Стратегія індивідуалізованого підходу до фармакотерапії депресії

Депресія належить до афективних психічних розладів із гетерогенними ознаками, що часто спричинює недостатню відповідь на терапію та ускладнює досягнення ремісії, зумовлюючи необхідність професійної адаптації лікування до індивідуальних характеристик пацієнтів, зокрема порушень когнітивних функцій і зниження емоційного сприйняття, реагування та втрати інтересу до звичних занять. До вашої уваги представлено огляд статті A. Cuomo et al. «Individualized strategies for depression: narrative review of clinical profiles responsive to vortioxetine» видання Ann Gen Psychiatry (2024 May 16; 23 (1): 20), метою якої є визначення клінічних профілів пацієнтів, які можуть мати користь завдяки застосуванню терапії вортіоксетином — антидепресантом із мультимодальною активністю.

Уклінічній практиці лікування депресії пов’язане з низкою проблем. Варіативний вплив біологічних, психологічних та екологічних чинників на кожного індивіда ускладнює визначення конкретної причини розвитку розладу й зумовлює потребу в лікуванні, спрямованому на ці численні складові (Uher, 2008; Kendler and Gardner, 2011). Крім того, пере­шко­джає ­поведінці, спрямованій на пошук професійної допомоги, стигма (Arnaez etal., 2020).

Депресії притаманна індивідуальна мінливість, що позначається на різноманітності її симптомів в окремих осіб. Тому не існує універсального лікування цього розладу, а те, що є ­дієвим для одного пацієнта, може бути не настільки ефективним для іншого (van Eeden etal., 2019).

Супутні психічні або фізичні захворювання також ускладнюють лікування пацієнта з депресією, ­зумовлюючи потребу в ціліс­ному підході до цього процесу (Arnaud etal., 2023). Резистентність до лікування та обмежений доступ до послуг психічного здоров’я, особливо в регіонах із низьким рівнем доходу, також є проблемою, що потребує сис­темного розв’язання (Kasper and Frazer, 2019; Latimer etal., 2011). Пошук належного балансу між ефективністю та пере­носимістю ліків також ускладнюють побічні дії (Cole and Bodkin, 1990; Carvalho etal., 2016).

Для підтримки довгострокового поліпшення ­психічного здоров’я необхідна профілактика рецидивів та тривале подальше спостереження (Beshai etal., 2011).

На відміну від фізичних захворювань, діагностування депресії ускладнює недостатність об’єктивних ­показників, чітких біомаркерів і діагностичних тестів (Harsanyi etal., 2022). Часто згаданий діагноз ґрунтується на даних само­оцінювання стану пацієнтів та їх клінічної картини, що утруднює об’єктивну оцінку прогресу лікування.

Важливою складовою ведення пацієнтів із депресією є їхня прихильність до лікування, що передбачає моти­вацію до активної участі в терапії, постійному ­прийманні лікарських засобів (відповідно до ­призначення) та зміні ­способу життя пацієнта з депресією.

Лікування депресії потребує комплексного та між­дисциплінарного підходу, залучення фахівців із психічного здоров’я, мереж ­підтримки та змін у політиці охорони здоров’я для поліпшення ­доступу до психіатричної допомоги (Forbes etal., 2013).

Дані поточних дослі­джень та сучасні досягнення щодо розуміння природи депресії мають вирішальне значення для роз­робки ефективних і персоналізованих стратегій. ­Серед проблем лікування великого депресивного розладу (ВДР) — уповільнена відповідь на фармако­терапію, побічні ефекти та стійка ­когнітивна дисфункція, що позначаються на виконавчій ­функції, пам’яті та ­увазі, перешко­джаючи повному одужанню паці­єнта навіть за досягнення ремісії (deBartolomeis etal., 2016; Bortolato etal., 2016).

Подолати проблеми, зумовлені складністю терапії ВДР, допомагають персоналізовані клінічні підходи до лікування (Maj, 2018; Maj etal., 2020). Однак вибір втручань нині нерідко базується на стратегіях проб і помилок, що своєю чергою ускладнює досягнення ремісії в багатьох випадках і зумовлю­є резистентність до лікування приблизно у 30 % пацієнтів із ВДР (Maj etal., 2020).

