Епізоди гострої манії за синдрому Фанконі–Бікеля

Синдром Фанконі–Бікеля — рідкісне метаболічне захворювання, спричинене зниженням функціональної активності глюкозного транспортера 2-го типу внаслідок мутацій, що, як правило, призводять до зміненого метаболізму глюкози та накопичення глікогену в нирках і печінці. Нині бракує даних про потен­ційний ­зв’язок між афективними станами і фізіо­логією метаболізму.До вашої уваги представлено огляд статті A.P.F. Chen et al. «Presentation and management of acute mania in Fanconi-Bickel syndrome, a metabolic genetic disorder» видання Case Rep Psychiatry (2024 Apr 4; 2024: 5593846), у якій описано перебіг цього захворювання у пацієнта з ознаками гострої манії.

Синдром Фанконі–Бікеля — це аутосомно-реце­сивний дисметаболічний розлад, спричинений ­втратою функціональної здатності глюкозного ­транспортера 2-го типу (GLUT2) внаслідок мутацій у гені SLC2A2. Експресія GLUT2 відбувається переважно в шлунковому тракті, ­проте він виявляється і є важливим в інших системах і тканинах організму людини, зокрема в певних ділянках головного мозку. Класичною клінічною ознакою цього синдрому є дисглікемія із широким спект­ром соматичних наслідків змін вуглеводного обміну. Попри ­критичну важли­вість фізіології вуглеводного метаболізму для ­центральної нервової системи (ЦНС), бракує відо­мостей про можливі нейропсихічні симптоми за ­синдрому Фанконі–­Бікеля. Дані про те, що мета­болічні синдроми, пов’язані з порушенням регуляції рівня глюкози в крові, ­частіше виникають в осіб із психічними розладами, підтвер­джу­ють гіпотезу про взаємозв’язок метаболічних порушень і психічних розладів (Rosenbaum etal., 2015; Vancampfort etal., 2015; Penninx etal., 2018).

Прямий зв’язок між змінами метаболічних шляхів і ­афективними розладами досі лишається нез’ясованим, хоча описано важливу роль глюкозних транспортерів у ­функціонуванні головного мозку та розвитку відповідних захворювань (Szablewski, 2021). Дисфункція GLUT2 залучена до пато­генезу цукрового діабету 2-го типу (ЦД-2) (Thorens, 2015). Встановлено двоспрямований епідеміологічний зв’язок між цим типом ЦД та біполярним ­афективним розладом (БАР) (Charles etal., 2016; Kittel-Schneider etal., 2020). Є дані, які свідчать про підвищений ризик афективних і психотичних розладів у паці­єн­тів із ЦД 1-го типу (Ross, 2011; Chen etal., 2022).

На початку пере­бігу ЦД 1-го типу можливе продуку­вання аутоантитіл до GLUT2, хоча це, ймовірно, є транзи­торним епіфеноменом без чіткого зв’язку з психо­невро­логічною симптоматикою (Chen etal., 2022; Pehuet-Figoni etal., 2000; Inman et al, 1993). Патофізіологічні меха­нізми, які безпосередньо об’єднують функціональність GLUT2 зі змінами настрою або когнітивними розладами, лишаються неуточненими. Частково цю прогалину можна пояснити браком доступних генетичних моделей і мета­болічно спрямованих ­втручань для лікування пацієнтів з афективними роз­ладами (Iasevoli etal., 2012; Liu etal., 2015; Penckofer etal., 2012).

До вашої уваги представлено огляд клінічного ­випадку щодо перебігу захворювання у пацієнта із синдромом Фанконі–Бікеля, який ­двічі проходив лікування в психіатричному стаціонарі з приводу симптомів, які ­нагадували ­ознаки гострого епізоду манії, зазвичай притаманної БАР І типу. На думку A.P.F. Chen etal., ці симптоми можуть пояснюватись функціональними змінами нейронних ­сигналів, спричине­ними мутаційною втратою актив­­ності гена GLUT2 на тлі синд­рому Фанконі–Бікеля. Це підтвер­джує роль GLUT2 у регуляції нейро­мереж настрою, зокрема на рівні паравентрику­лярного тала­муса (ПВТ), ­мигдалеподібного тіла та прилеглого ядра (nucleus accumbens).

Клінічний випадок

Пацієнт С., 28 років, у якого в дитинстві діагносту­вали синдром Фанконі–Бікеля (батьки були близькими роди­чами), був госпіталізований до відділення невідкладної психіатричної допомоги з тяжкими ознаками гострої ­манії. З анамнезу відомо, що пацієнт має хронічну ­хворобу нирок, ускладнення з боку серця, гепатомегалію, гіпоглікемію натще та постпрандіальну гіперглікемію, що потребує частого вживання їжі.

