієнтів з епізодичною мігренню (EVOLVE 1: -4,7 дня – для дози 120 мг, -4,6 дня — для дози 240 мг, -2,8 дня — для плацебо; р < 0,001; EVOLVE 2: -4,3 дня — для дози 120 мг, -4,2 дня — для дози 240 мг, -2,3 дня —для плацебо; p < 0,001) (Stauffer etal., 2018; Skljarevski etal., 2018). У межах EVOLVE 1 зниження ДММ на ≥ 50 % спостерігалося у 62,3 і 60,9 % учасників, які приймали 120–240 мг відповідно; у межах EVOLVE 2 – у 59,3 і 56,5 % осіб, які приймали 120 і 240 мг відповідно. Базовий показник ДММ в EVOLVE 1 становив 9,2 ± 3,1 і 9,1 ± 2,9 дня у групах ­застосування 120 і 240 мг, а в EVOLVE 2 – 9,07 ± 2,9 і 9,06 ± 2,9 дня у групах 120 і 240 мг відповідно. У РКД ефективності застосування галканезумабу REGAIN у пацієнтів із хронічною мігренню (64 % зловживали засо­бами невідкладного ліку­вання) досягнуто знач­ного зниження ДММ ­порівняно з плацебо через 12 тижнів лікування (-4,8 дня – для дози 120 мг, -4,6 дня – для дози 240 мг, -2,7 дня – для плацебо; р < 0,001; базовий показник ДММ 19,4 дня) (Detke etal., 2018). Зниження ДММ на ≥ 50 % зафіксовано у 27,6 і 27,5 % учасників, які приймали 120 і 240 мг відповідно. Продовжили лікування у відкритому дослідженні 99 % пацієнтів, 81 % із них завершили 12-місячний курс лікування. На третьому місяці всі пацієнти отримали навантажувальну дозу галканезумабу 240 мг, а потім – підтримувальні дози 120 або 240 мг/місяць (на розсуд ­лікаря). Через 12 місяців було досягнуто змен­шення ДММ: -9,0 дня – у групі осіб, що початково застосову­вали 120 мг; -8,0 дня – що початково ­отримували 240 мг і -8,5 дня – плацебо (Pozo-Rosich etal., 2022).

У межах РКД CONQUER за участю пацієнтів із мігренню, що важко піддається лікуванню, учасники отримували галканезумаб (120 мг) або плацебо (Mulleners etal., 2020). Дизайн передбачав отримання навантажувальної дози – дві ін’єкції галканезумабу по 120 мг або дві ін’єкції плацебо. Через 12 тижнів у пацієнтів з епізодичною мігренню зниження ДММ становило -2,9 дня для галканезумабу і -0,3 дня – для плацебо (p < 0,0001); у 48,1 % зафіксовано зменшення ДММ на ≥ 50 %. ­Зокрема, у пацієнтів із хронічною мігренню зниження стано­вило -6,0 дня для галканезумабу і -2,2 дня – для плацебо (р < 0,0001), а у 32 % спостерігалося зниження ДММ на ≥ 50 % (Mulleners etal., 2020). Крім двох учасників, усі пацієнти перейшли до відкритої фази, і 96 % із них завершили дослідження (Reuter etal., 2021). Усі ­пацієнти, які раніше приймали плацебо, на третьому місяці отримали навантажувальну дозу 240 мг (дві ін’єкції галканезумабу по 120 мг у групі використання плацебо; одну ін’єкцію 120 мг галканезумабу і одну ін’єкцію плацебо в групі, яка раніше застосовувала 120 мг галканезумабу). Через 6 місяців зменшення ДММ становило: у пацієнтів з епізодичною мігренню -3,8 дня у групі, яка раніше ­отримувала 120 мг, і -4,5 дня — плацебо, а в осіб із хронічною мігренню — -8,2 дня у групі, що раніше отримувала 120 мг, і -6,5 дня — плацебо (Reuter etal., 2021).