A. Cuomo etal. присвятили описовий огляд аналізу впливу вортіоксетину — схваленому для лікування ВДР антидепресанту з унікальним механізмом дії, який моду­лює нейротрансмісію в багатьох системах, — на різні клінічні ознаки ВДР, а також оцінюванні користі внаслідок терапії цим препаратом (Chen etal., 2018).

У базі даних PubMed та інших ресурсах для пошуку релевантних дослі­джень застосовували ключові ­слова: «вортіо­ксетин», «великий депресивний розлад» або «депресія», «ефективність», «переносимість», «­побічні ­ефекти», «симптоми». Найбільш відповідними темі було визнано 41 статтю, в аналізі яких дотримано підходу описо­вого огляду; 10 додаткових статей було отримано з посилань у вищезазначених публікаціях.

Фармакологічний профіль вортіоксетину

Вортіоксетин, схвалений для лікування ВДР у дорослих, призначають у дозуваннях від 5 до 20 мг/добу, із рекомендо­ваною початковою дозою 10 мг/добу для осіб віком до 65 років і 5 мг/добу — для літніх пацієнтів (deBarto­lomeis etal., 2016).

Цей антидепресант вирізняється мультимодальним меха­нізмом дії, оскільки чинить вплив на різні нейро­рецепторні системи (Gonda etal., 2019). Препарат був розроблений на основі гіпотези щодо поєднання інгібування транспортера серотоніну SERT і модуляції серото­нінового рецептора 5-HT1A (Sanchez etal., 2014).

Класифікований за новою системою психотропних препаратів, вортіоксетин унікально поєднує модуляцію ­активності 5-HT-рецептора з інгібуванням SERT у ­всьому спектрі дозування (Pehrson etal., 2013; Sanchez etal., 2014; de Bartolomeis etal., 2016).

Дані доклінічних дослі­джень підтвердили вплив вортіо­ксетину на широкий спектр рецепторів, зокрема анта­гонізм щодо рецепторів 5-HT3, 5-HT7 та 5-HT1D, ­частковий агонізм щодо рецепторів 5-HT1B і агонізм щодо рецепторів 5-HT1A, а також інгібування SERT. Така моду­ляція позначається на нейротрансмісії в системах серотоніну, норадреналіну, дофаміну, гістаміну, ацетил­холіну, γ-аміномасляної кислоти, глутамату, сприяючи в такий спосіб антидепресивним і анксіолітичним ефектам, а також поліпшенню когнітивних функцій (Spina and Santoro, 2015).

Зв’язування вортіоксетину із SERT залежить від дози, на відміну від селективних інгібіторів зворотного захоп­лення серотоніну (СІЗЗС) та селективних інгібіторів зворот­ного захоплення серотоніну й норадреналіну ­(СІЗЗСН).

Результати дослі­дження методом позитронно-емісійної томографії з використанням лігандів 5-HT-транспортера (11 C-MADAM або 11 C-DASB) засвідчили, що зайня­тість 5-HT-транспортера в ядрах шва становить близько 50 % за дози 5 мг/добу, 65 % — за 10 мг/добу і ­понад 80 % — за 20 мг/добу (Bennabi etal., 2019).

Ці показ­ники є суттєвими порівняно з використанням СІЗЗС та СІЗЗСН, для яких зайнятість транспортера зворотного захоплення серотоніну зазвичай становить понад 80 % навіть за найнижчих ефективних доз, що пояс­нює обмежене підвищення ефективності, але погіршений профіль переносимості в разі застосування високих доз цих препаратів (Meyer, 2007).

Клінічні профілі чутливості до вортіоксетину

Дані проведених клінічних дослі­джень та метааналізів ­послідовно демонструють ефективність застосування вортіо­ксетину в пацієнтів із ВДР. Метааналіз даних 11 рандомізованих контрольованих плацебо дослі­джень ­виявив значуще зниження показників за шкалою оціню­вання депресії Монтгомері–Асберг (MADRS) у разі викорис­тання доз вортіоксетину 5–20 мг/добу та дозо­залежний анти­депресивний ефект препарату (Thase etal., 2016).

