Новое в эпилептологии

Рубрику ведет: Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, предлагаю вашему вниманию обзор на интересующую многих тему: клинические проявления мутации гена PCDH19 и эффективность его лечения. В связи с этим особого внимания заслуживает актуальная статья J. Lotte «Эффективность антиэпилептической терапии у пациентов с мутацией гена PCDH19», опубликованная в журнале Seizure (2016; 35:106-110). Следует учесть, что мы уже сталкивались на практике с подобным состоянием. С целью установления диагноза, пациент был проконсультирован ведущими медицинскими специалистами Украины, но только консультация зарубежного эксперта помогла установить диагноз.

Итак, мутацию гена впервые выявил L.M. Dibbens у девочек с эпилепсией и умственной отсталостью. В послед-ствии форма эпилепсии получила название «эпилепсия у девочек с умственной отсталостью» (EFMR). Клинические черты данного синдрома чрезвычайно вариабельны, характерны: раннее начало припадков (6-36 месяцев) и провокация припадков гипертермией. Приступы могут быть фокальными или генерализованными, тонико- клоническими, миоклоническими, атоническими или абсансы. Они часто проявляются сериями или длительной продолжительностью, и периодически переходят в эпилептический статус. Для данного синдрома характерно то, что эпилепсия со временем исчезает. Психомоторное развитие ребенка обычно нормальное, но, как правило, начинает прогрессивно ухудшаться во время появления припадков или немного позже с последующим появлением интеллектуального дефицита различной степени тяжести. Поведенческие проблемы так же являются частью клинической картины и могут быть в виде аутистических симптомов, обсессивных или агрессивных проявлений. Клинический спектр проявлений мутации PCDH19 может быть похож на синдром Драве, который является следствием мутации гена SCN1A. В этих синдромах психомоторное развитие обычно не нарушено до дебюта припадков с последующей прогрессирующей задержкой психического и моторного развития, регрессом речевого развития. К тому же приступы, как правило, являются следствием гипертермии, свойственна связь с генерализованными тонико-клоническими и фокальными типами припадков. EFMR плохо поддается лечению. В первый год жизни припадки чрезвычайно устойчивы к антиэпилептической терапии, хотя их частота и фармакорезистентность имеют тенденцию к снижению на протяжении всего периода заболевания. На сегодняшний день нет сведений о приеме каких-то конкретных препаратов курсом более 6 месяцев, не существует общепринятого мнения о том, как лечить EFMR. Поэтому цель исследования, представленного в этой статье, – оценить эффективность антиэпилептической терапии у пациентов с выявленной мутацией, включая данные эффективности лечения длительностью более одного года.

Так, в исследование были вовлечены пациенты с подтвержденной мутацией из 25 центров в 12 странах. Исследование было ретроспективным описательным мультицентровым. В центры, где пациенты проходили лечение и получали индивидуально подобранную терапию, направляли опросники, в которые вносились данные о предыдущей и текущей терапии. Клиническую информацию собирали анонимно, на основе общения с родителями. С помощью опросников эффективность проводимого лечения оценивалась после 3 и 12 месяцев от начала терапии. По результатам эффективности влияния терапии на припадки определялись: респондеры (реагирующие на терапию), нонреспондеры или аггравация (резистентные к проводимой терапии), где респондерами считались пациенты, у которых частота припадков снижалась минимум на 50% после 3-12 месяцев лечения. В последствии респондеров разделили на тех, у кого частота припадков снижалась более чем на 50%, более чем на 75% и 100%. Эффективность препаратов оценивалась только если их принимали не менее 5 человек продолжительностью от 3 месяцев в достаточно высокой дозе. Кроме того, регистрировалось время начала эпилепсии, тип и длительность припадков, провоцирующие факторы, когнитивное и моторное развитие, поведенческие нарушения, данные ЭЭГ и МРТ. Особое внимание уделялось выявлению серий длительности припадков и эпилептических статусов.