Так, у пацієнтів з епізодичною мігренню у РКД ефективності ептинезумабу PROMISE1 зафіксовано значне зниження ДММ порівняно з плацебо через 12 тижнів при застосуванні в дозах 100 і 300 мг, зокрема -3,9 дня для дози 100 мг (р = 0,0182), -4,3 дня – для дозування 300 мг (p = 0,0001) і -3,2 дня – для плацебо (Ashina etal., 2020). За даними дослідження, у 48,9 і 56,3 % учасників, які приймали по 100 і 300 мг ептинезумабу відповідно, спостерігалося зниження ДММ на > 50 %; у 22,2 і 29,7 % учасників, які приймали по 100 і 300 мг ептинезумабу відповідно, зафіксовано зниження індексу маси тіла (ІМТ) на > 75 %. Профілактичний ефект виявлено впродовж першого дня після застосування ­препарату: ­частка пацієнтів із мігренню становила 14,8 і 13,9 % за приймання 100 і 300 мг препарату відповідно та 22,5 % — у разі застосування плацебо. Базовий показник ДММ становив 8,7 і 8,6 дня у групах, які ­отримували 100 і 300 мг ептинезумабу та 8,4 дня – у групі ­використання плацебо (Ashina etal., 2020).

До того ж у РКД ептинезумабу PROMISE2 у пацієнтів із хронічною мігренню фіксували значне зниження ДММ порівняно з плацебо через 12 тижнів при застосуванні препарату в дозах 100 і 300 мг, зокрема -7,6 і -8,2 дня відповідно; -5,7 дня – для плацебо; p < 0,0001 (Lipton etal., 2020). ­Власне, у 57,6 і 61,4 % учасників, які ­приймали 100 і 300 мг ептинезумабу, спостерігалося зниження ДММ на > 50 %, а у 26,7 і 33,1 % учасників, які застосовували 100 і 300 мг ептинезумабу — зниження ІМТ на > 75 %.

Профілактичний ефект фіксували вже з першого дня приймання (частка пацієнтів із мігренню становила 28,6 і 27,8 % за 100 і 300 мг ептинезумабу відповідно проти 42,3 % – за плацебо). Базовий показник ДММ становив 16,1 дня в групах, які отримували 100 і 300 мг ептинезумабу, та 16,2 дня – у групі плацебо (Lipton etal., 2020).

У дослідженні DELIVER брали участь пацієнти з епізодичною і хронічною мігренню, які мали досвід до чотирьох курсів невдалого профілактичного лікування ­мігрені (Ashina etal., 2022). Зокрема, спостерігалося ­значне зниження середнього показника ДММ ­порівняно з плацебо через 12 тижнів приймання 100 і 300 мг ептинезумабу (-4,8 дня – для дози 100 мг; -5,3 дня – для дози 300 мг; -2,1 дня – для плацебо; p < 0,0001). Цей ефект зберігався і через 24 тижні лікування (-5,4 дня – для дози 100 мг; -6,1 дня – для дози 300 мг; -2,0 дня – для пла­цебо; p < 0,0001).

Через 12 тижнів було фіксувано зниження середніх ­показників ДММ на > 50 % у 42 і 49 % учасників, які приймали 100 і у 300 мг ептинезумабу, а також зниження ­середніх значень ДММ на > 75 % у 16 і 17 % осіб, які отри­мували 100 і 300 мг ептинезумабу відповідно.

Еренумаб був ефективнішим за топірамат для зни­ження показника ДММ (-5,86 дня – у групі приймання еренумабу проти -4,02 дня – топірамату). У 55,4% учасників групи застосування еренумабу спостерігалося зниження ДММ на ≥ 50 % проти 31,2 % – у групі ­приймання топірамату. Крім того, як зазначають дослідники, еренумаб переносився значно ­краще за топірамат у стандартних дозах (Reuter etal., 2021).

Результати аналізу підгруп пацієнтів із мігренню та супутнім надмірним вживанням ліків у дослідженнях застосування еренумабу, фриманезумабу та ­галканезумабу продемонстрували ефективність препаратів, подібну до такої в осіб без надмірного вживання ліків (Dodick etal., 2021; Silberstein etal., 2020; Tepper etal., 2019).

Дані аналізу в підгрупах засвідчили, що використання моноклональних антитіл до CGRP сприяло зменшенню вживання препаратів для невідкладного лікування нападів мігрені. Є обмежена кількість даних щодо ­результатів переходу на інші препарати моноклональних антитіл до CGRP, якщо лікування першими виявилося неефективним (Overeem etal., 2022; Patier Ruiz etal., 2022).