Дані зведених аналізів та результати дослі­джень підтвердили ці висновки, продемонструвавши вищу ефективність і швидку симптоматичну відповідь за вищих доз вортіоксетину (Christensen etal., 2023).

Терапія вортіоксетином сприяла значущій редукції більшості симптомів депресії, зокрема:

• порушень когнітивних функцій (McIntyre et al., 2017; Baune et al., 2018; Huang et al., 2022);
• ангедонії (Cao et al., 2019; McIntyre et al., 2021; Mattingly et al., 2023);
• зниження емоційного сприйняття й реагування (Fagiolini et al., 2021);

Доведено також ефективність застосування вказаного препарату для зменшення виразності симптомів ­депресії в паці­єнтів із:

• супутньою тривожністю (Baldwin et al., 2016; Chokka et al., 2019; Adair et al., 2023);
• супутніми психічними захворюваннями, як-от ­рання стадія деменції (Christensen et al., 2022).

Когнітивна дисфункція

Прокогнітивні ефекти вортіоксетину та його потен­ціал щодо посилення синаптичної пластичності й кіркової актив­ності продемонстровано в доклінічних дослі­джен­нях і випробуваннях (Dale etal., 2014; Leiser etal., 2014; Conen etal., 2015).

Дані клінічних дослі­джень із використанням оцінок когнітивних функцій, як-от тест Рея на слухомовне заучу­вання (RAVLT) і тест заміни цифрових символів (DSST), засвідчили значуще поліпшення когнітивних функцій у пацієнтів із ВДР, які приймали вортіоксетин, незалежно від зменшення симптомів депресії (Katona etal., 2012; McIntyre etal., 2014; Harrison etal., 2016).

Ці ефекти є особливо виразними в пацієнтів, які працю­ють, що підтвер­джує роль вортіо­ксетину для підви­щення рівнів когнітивної активності та якості життя (McIntyre etal., 2017; Chokka etal., 2019).

Результати мета­аналізів додатково засвідчують пере­вагу вортіоксетину в поліпшенні когнітивних функцій порівняно з ­іншими антидепресантами (McIntyre etal., 2016; Baune etal., 2018; Huang etal., 2022).

У дослі­дженні H. W. Jeong etal. (2022) за участю 100 паці­єнтів із хворобою Альцгеймера (ХА) та депресією вортіоксетин не був суттєво ефективнішим за плацебо щодо зменшення ознак депресії чи когнітивних ­порушень, проте його загальна переносимість і безпека для пацієнтів були подібними до таких для плацебо. Отже, ­необхідні додаткові дослі­дження щодо ефективності та переносимості вортіоксетину в таких пацієнтів.

Як зазначають дослідники, у 82 пацієнтів із ВДР і коморбідною ранньою стадією деменції, які отриму­вали вортіоксетин упродовж 12 тижнів, зафіксовано зна­чуще зменшення тяжкості симптомів депресії, поліпшення когнітивної активності, функціонування та якості життя, а також хорошу переносимість вортіоксетину (Christensen etal., 2022).

За даними проспективного рандомізова­ного 12-місяч­ного дослі­дження з паралель­ними гру­пами, вортіо­ксетин ефективніше за інші антидепресанти поліп­шував когнітивні функції та настрій у ­літніх паці­єнтів із ХА та депресією, був безпечним і ­добре пере­носився (Cumbo etal., 2010).

Ангедонія та зниження емоційного сприйняття й реагування

Вортіоксетин ефективний для зменшення виразності ознак ангедонії, основного симптому депресії, про що свідчить поліпшення показника за шкалою оцінювання ангедонії Снейта–Гамільтона (SHAPS) і бальної оцінки чинника ангедонії за MADRS (Cao etal., 2019; McIntyre etal., 2021). Його довгостроковий вплив щодо редукції симптомів, пов’язаних з ангедонією, було підтвер­джено протягом 52 тижнів лікування (Mattingly etal., 2023).