На момент обсте­ження пацієнт жив із батьками та молод­шим братом, раніше був одружений, але роз­лучився. Певний час відвідував коле­дж, а потім продов­жив працювати з батьком у будівельному ­бізнесі. Сімейний анамнез психічними розладами не обтяжений.

У ранньому підлітковому віці пацієнт почав виявляти імпульсивність та агресію. А у віці 21 року після пере­несеного тяжкого епізоду великого депресивного роз­ладу вперше був госпіталізований до психіат­ричного відділення. Відтоді юнак неодноразово перебував на стаціо­нарному лікуванні з приводу епізодів ­манії, які супроводжувались значною дратівливістю, імпульсивністю та агресивною пове­дінкою. З анамнезу відомо про епізодичне вживання ­кокаїну, бензодіазепінів і канабісу, але на момент госпі­талізації він не приймав жодних наркотичних речовин.

Лікування в психіатричному відділенні з приводу описа­ного стану чоловік проходив двічі. Першій госпіталіза­ції передував епізод, під час якого пацієнт неспровоковано і неодноразово вдарив батька по голові, а потім переслідував його, погрожуючи вбити. У відділенні ­невідкладної психіатричної допомоги він неодноразово і без провока­цій нападав на інших пацієнтів і персонал. Упродовж усього часу перебування у відділенні пацієнт отри­мував фармако­терапію галоперидолом, ­лоразепамом, флуфеназином, хлорпромазином і дифенгідраміном. Під час оціню­вання психічного стану при госпіталізації було виявлено ­ознаки значної дратівливості, манії ­величі, ­рецидивної агресії, психо­моторного збу­дження, різке прискорення ­мислення з безперервною зміною ­однієї незакінченої думки іншою (fuga ideаrum) та параної.

Фармакотерапію розпочали з призначення флуфена­зину (по 10 мг двічі на день) та вальпроєвої ­кислоти (500 мг вранці та 1000 мг на ніч; рівень вальпроєвої кислоти в сиро­ватці крові становив 99 мкг/мл). Пацієнт приймав флуфеназину деканоат. А через 10 днів досяг ­стану ­еути­мії та був виписаний. Через 6 днів після виписки чоло­вік ­знову звер­нувся до відділення невідкладної психі­атричної допо­моги. Після виписки, за словами ­батька, чоловік приймав флуфеназин і ­вальпроєву кислоту. Згодом втратив сон, мав харак­терні ознаки ­манії: зі значною дратівливістю, ­манією величі, імпульсив­ністю, психо­моторним збу­джен­­­ням, агресивною поведінкою і параноєю.

Протягом перебування у відділенні невідкладної психі­атричної допомоги трапився епізод, під час якого паці­єнт, виглядаючи доволі спокійним, поставив медсестрі запитання, а потім без пояснення причин почав нано­сити ­удари їй та іншим працівникам. На момент другої ­госпіталізації ­поновлено приймання флуфеназину (по 10 мг двічі на день) та вальпроєвої кислоти (500 мг вранці та 1000 мг на ніч). Через 12 днів його стан поліпшився до еутимії, і він був виписаний.

Обговорення

Уперше згаданий G. Fanconi andH. Bickel глікогеноз XI типу, відомий як синдром Фанконі–Бікеля, є рідкісним пору­шенням метаболізму глюкози, спричиненим ­кількома ­відомими мутаціями гена SLC2A2 (Fanconi etal., 1949; Sharari etal., 2020). Нині у світі зафіксовано менш ніж 200 паці­єнтів із цим рідкісним захворюванням. Власне, акту­альним є питання, як генетична ­мутація і ­порушення регуляції глікемії можуть зумовити клінічні ­ознаки БАР. Об’єдну­ючи експериментальні дані, ­отримані в доклінічних дослі­дженнях на моделях ­захворювання у ­мишей та приматів, а також імовірні зміни функціонування прилеглого ядра (nucleus accumbens) та ­мигдалини в патофізіо­логії БАР, ­автори припускають, що ­втрата ­функціональності транспортера GLUT2 при синдромі Фанконі–Бікеля може пояснювати нейропсихічні ­ознаки гострого ­епізоду манії та високий рівень імпульсивності (рису­нок).