В исследование были включены 58 девочек с выявленной мутацией гена PCDH19. У 52% пациентов в начальных записях была нормальная интериктальная ЭЭГ, а у 34% ЭЭГ оставалась таковой и в последующих записях. У пациентов, прошедших МРТ (48 человек), 81% снимков был расценен как нормальный, у 4% была найдена фокальная кортикальная дисплазия, у 10% – заподозрена. Большинство пациенток имели когнитивные, моторные, поведенческие нарушения. Некоторые изначально не имели нарушений развития (86%), а начало задержки развития совпадало с дебютом припадков (82%, данные не были получены у 15 пациентов). У пяти девочек моторное, когнитивное и поведенческое развитие не страдало на протяжении всего периода заболевания (возраст к концу наблюдения варьировал от 4 до 11 лет). Как минимум на 3 месяца были назначены антиконвульсанты: бромиды, карбамазепин, клобазам, клоназепам, этосуксемид, габапентин, лакосамид, леветирацетам, ламотриджин, лоразепам, нитразепам, окскарбазепин, фенобарбитал, перампанел, прегабалин, фенитоин, руфинамид, сультиам, стирипентол, топирамат, вигабатрин, вальпроат, зонисамид. В среднем пациенты за период наблюдения методом подбора получали 5,5 разных антиэпилептических препаратов, большинство пациентов (98%) получали комбинацию из двух и более препаратов. В дополнение некоторые принимали стероиды, придерживались диеты или прибегали к стимуляции блуждающего нерва. Длительный ответ на АЭТ определялся как соотношение респондеров после 12 месяцев терапии к количеству пациентов, получавших лечение как минимум 3 месяца. 43 пациента (74%) достигли ремиссии минимум на 3 месяца; 26 (45%) – достигли длительной ремиссии; 24 (41%) – более чем на 1 год, 22 из которых продолжали антиэпилептическую терапию, у 13 была назначена политерапия. У двух пациентов (3%) период ремиссии длился более 10 лет, оба по-прежнему находятся на политерапии.

Ремиссия наступала в возрасте от 8 месяцев до 17,3 года (средний возраст 7,3 года), где 46% пациентов были младше 5 лет. У пациентов, у которых наступила длительная ремиссия, средняя продолжительность периода отсутствия припадков была 10,7 лет. Многие пациентки демонстрировали черты схожие с таковыми при синдроме Драве. В частности, причинами припадков были стрессы, вакцинация или купания, но наиболее сильными провоцирующими факторами стали лихорадка и инфекциионные заболевания. Различия в большей степени касались когнитивного развития, особенностей провокации приступов и поведения, поскольку пациенты с EFMR демонстрировали меньшую степень вовлечения когнитивной сферы и меньше провоцирующих припадки факторов, но говоря о поведенческих нарушениях, у пациентов с данным синдромом они более выражены.

Необходимо подчеркнуть важную особенность течения эпилепсии при EFMR – серийный тип течения припадков с относительно длинными межприступными интервалами. Синдром Драве был клинически диагностирован у трети пациентов, что указывает на необходимость проведения анализа на мутацию гена PCDH19 у пациенток с синдромом Драве. Оценка эффективности антиэпилептической терапии показала, что клобазам и бромиды были наиболее эффективными. Прочие же препараты продемонстрировали значительно меньший результат. Агравация припадков была редким феноменом, наблюдалась только в случае применения блокаторов натриевых каналов, хотя такие препараты, как карбамазепин и ламотриджин демонстрировали хорошую эффективность. При сравнении эффективности препаратов за 12 месяцев, наиболее эффективными оказались бромиды, потом клобазам, затем вальпроаты. Интересный факт, типичный феномен соскальзывания (снижение эффективности с течением времени), характерный для клобазама, не наблюдался у пациентов с данным заболеванием. Конечно, при проведении оценки эффективности терапии необходимо учитывать возрастные особенности данного синдрома и возможность спонтанных ремиссий. После периодов интенсивной судорожной активности в начале, у большинства пациентов с EFMR прослеживалось значительное снижение частоты припадков. Подобная эволюция особенно была очевидна у одной из пациенток, когда в начале заболевания у нее было до 40 припадков за день с последующим прогрессивным снижением их частоты до полного исчезновения. Антиконвульсанты в данном случае постепенно отменяются на протяжении двух лет, без последующего возврата припадков. Несмотря на то, что эпилепсия вследствие мутации гена PCDH19 считается фармакорезистентной, около трех четвертей пациентов в исследовании находились как минимум 3 месяца в фазе ремиссии. Около половины из них достигли ремиссии более, чем на год, а у двух ремиссия была более 10 лет. Почти все они по-прежнему продолжали прием антиконвульсантов, хотя причина этому не совсем понятна. Возможно клиницисты не пробовал их отменить. Вероятно также, что учитывая анамнез, особенности развития припадков, семьи не захотели рисковать в связи с возможным возобновлением припадков и связанных с этим утратой полученных навыков и задержкой психомоторного развития из-за отмены антиэпилептической терапии.

В опубликованной литературе практически нет данных по медикаментозному лечению эпилепсии, связанной с данной мутацией. N. Higurashi опубликовал данные о хорошем ответе припадков на фенитоин, бромиды и клобазам. Данные, касающиеся фенитоина, не подтверждаются результатами исследования, возможно вследствие малого количества участников. Кроме того, настоящее исследование показало аггравацию припадков при использовании блокаторов натриевых каналов, в то время как сведения N. Higurashi указывают на аггравацию при использовании топирамата и вальпроатов.

В заключении автор пишет о необходимости дальнейших исследований для лучшего понимания механизмов развития эпилепсии вследствие мутации гена PCDH19 и для развития более эффективных стратегий лечения.