Крім того, застосування вортіоксетину є перспективним напрямом щодо зниження емоційного сприйняття та реагу­вання у пацієнтів із ВДР, особливо тих, хто частково відповідає на терапію СІЗЗС / СІЗЗСН (Fagiolini etal., 2021). Хоча зазначені дослі­дження не є рандомізованими або контрольованими плацебо, редукція ознак анге­донії та зниження емоційного сприйняття й реагування була статистично значущою.

Коморбідна тривожність

Лікування вортіоксетином ефективно зменшує тривожність у пацієнтів ВДР, що продемонстровано в метааналізі та оновленому об’єднаному аналізі ­даних ­дослі­джень із використанням фіксованих доз препарату (Baldwin etal., 2016; Adair etal., 2023).

Дані дослі­дження RECONNECT та аналізу підгруп у ­межах дослі­дження RELIEVE додатково ­підтвердили ефективність застосування вортіоксетину в пацієнтів із тяжкою депресією та коморбідним генералізованим тривожним розладом (Christensen etal., 2022; Almeida etal., 2023). Крім того, вортіоксетин був ефективним для пацієнтів із ВДР та супутніми захворюваннями, ­як-от роз­лади, пов’язані із вживанням алкоголю та психо­актив­них речо­вин (ПАР). Для цих популяцій було продемонстровано, що терапія вортіоксетином значно зменшує ­ознаки депресії та функціональних порушень (DiNicola etal., 2022; Basurte-Villamor etal., 2022).

Такі висновки, на думку A. Cuomo etal., свідчать про потенціал вортіоксетину як засобу лікування пацієнтів із ВДР та різними супутніми захворюваннями, як-от тривожні розлади та розлади, пов’язані з вживанням ПАР.

Супутні соматичні захворювання

У пацієнтів із ВДР та супутніми фізичними ­хворобами, як-от серцево-судинні захворювання, цукровий діабет, хвороба Паркінсона, лікування вортіоксетином добре пере­носилося та було ефективним, але меншою мірою — за хронічних обструктивних захворювань легень (Santos García etal., 2022; Baldwin etal., 2022).

A. Cuomo etal. зазначають, що вортіоксетин є ефективним засобом і добре переноситься пацієнтами літнього віку, які часто мають супутні захворювання, що зумовлює одночасне використання кількох медичних препаратів (Nomikos etal., 2017).

На думку авторів, це особливо актуально, оскільки ­наявність супутніх фізичних захворювань може усклад­нити лікування ВДР і негативно позначатися на його результатах. Окрім прямого впливу на симптоми депресії, вортіо­ксетин має й інші корисні ефекти.

За даними метааналізу M. C. Christensen etal. (2018), терапія вортіоксетином сприяла значущій редукції ­фізичних симптомів, пов’язаних із депресією, як-от больо­вий синдром, порушення сну та соматичні ознаки тривоги. Мультимодальний механізм дії вортіоксетину, що охоплює модуляцію кількох нейромедіаторних систем, може сприяти зменшенню виразності цих соматичних корелятів депресії.

Дані проведених доклінічних дослі­джень підтвердили, що вортіоксетин має проти­запальні та антиоксидантні властивості. Є докази того, що препарат чинить протизапальну та імуномоду­лю­вальну дію, впливаючи на моноцити та макрофаги ­людини. Це, ймовірно, зумовлено його дією на серотонінергічну систему та прямим інгібуванням циклооксигеназ (Talmon etal., 2018).

Такі результати засвідчують, що протизапальна активність вортіоксетину може бути особливо актуальною в контексті лікування депресії після COVID-19. У пацієнтів з епізодами ВДР після COVID-19, які отримували вортіоксетин, зафіксовано значущу редукцію фізичних і когнітивних симптомів, а також зниження вмісту марке­рів запалення (DiNicola etal., 2023).

На думку А. Cuomo etal., висока поширеність депресії в осіб після COVID-19 і тяжкість її клінічних наслідків зумовлюють необхідність подальших дослі­джень щодо потенційної користі вортіоксетину для представників цієї популяції.

Профіль безпеки та переносимості вортіоксетину

У кількох дослі­дженнях було продемонстровано, що засто­сування вортіоксетину (5–20 мг/добу) для ліку­вання пацієнтів із ВДР загалом є безпечним і добре пере­носиться (Alvarez etal., 2014; Al-Sukhni etal., 2015; Kelliny etal., 2015).

Об’єднаний аналіз даних десяти рандомізованих по­двій­них сліпих короткострокових (6–8 тижнів) ­клінічних контрольованих плацебо дослі­джень продемонстрував, що більшість побічних ефектів, пов’язаних із лікуванням вортіоксетином у пацієнтів із ВДР, були легкими або середньо­тяжкими (89,3 % — для вортіоксетину ­проти 90,5 % — для плацебо) (Sanchez etal., 2015).

Нудота (як найпоширеніший із побічних реакцій) була дозо­залежною та минущою, із середньою тривалістю від 10 до 16 днів (Baldwin etal., 2013).

Так, удвічі частіше, ніж у групі приймання плацебо, спостері­галися нудота та блювання, частота яких ­досягала ­плато (≥ 5 %) за дозування препарату 15 мг/добу (deBartolomeis etal., 2016; Baldwin etal., 2016).

Частота інших поширених небажаних явищ, притаманних застосуванню антидепресантів, як-от головного болю, сухості в роті, запаморочення та безсоння, була подібною до такої в групі приймання плацебо, без дозозалежного ефекту. Показники поширеності суїцидальних думок були подібними в групах застосування терапії вортіоксетином та приймання плацебо, зокрема і серед пацієнтів віком 18–24 років (deBartolomeis etal., 2016; Baldwin etal., 2016).

За результатами метааналізу даних пацієнтів літнього віку (55–88 років), вортіоксетин ефективний і добре пере­носиться; звичайними побічними реакціями були ­нудота, запаморочення та головний біль; препарат не чинив істот­ного впливу на біохімічні параметри, життєві функції або масу тіла (Baldwin etal., 2016; Nomikos etal., 2017).

Для вортіоксетину частота припинення лікування ­через небажані реакції коливалася в межах 4,5–7,8 %, ­тобто була нижчою, ніж для венлафаксину (14,2 %) і дулоксетину (8,8 %) (Baldwin etal., 2016).

Пацієнти, які отримують терапію антидепресантами, часто стикаються з такими проблемами переносимості, як сексуальна дисфункція, зміна ваги та вплив на серцево-­судинну систему:

• Частота побічних ефектів, пов’язаних із сексуальною дисфункцією, була низькою у пацієнтів, які ­отримували вортіоксетин (1,6–1,8 %), порівняно з тими, хто приймав плацебо (1,0 %); до того ж вортіоксетин поліпшував сексуальну функцію у пацієнтів із порушеннями потенції, спричиненими ­використанням СІЗЗС (Baldwin et al., 2016; Jacobsen et al., 2015).
• За короткочасного лікування середні зміни ваги були подібними в пацієнтів груп терапії вортіоксетином та приймання плацебо, причому не спосте­рігалося значущого збільшення або втрати ваги (Baldwin et al., 2016).
• Лікування вортіоксетином не призводило до клі­нічно значущого впливу на параметри електрокардіо­графії (ЕКГ), зокрема на інтервали QT, як у ­пацієнтів із ВДР, так і у здорових суб’єктів (Baldwin et al., 2013, 2016; Wang et al., 2013).

Низька частота ключових проблем щодо переносимості вортіоксетину свідчить про його висо­кий потенціал як анти­депресанту, що оцінюється за здатністю паці­єнтів переносити вказаний засіб протягом періоду лікування (не відмовлятися від його приймання у ­зв’язку з розвитком побічних ефектів), зокрема серед тих, хто має проб­леми з переносимістю або супутні ­захворювання.

Лікарські взаємодії

Сприятливий профіль вортіоксетину щодо ­інгібування ферментів системи цитохрому Р450 (CYP) знижує ризик клінічно значущих взаємодій, особливо ­порівняно з іншими антидепресантами, як-от флуоксетин, пароксетин, дулоксетин і бупропіон (Spina and Santoro, 2015).

На відміну від деяких СІЗЗС та СІЗЗСН, вортіоксетин значно не підвищує ризик кровотечі за одночас­ного застосування з варфарином, ацетилсаліциловою кислотою (АСК) або іншими антикоагулянтами. Це було продемонстровано в дослі­дженнях з оцінювання ­впливу вортіоксе­тину на фармакокінетику та фармакодина­міку АСК та варфарину.

Однак A. Cuomo etal. наголошують, що ­за одно­часного призначення будь-яких ліків із потенційними взаємо­діями завжди ­варто бути дуже обереж­ними (Spina etal., 2012; Chen etal., 2015).

Мінімальний вплив вортіоксетину на ферменти CYP і його низький потенціал для клінічно значущої лікарської взаємодії є важливими перевагами, особливо для пацієнтів із супутніми захворюваннями, які потребують приймання кількох препаратів. Це може сприяти поліпшенню прихильності до лікування та зниженню ризику побічних ефектів, пов’язаних із поліпрагмазією.

Дозування вортіоксетину

Дані, отримані як у клінічній практиці, так і в клінічних дослі­дженнях, свідчать про виразну залежність ефективності вортіоксетину від його дозування.

Зокрема, продемонстровано суттєві відмінності щодо редукції загальної симптоматики депресії в разі застосування вортіоксетину в дозі 20 мг/добу та плацебо вже на другому тижні, тоді як у дозуванні 10 мг вказаний препарат був ефективнішим, ніж плацебо, лише із четвер­того тижня. На восьмому тижні середня зміна загаль­ного ­показника за MADRS порівняно з початковим була значно більшою для тих, хто приймав вортіоксетин у дозуванні 20 мг/добу порів­няно з дозою 10 мг/добу. При ­цьому частота побічних ефектів не зростала в разі збільшенні дози ­препарату.

У дослі­дженнях із гнучким дозуванням 48,0 % пацієнтів підвищували дозування вортіоксетину до 20 мг/добу через тиждень, а 64,3 % продовжували підтримувальну терапію цим препаратом у кінцевій дозі 20 мг/добу. В осіб із діагнозом ВДР застосування вортіоксетину в добовій дозі 20 мг забезпечувало більш швидке та стійке симптоматичне поліпшення порівняно з дозуванням 10 мг/добу, без ­негативного впливу на переносимість лікування (Christensen etal., 2023).

Як зазначають A. Cuomo etal. (2024), найпоширенішим побічним ефектом застосування вортіоксетину є нудота. Повільне титру­вання дозування (тобто досягнення дози 10 мг за 5–10 днів) додатково сприяє поліпшенню профілю пере­носимості та зниженню ризику нудоти.

Висновки

Підсумовуючи, автори дійшли висновку, що застосування вортіоксе­тину може відігравати клю­чову роль у ­лікуванні пацієнтів із депресією з ознаками ангедонії, зниження емоційного сприйняття та ­реагування, когні­тивної дисфункції та комор­бідної тривожності.

Доцільність використання ­вказаного засобу для тривалого засто­сування в пацієнтів із ВДР зумовлена профілем безпеки та переносимості лікування вортіоксетином, зокрема відносно низькою частотою статевої дисфункції, мінімальним впливом на вагу, частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск. ­Незнач­на взаємодія з ­іншими ­ліками також є пере­вагою для застосування вортіо­ксетину в паці­єнтів, які приймають ­кілька препаратів.

Вортіоксетин є ефективним антидепресантом, викорис­тання якого допомагає зменшити ­широкий спектр симпто­мів депресії за відносно сприятливого профілю безпеки. Застосування вказаного препарату для паці­єнтів із ВДР, які мають специфічні профілі симптомів, дає ­змогу реалізувати більш ­персоналізований підхід до процесу ліку­вання цієї популяції.

Підготувала Наталія Купко