Чотири препарати моноклональних антитіл до CGRP добре переносилися пацієнтами. У РКД фіксували незначні побічні ­явища, які були подібними для груп лікування та плацебо. Реакції в ­місці ін’єкції були найпоширенішим небажаним явищем, про яке повідомлялося щодо препаратів для підшкірних ін’єкцій (Alasad etal., 2020; Deng etal., 2020; Gao etal., 2020; Gklinos and Mitsikostas, 2020; Lattanzi etal., 2019).

Легкі або помірні реакції гіперчутливості було зафіксовано у невеликої кількості пацієнтів у дослідженнях застосування ептинезумабу (Ashina etal., 2020; Lipton etal., 2020; Ashina etal., 2022). Однак у двох ­пацієнтів, які отримували ептинезумаб (300 мг) у дослідженні DELIVER, виникла анафілактична реакція, пов’язана з досліджуваним препаратом (Ashina etal., 2022). Із досліджень також було виключено пацієнтів із високим ризи­ком ішемічної хвороби ­серця (ІХС).

В об’єднаному аналізі РКД 8 % учасників (дослідження ­застосування фриманезумабу) мали АГ; 17,2 % (дослідження ефекту галканезумабу) – СС ризик; від 6,6 до 9,9 % (дослідження впливу еренумабу) – в ­анамнезі судинні розлади, найчастіше АГ (Diener etal., 2022; Kudrow etal., 2020; Oakes etal., 2020).

АГ також було виявлено у невеликої кількості паці­єнтів, які застосовували еренумаб; інформація про призначення цих препаратів у США, як зазначають дослідники, є скоригованою (Saely etal., 2021). Наявна також обмежена кількість даних щодо безпеки застосування моно­клональних антитіл до CGRP у пацієнток під час вагітності та годування грудьми (BNF, 2021).

До отримання додаткових даних моноклональні антитіла до CGRP не слід використовувати під час вагітності або годування грудьми. Рекомендовано перед плануванням вагітності не приймати вказані засоби впродовж 6 міся­ців. Початок лікування моноклональними анти­тілами до CGRP має відбуватися під керуванням невролога чи фахівця з ГБ, а пацієнти, які отримують таке ліку­вання, потребують навчання та відповідного моні­торингу.

У разі підшкірного введення препаратів для самостій­ного введення ін’єкцій пацієнти або їхні опікуни мають зберігати ліки згідно з інструкцією. Для внутрішньо­венного введення епти­незумабу пацієнти потребуватимуть госпі­талізації (або відповідної альтернативи).

Блокада потиличного нерва

Коротко­стро­кові переваги (від одного до чотирьох тижнів) застосування блокади великого потиличного нерва, де використовували ­різні ­схеми, вчені визначали у чотирьох невеликих РКД. Результати трьох із них засвідчили зниження частоти ГБ порівняно із застосуванням плацебо (Ashkenazi etal., 2008; Cuadrado etal., 2017; Inan etal., 2015).

За даними іншого дослідження не виявлено різниці, це могло бути пов’язано з тим, що група ­плацебо отри­мувала низьку дозу лідокаїну (Dilli etal., 2015).

Цей метод лікування доволі популярний у Шотландії, втім, необхідні додаткові докази, перш ніж можна розробити рекомендації щодо його застосування.

Профілактика мігрені, пов’язаної з менструацією

Як відомо, зниження рівня естрогену безпосередньо ­перед менструацією є тригером мігрені. У жінок мігрень є частішою, тяжчою, вона складніше піддається ліку­ванню перед і під час менструації (Vetvik etal., 2017; Mac­Gregor, 2007).

У деяких пацієнток мігрень виникає тільки (істино менструальна) або переважно (пов’язана з менструацією) у період від двох днів до початку кровотечі до трьох днів ­після неї. Тож перименструальні стратегії можливо використовувати замість або на додаток до стандартної безперервної профілактики мігрені. Щоб лікування мало результат, менструальний цикл має бути регулярним.

Триптани. За результатами метааналізу, триптани знижували частоту як істино менструальної, так і пов’язаної з менструацією мігрені порівняно з плацебо.

Фроватриптан (2,5 мг 1 і 2 рази/добу) також був ефективним для зниження вторинних показників щодо тяжкості мігрені та потреби в препаратах для невідкладного лікування нападу. Небажані явища, пов’язані з прийманням препарату, були низькими і подібними до таких для плацебо за обох схем приймання.

Застосування золмітриптану (2,5 мг 2 і 3 рази/добу) також зменшувало потребу в препаратах для невідкладного лікування нападу, а пов’язані з прийманням вказаного препарату небажані явища були подібними до ­таких за приймання плацебо (Hu et al., 2013).

Результати пілотного відкритого дослідження, у ­якому порівнювали застосування фроватриптану та трансдермальних естро­генів або напроксену, засвідчили, що частота виникнення менструальної мігрені була значно нижчою в разі приймання фроватриптану, ніж за інших методів лікування мігрені, пов’язаної з менструацією (Nieren­burg et al., 2015).

Інгібітори простагландинів. Нині є невелика кількість доказів підтвердження того, що мефенамінова кислота ефективна для ­лікування гострих нападів мігрені у паці­єнток із менструальною мігренню. Втім, не виявлено досліджень щодо її застосування для перименструальної профілактики мігрені (Nierenburg etal., 2015).

НПЗП. В одному РКД також повідомлялося про ­значне полегшення ГБ внаслідок застосування напроксену, яке становило через три місяці лікування понад 50 %, хоча різ­ниця, як зазначають дослідники, порівняно з плацебо була незначущою (Nierenburg etal., 2015).

Естрогени. За даними одного невеликого перехрес­ного РКД (n = 37), у якому оцінювали ефективність застосування естрадіолу, використовуваного з десятого дня ­після першого дня піку фертильності до другого повного дня менструації, було підтверджено зменшення ДММ на 22 %, але за цим слідувало збільшення на 40 % впродовж п’яти днів після приймання естрадіолу (Nierenburg etal., 2015).

Гормональна профілактика. Результати трьох проведених досліджень із використанням ­комбінованих оральних контрацептивів засвідчили їхню користь для профілактики менструальної мігрені. Проте, як ­зазначають дослідники, вони були недостатньо якісними, щоб зробити відповідні висновки (Nierenburg etal., 2015).

Головний біль, пов’язаний із надмірним застосуванням ліків

Більшість випадків ГБЛЗ є ускладненням мігрені (Diener etal., 2016). Часте вживання препаратів для ­невідкладного лікування нападів мігрені, як зазначають дослідники, збільшує частоту та інтенсивність ГБ. ­Власне, ГБЛЗ є найпоширенішим типом вторинного головного болю. Засто­сування ліків стає причиною ГБ, а не засобом ­порятунку, виникає замкнене коло збільшення вживання медикаментозних засобів і посилення ГБ.

Як зазначають дослідники, у цій групі пацієнтів скасування ліків, які вони ­надмірно застосовують, може зменшити частоту та інтенсивність ГБ. Проте воно часто пов’язане з тимчасовим збільшенням частоти та інтенсив­ності ГБ, тому слід попередити пацієнтів. До чинників ризику розвитку ГБЛЗ належать частий ГБ, повторю­ване застосування препаратів для невідкладного ліку­вання ГБ, інший больо­вий синдром і супутню психіатричну пато­логію (Diener etal., 2016).

Вважається, що застосування триптанів, ерготамінів, комбінованих аналгетиків та/або опіоїдів упродовж ≥ 10 днів на місяць, а також простих аналгетиків – ≥ 15 днів на місяць спричиняє виникнення ГБЛЗ (IHS, 2013). ­Показово, що не всі пацієнти, які зловживають препаратами для невідкладного лікування ГБ, страждають на ГБЛЗ, адже у деяких осіб мігрень погано піддається лікуванню (Diener etal., 2016).

Щодо ефективного лікування ГБЛЗ нині залишається також багато запитань. Зокрема, у низці невеликих РКД (непорівняльних спостережних і ретроспективних досліджень) представлено різні стратегії, які можуть бути ефективними для зменшення ГБЛЗ:

• Різке скасування ліків (за допомогою простих ­рекомендацій або структурованої програми детоксикації) (Boe et al., 2009; Munksgaard et al., 2012; Pijpers et al., 2016; Rossi et al., 2013).
• Раптова відміна ліків для профілактики мігрені (Munksgaard et al., 2012; Rossi et al., 2013; Grazzi et al., 2013; Krymchantowski et al., 2016; Trucco et al., 2010).
• Профілактика мігрені без скасування ліків (Diener et al., 2007; Hagen et al., 2009, 2011).

Як зазначають дослідники, нині також бракує даних порівняльних досліджень, щоб достеменно встановити, чи всі пацієнти ­мають проходити процес ­скасування медика­ментозних засобів перед початком профілактичного лікування, скільки має тривати цей ­період, чи слід починати превентивну терапію раніше або відкласти її до визначення ефекту внаслідок завершення /скасування детоксикації.

Крім того, недостатньо доказових даних щодо того, де найкраще досягається детоксикація – в умовах первинної ланки, спеціалізованої (неврологічної) амбулаторної допомоги чи стаціонару. На думку дослідників, амбулаторну відміну рекомендовано передусім пацієнтам із неускладненим ГБЛЗ (Creac’h etal., 2011).

Процес ­скасування ліків у стаціонарі для пацієнтів з ускладненим ГБЛЗ може бути ефективнішим, також можливо отримати користь внаслідок впровадження мульти­дисциплінарних програм (Munksgaard etal., 2012). Основне завдання такої команди — це максимальне відновлення психічних та фізичних функцій пацієнта. Крім того, на ефекті успішного скасування лікарських засобів можуть негативно позначитися супутні захворювання паці­єнта (Rossi etal., 2011).

Для профілактичної терапії є докази на користь застосування ботуліничного токсину А без потреби в різкому скасуванні надмірно застосовуваних ліків (Negro etal., 2015; Sandrini etal., 2011; Silberstein etal., 2013). Кількість днів із ГБ, за даними невеликих РКД, ­зменшувалася в разі застосування топірамату або вальпроату (Diener etal., 2007; Sarchielli etal., 2014).

У непорівняльному обсерваційному дослідженні пацієнти, які раніше не реагували на превентивне лікування, відповідали на нього, якщо воно було призначено повторно після вирішення питання надмірного ­застосування ліків (Zeeberg etal., 2006).

Зважаючи на те, що ­застосування стероїдів, ­асоціюється з побічними ефектами, а належних доказів їхньої користі наразі бракує, преднізолон не рекомендовано рутинно вико­ристовувати для ліку­вання пацієнтів із ГБЛЗ (Boe etal., 2007; Rabe etal., 2013; Taghdiri etal., 2015).

Часто у клінічній практиці напроксен використовують як засіб перехідного ­лікування. Наразі не виявлено ­даних щодо його застосування у пацієнтів із ГБЛЗ, а ­також досліджень щодо тактики використання ­блокади великого ­потиличного нерва або комбінацій триптанів, аналге­тиків, НПЗП або опіоїдів.

Апаратні методи лікування мігрені

Використання пристроїв, зокрема апаратних методик, для лікування мігрені може слугувати альтернативою або доповненням до фармакологічної терапії, але на ­зараз бракує достатньої кількості проведених досліджень щодо встановлення їхньої ефективності та без­пеки (NICE, 2014, 2016).

За даними невеликого РКД щодо безпеки та пере­носимості неінвазивної стимуляції блукаючого нерва для профілактики мігрені, не виявлено проблем із застосуванням цього методу, але дослідження було недостатньо потужним для визначення достовірної ефективності ­такого підходу (Silberstein etal., 2016).

Також встановлено одне РКД, у межах якого для лікування нападів мігрені вико­ристовували транскраніальну магнітну стимуляцію (неінвазивну процедуру для стимуляції нервових клітин у головному мозку). Цей ­метод забезпечив ­усунення ГБ протягом двох годин у 39 % пацієнтів із ­нападом мігрені порівняно з 22 % осіб, які отриму­вали плацебо (Lipton etal., 2010).

Підготувала Тетяна Ткаченко

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.sign.ac.uk