Рисунок. Гіперактивність у нейромережах паравентрикулярного ядра таламуса та інших структур мозку через порушення функції GLUT2, що призводить до імпульсивності та манії

Порушення функції GLUT2 індукує і надмірно активує зв’язок між ПВТ і прилеглим ядром та мигдалиною, що призводить до розвитку гост­рих ознак манії та імпульсивності на тлі синдрому Фан­коні–Бікеля. Ділянки ПВТ представлено популяцією глутаматергічних нейронів, які експресують GLUT2 (GLUT2+), а пригнічення GLUT2 або ­локальна гіпо­глікемія індукують активність нейромереж ПВТ (Labouebe etal., 2016).

У верхній частині рисунка зображено роль ділянки ПВТ у регуляції активності в пошуку винагороди та меха­ніз­мів пам’яті про страх. Зокрема, активність нейронів ПВТ підтримує ці поведінкові моделі через ­зв’язок із прилеглим ядром і мигдалиною. А у нижній час­тині ­рисунка графічно представлено можливі зміни регуляції за синдрому Фанконі–Бікеля, коли хронічна функціональна недо­статність GLUT2 провокує гіпер­активність мережі ПВТ. Надмірна активація за контуром мигда­ле­подібного тіла / прилеглого ядра може призводити до розвитку епізо­дів манії. Для розуміння перетину між симптомами синдрому Фанконі–­Бікеля та БАР (як-от ознаки гострої манії та імпульсивність), важ­ливим є те, що за обох ­станів значну роль відіграє ПВТ як структура головного мозку з виразною експресією GLUT2. ­Як відомо, ПВТ є ­центром ­пошуку винагороди, і час­тина його функцій ­регулюється метаболічними сигналами, ­зокрема через GLUT2. За ­даними доклінічних дослі­джень на моделях захворювання у гризунів, ПВТ містить ­основну популяцію нейро­нів, які експре­сують GLUT2 і є чутливими до коливань ­рівня глюкози (Labouebe etal., 2016).

Пригнічення активності GLUT2 у цих клітинах призводить до надмірної активації ПВТ і розташованого ­нижче прилеглого ядра. Генетична інактивація GLUT2 у нейронах мишей посилює пове­дінку, спрямовану на ­пошук саха­рози, що призводить до відкриття проєкцій нейро­нів ПВТ з експресією GLUT2 на прилегле ядро — ­ділянку головного ­мозку, пов’язану з винагородою і моти­вацією. Швидкість сигналів GLUT2+ нейронів ПВТ ­зростає на тлі гіпоглі­кемії. Згодом ці клітини були охарактеризовані як глутамат­ергічні нейрони, що активують прилегле ядро за наявності сигна­лів у відповідь на гіпоглікемію. ­Активація ядра ­сприяє ­прагненню до вина­городи, тобто ­стану висо­кої моти­вації. Ці  дані підтвер­джують меха­нізм ­зворотного зв’язку, що підсилює ­активність пошуку ­сахарози за умов ­дефіциту поживних речовин ­через передачу ­сигналу від ­ПВТ до прилег­лого ядра. ­Вказане коло ­зворотного ­зв’язку пере­буває під конт­ро­лем GLUT2, тому інактивація GLUT2 призводить до компуль­сивного ­пошуку вина­городи. ­Підвищена активність переднього ПВТ у ­мишей провокує компульсивний пошук сахарози (Cheng etal., 2022).

У ­доклінічному експерименті тварин їхній раціон передбачав високий вміст жирів, що раніше пов’язували з розвитком нейро­метаболічних змін, відповідальних за поведінкове компульсивне вживання їжі. Навіть за явної за­грози чи сигналів потенційної шкоди миші перебували в гедо­ністичному стані, шукаючи сахарозу. ПВТ демонстрував ­підвищену активність, а зворотне пригнічення його функцій ­послаблювало компульсивний ­пошук ­сахарози (Cheng etal., 2022). Це підтвер­джує роль ПВТ як нейронного мета­болічно-сенсорного ­центру в регуляції поведінки, спря­мованої на пошук винагороди. ­

Розуміння цих функцій дає змогу передбачити його важливу роль у регуляції не­спання та цир­кад­ного ритму; ­поведінки, пов’язаної з винагородою; ­поведінкових ознак депресії та тривожного розладу; ­реакції на стрес та збу­дження у відповідь на нові сти­мули (Barson etal., 2020).

Синаптичні зв’язки на рівні ПВТ асоційовані з низкою нейромедіаторів, як-от серотонін, норадреналін і дофамін. Виконуючи функцію вузла лімбічної мережі, ПВТ інтегрує сигнали від різноманітних емоційно зарядже­­них стиму­лів, ­забезпечуючи подальшу збу­джувальну ­аферентну імпульсацію в ділянках головного мозку, залучених до формування позитивних і негативних емоційних ­станів (мигдалина, прилегле ядро і префронтальна кора). Це визна­чає ­критичну важливість ПВТ в ­обробці емоційних сигналів (Barson etal., 2020; Hsu etal., 2014). ПВТ віді­грає ­допоміжну роль у ­розвитку імпульсивності та можливих психоневрологічних симптомів БАР, а ­також має ­зв’язок із ­вентральним стріатумом, префронтальною корою, прилеглим ядром і мигдалиною (Kark etal., 2021).

Активність ПВТ послідовно ­корелює зі станами поведінко­вого збу­дження (Kirouac, 2021). ­Ця структура може віді­гравати цент­ральну роль у нейро­мережах, відповідальних за формування тривоги, що передбачає її потенційне значення для захисної та агресивної поведінки (Hsu etal., 2014). Зокрема, у пацієнтів із БАР виникає гіпер­активація таламічної ­мережі, прилег­лого ядра та ­мигдалини. Гіпер­активність мигдале­подібного тіла постійно фіксується в осіб із БАР за гострих афективних епізо­дів, у міжсимптомний період та у відповідь на емоційні сигнали (Blond etal., 2012). ­Активація цих ділянок провокує імпульсивність і пове­дінку, спрямовану на отримання винагороди — ознаки, які є важли­вими клінічними характеристиками в ­описах ­манії (Coker-Appiah etal., 2013; Thomas etal., 2013).

Дисфункція прилеглого ядра може слугувати підґрунтям стану ­імпульсивності, яка спостерігається за різних психіч­них порушень, як-от БАР, межовий розлад особистості (МРО), розлади, ­пов’язані з вживанням психоактивних речо­вин, і з дефіцитом ­уваги та гіперактивністю (Strakowski etal., 2012; Beck etal., 2009; Herbort etal., 2016).

Втрата функціональної здатності GLUT2 на тлі синд­рому Фанконі–­Бікеля може призводити до гіпер­активації ­мережі ПВТ, зумовлю­ючи аберантну збу­джувальну імпуль­сацію в ­мигдалині та прилеглому ядрі, а також ­інших ­структурах мозку. Це підтвер­джує можливість розвитку епізодів манії як нейро­психоневрологічних ознак згаданого ­синдрому.

Подібну картину описано в ­представленому ­клінічному випадку, зважаючи на гіперактивацію лімбічної ­системи як у стані спокою, так і під час епізодів гострого порушення настрою у пацієнта з БАР. Виразна реакція пацієнта на лікування, спрямоване на пригнічення ознак манії, може свідчити про гіпо­тетичну наявність нейробіологічного ­ендофенотипу, пов’язаного із синдромом Фанконі–­Бікеля, за якого ­можна пов’язати опосередковану ПВТ лімбічну гіперактивність і розвиток симптомів ­манії з гапло­недостатністю гена SLC2A2.

Досі немає повідомлень про афективні розлади у паці­єн­тів із синдромом Фанконі–Бікеля. Автори пропо­нують декілька можливих пояснень цього. Насамперед — це ­частота згада­ного генетичного розладу. Так, наразі зафіксовано менш ніж 200 осіб із цим діагнозом, що зумовлює низьку ­ймовірність простеження можливого зв’язку між глікогенозом XI та афективною симптоматикою (Sharari etal., 2020).

Епізоди манії та психічних порушень на тлі ­синдрому Фанконі–Бікеля можуть лишатися нерозпізнаними. ­Багато клінічних випадків — це описи стану пацієнтів, які здійснюють лікарі-педіатри, приділяючи основну увагу ­діагностуванню цього рідкісного захворювання та ­його лікуванню до досягнення ­середнього віку мані­фестації більшості психо­неврологічних розладів (Grande etal., 2016; McIntyre etal., 2020).

Висновки

Підсумовуючи, A.P.F. Chen et al. акцентують ­увагу на симптомах ­гострого епізоду манії за синдрому Фанконі–­Бікеля, що наслідують клінічну картину, притаманну БАР І типу. ­Взаємозв’язок манії та синдрому Фанконі–­Бікеля полягає в тому, що надмірна активність ПВТ через зни­ження функціональної здатності транс­портера глюкози GLUT2 може призводити до посилення аферент­ної імпуль­сації декількох ділянок головного мозку, які ­аберантно активуються під час епізодів манії (­особливо мигдалеподібне тіло і прилегле ядро). Це може ­свідчити про потен­ційний ­зв’язок між афективними станами та фізіо­логією метаболізму, що підтвер­джує уявлення про роль обмін­них процесів глюкози у форму­ванні настрою.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик