Долгосрочная эффективность и безопасность применения леветирацетама в лечении эпилепсий

Эпилепсия – распространенное неврологическое заболевание, которым страдает 1-2 % всего населения. Неизменной целью лечения эпилепсии является достижение полного контроля над припадками без возникновения тяжелых инвалидизирующих побочных эффектов. Несмотря на применение новых медицинских средств и нефармакологических методов лечения, у значительной части пациентов приступы остаются неконтролируемыми. В связи с этим, вопрос о создании новых противоэпилептических препаратов, рациональных комбинаций уже существующих, с учетом их механизмов действия, становится все более актуальным. Bong Su Kang et al. в статье «The long-term efficacy and safety of levetiracetam in a tertiary epilepsy centre», опубликованной в журнале Epileptic Disord (2013; V. 15, Issue 3; 302-310), предоставили данные наблюдения долгосрочного применения леветирацетама в лечении пациентов с эпилепсиями.

Помимо применяемых препаратов первого и второго поколения, появлятюся новые возможности успешного лечения эпилепсий методом выбора для каждого пациента индивидуальной схемы терапии. В большинстве случаев это позволяет получить уже на раннем этапе контроль над припадками, скорректировать симптомы в межприступный период, предотвратить вторичную истинную фармакорезистентность из-за длительного безуспешного лечения неправильно выбранным препаратом или из-за иррациональной полипрагмазии. Несмотря на то, что за последние несколько лет разработано много противоэпилептических препаратов (ПЭП), у 20-30 % пациентов все еще не получается достичь стойкой ремиссии (Kwanet al., 2010).

Леветирацетам – это препарат с отличающимся от других ПЭП механизмом действия, широким спектром применения при всех основных формах эпилепсий и типах эпилептических припадков, как в качестве поли- так и монотерапии, даже в случаях, когда все другие ПЭП оказываются неэффективными. При этом леветирацетам обладает оптимальным соотношением эффективности и безопасности. Изначально препарат был разработан для лечения фокальных симптоматических эпилепсий, однако в процессе клинических испытаний и последующего практического применения он оказался эффективным и при других формах эпилепсий, включая многообразные форм генерализованных эпилепсий и тяжелые эпилептические энцефалопатии. Предполагается, что леветирацетам действует путем соединения с синаптическим везикулярным белком SV2A, что позволяет регулировать динамику в синаптической бляшке и выброс нейротрансмиттеров в синаптическую щель, снижая эпилептическую активность нейрона (Cereghinoet al., 2000). Он быстро и практически полностью всасывается при пероральном приеме, стабильная концентрация в плазме крови достигается спустя два дня после начала приёма. Леветирацетам обладает линейной фармакокинетикой, связывание с белками плазмы крови не более 10 %. Метаболизм не требует участия изоферментов цитохрома P-450. Лекарственное средство выводится с мочой в неизмененном виде. Данные о взаимодействии леветирацетама с другими препаратами отсутствуют (Patsalos, 2000).

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве дополнительной терапии была продемонстрирована при локализованной эпилепсии у взрослых, с/без вторичной генерализации (Cereghinoet al., 2000; Shorvonet al., 2000; Wu et al., 2009); устойчивых к терапии парциальных припадках у детей в возрасте 6-12 лет (Glauser et al., 2002); миоклонических припадках у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией (Noachtar et al., 2008); первичных генерализованных тонико-клонических припадках у детей старше 6 лет и взрослых с идиопатической генерализованной эпилепсией (ИГЭ) (Berkovic et al., 2007), а также устойчивых к терапии локализованной эпилепсии и ИГЭ у взрослых (Bettset al., 2000) и детей старше 6 месяцев (Lagae et al., 2005). Припадки также успешно контролировались при монотерапии леветирацетамом. Препарат хорошо переносится взрослыми пациентами (при этом он не уступал по эффективности карбамазепину [Brodie et al., 2007]) и детьми в возрасте 4-16 лет с впервые диагностированными локализованной эпилепсией и ИГЭ (Lagae et al., 2005), а также у детей в возрасте 5-13 лет с ювенильной абсансной эпилепсией (Verrotti et al., 2008).

Материалы и методы исследования

Bong Su Kang et al. изучили базу данных госпиталя Сеульского государственного университета с января 2007 по март 2009 г. и включили в исследование данные всех пациентов, которые недавно проходили лечение леветирацетамом. Из исследования были исключены пациенты, подвергшиеся хирургическому лечению эпилепсий, а также имеющие коморбидную патологию.

Учитывались все переменные, в том числе возраст, пол, эписиндром, этиология заболевания, данные электроэнцефалограммы (ЭЭГ) 24-часового видео-ЭЭГ-мониторинга, исходная частота припадков, проводимое ранее лечение, его эффективность и причина отмены, побочные явления.

Исходная частота припадков подразумевала количество парциальных или генерализованных тонико-клонических припадков за месяц, а также количество дней, когда наблюдались миоклонические приступы и абсансы непосредственно до назначения леветирацетама.

Было выделено три группы терапии: начальная монотерапия, монотерапия второй линии и политерапия. Эффективность лечения оценивалась на последнем визите и измерялась по пятибальной шкале:

• отсутствие припадков;

• единичные припадки;

• уменьшение количества припадков на 75 %, 50 %;

• отсутствие терапевтического ответа.

Развитие резистентности к препарату определялось как снижение эффективности после не менее 6 месяцев ремиссии. В случае необходимость изменения дозы леветирацетама, терапевтический ответ фиксировался до и после этого. Причины отмены препарата вносились в базу данных и разделялись по четырем критериям: отсутствие эффективности, наличие побочных эффектов, отсутствие эффективности при наличии побочных эффектов, другие причины.

Результаты исследования

Демографические характеристики пациентов

В целом в исследование были включены данные 568 пациентов, 275 (48,2 %) из них были женщинами. Следует отметить, что пациентов с ИГЭ было 124 (23,8 %). Средний возраст составил 32,99±12,69 года (от 14 до 79 лет). Средний период наблюдения – 29,3±12,69 месяца (от 1 до 60 месяцев). Исходное количество припадков было выше у пациентов с локализованной эпилепсией (3,37±5,03; от 0 до 30 в месяц), нежели у пациентов с ИГЭ (1,92±4,35; от 0 до 30 в месяц). Из 124 пациентов с ИГЭ 53 (42,7 %) имели ювенильную миоклоническую эпилепсию, 60 (48,4 %) – генерализованные тонико-клонические припадки, 5 (4,1 %) – абсансы и 6 (4,8 %) – симптоматическую ИГЭ. Генерализованные или фокальные пики и волны наблюдались у 82 из 121 пациентов с ИГЭ при проведении ЭЭГ. Из всех пациентов с локализованной эпилепсией 256 (57,4 %) имели криптогенную этиологию эпилепсии, 70 (15,7 %) – атрофию или склероз гиппокампа, 36 (8,1 %) – кортикальные мальформации, 4 (0,9 %) – сосудистые мальформации, 16 (3,6 %) – опухоли, 5 (1,1 %) – инсульт в анамнезе, 12 (2,7 %) – нейроинфекцию в анамнезе, 3 (0,7 %) – перинатальную патологию в анамнезе, 9 (2,0 %) – перенесённую ранее черепно-мозговую травму и 35 (7,8 %) – другие причины. На ЭЭГ фокальные эпилептиформные разряды наблюдались у 308 из 429 пациентов с локализованной эпилепсией. 58 пациентов (10,2%), в том числе 28 с ИГЭ, получали леветирацетам в качестве начальной монотерапии, а 72 (12,7 %), в том числе 34 с ИГЭ, – в качестве монотерапии второй линии. Пациенты, находящиеся на политерапии, получали в среднем 2,71±1,34 типа ПЭП до начала лечения леветирацетамом. Так, из 238 пациентов, находящихся на политерапии, 93 (21,2%), 124 (28,3%), 98 (22,4%) и 123 (28,1%) принимали один, два и три препарата соответственно. Доза леветирацетама составляла в среднем 917,25±311,76 мг/сут (от 250 до 3000) в начале лечения и 1253,3±609,68 мг/сут (от 125 до 3000) во время последнего визита.

Эффективность

В течение всего периода наблюдения у 191 пациента (33,6%) отмечалось отсутствие припадков. Процент ремиссии был выше у больных с ИГЭ (51,6 %), нежели с локализованной эпилепсией (28,6 %). Снижение количества припадков на > 50 % (терапевтический ответ) отмечалось у 83,3 % пациентов (90,3 % с ИГЭ и 82,0 % с локализованной эпилепсией). Наиболее эффективным леветирацетам оказался у больных с ювенильной миоклонической эпилепсией (полное прекращение припадков отмечалось у 58,5 % и терапевтический ответ у 91,6 %). Несмотря на то, что у всех шести пациентов с ИГЭ наблюдался терапевтический ответ (100 %), ни у одного из них не было полного прекращения припадков. Устойчивость к терапии отмечалась у 113 пациентов (20,8 %).

В группе пациентов, которые получали монотерапию, припадки прекратились у 60,7 % больных с ИГЭ и у 60 % с локализованной эпилепсией, а количество ответивших на терапию составило 92,9 и 90 % соответственно. Среди пациентов, которые получали политерапию, 43,5 % с ИГЭ и 24,2 % с локализованной эпилепсией достигли полного контроля над припадками, а процент ответивших на лечение составил 88,7 и 80,3 % соответственно. Хотя процент пациентов, у которых прекратились припадки, был существенно выше в группе монотерапии, разница между группами в количестве ответивших на лечение не была статистически значимой между группами моно- и политерапии как для локализованной эпилепсией, так и для ИГЭ.

У пациентов с локализованной эпилепсией исходная частота припадков обратно пропорционально коррелировала с количеством пациентов, достигших ремиссии (1,89±3,54 против 3,96±5,41 дней/месяц; p<0,001) и ответивших на лечение (3,01±4,61 против 5,00±6,42; p = 0,001). Количество назначаемых ранее ПЭП также обратно пропорционально коррелировало с процентом достигших ремиссии (2,08±1,04 против 3,09±1,37; p < 0,001) и уменьшения количества припадков на 75 % (2,72±1,30 против 3,11±1,46; p=0,009), но не более чем на 50 %. Однако в группе пациентов с ИГЭ не было обнаружено связи эффективности леветирацетама ни с исходным количеством припадков, ни с количеством принимаемых ранее препаратов.

Терапевтический ответ на начальную дозу и ее увеличение

В течение всего периода наблюдения для улучшения контроля над припадками дозу препарата увеличили 351 пациенту (61,8%), в том числе 68 пациентам с ИГЭ. После этого частота припадков снизилась в основном у пациентов, у которых был терапевтический ответ в начале лечения: у 41 из 51 пациента с ИГЭ (80,9 %) и у 129 из 201 с локализованной эпилепсией (64,2 %), в то время как среди числа тех, у кого не отмечалось улучшения в начале терапии, только 9 из 16 больных с ИГЭ (42,8%) и 31 из 83 с локализованной эпилепсией (37,3 %) дали терапевтический ответ на увеличение дозы (p=0,0009 и p<0,001 соответственно). Терапевтический ответ в начале лечения не зависел от дозы для обох типов эпилепсии.

Уровень привержености к приему препарата

В течение всего периода наблюдения лечение на протяжении одного, двух и трех лет продолжали 78,7; 71,0 и 66,9 % пациентов соответственно. Приверженость к приему препарата не отличалась между пациентами с ИГЭ и локализованной эпилепсией (p=0,1686). Леветирацетам был отменен у 177 (31,2 %) из 568 больных эпилепсией. Процент пациентов, прекративших лечение, существенно не отличался между группами монотерапии (37 из 130; 20,9 %) и политерапии (140 из 238; 32,0 %; p=0,518). Среди пациентов, получавших политерапию, лечение не стали продолжать больные, получавшие ранее один, два, три и четыре препарата в 22,6; 30,6; 37,8 и 35,8 % случаев соответственно (p=0,028). Главными причинами отмены были побочные явления (31,1 %) и отсутствие терапевтического ответа (32,2 %). Четырем пациентам, из них два с ИГЭ, терапию отменили по причине прекращения припадков.

Побочные явления

Из 486 пациентов побочные явления проявлялись у 316 (55,6 %), среди которых 126 (22,2 %) имели два и более нежелательных эффекта. К распространенным побочными явлениями относились: раздражительность (24,3 %), головокружение (20,1 %), головная боль (11,8 %) и сонливость (11,6 %). Раздражительность, сонливость и психозы ассоциировались с частым пропуском приема препарата. 14 из 34 пациентов (41,2 %), у которых была зафиксирована раздражительность, имели биполярное аффективное расстройство в анамнезе (p=0,018). Психотические симптомы, зафиксированные у 6 пациентов, ассоциировались с наличием психоза (у 2 из 10 пациентов; p=0,004) и когнитивными нарушениями (у 3 из 59; p=0,017) в анамнезе. Ни одно проявление побочных эффектов не было связано с дозой леветирацетама или количеством принимаемых ранее препаратов.

Обсуждение

Данный обзор является ретроспективным изучением применения леветирацетама в большой популяции пациентов (n=568) в течение длительного периода. По мнению авторов, поскольку в исследование были включены данные всех пациентов, которые принимали леветирацетам с января 2007 по март 2009, риск системной ошибки невысок и исследование имеет реальное клиническое значение для применения препарата.

По результатам исследования леветирацетам был достаточно эффективен для контроля припадков у пациентов с ИГЭ. Процент больных, которым удалось достичь полного контроля над припадками, как и благоприятно ответивших на лечение, был выше среди тех, кто получал леветирацетам в качестве монотерапии, хотя разница не была статистически достоверной. Кроме того, препарат был эффективен для контроля ювенильной миоклонической эпилепсии и дал 100 % терапевтический ответ при ИГЭ.

Также эффективность леветирацетама была продемонстрирована у 444 пациентов с локализованной эпилепсией. Однако полное прекращение припадков наблюдалось только у 28,6 %, что значительно меньше, чем у больных с ИГЭ (51,6 %). По предположению Bong Su Kang et al., причиной этой разницы может быть то, что большинство пациентов с локализованной эпилепсией (77,1%), в сравнении с пациентами ИГЭ (50,5%), получали политерапию. Процент больных с локализованной эпилепсией, у которых полностью прекратились припадки, уменьшался в зависимости от группы лечения (начальная монотерапия, монотерапия второй линии и политерапия: 60 %, 47,4 % и 24,2 % соответственно; p<0,001). Уровень терапевтического ответа составил 83,3 % и существенно не варьировал между этими группами. Следует отметить, что в четырех рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) были получены противоположные данные. Пациенты, которые принимали леветирацетам в качестве дополнительной терапии при впервые выявленных парциальных припадках, достигли полного контроля над припадками в 5,0-10,8 %, а терапевтическоий ответ наблюдался в 22,8-55,9 % случаев (Ben-Menachem et al., 2000; Cereghino et al., 2000; Shorvon et al., 2000; Wu et al., 2009). Предполагается, что разницу результатов исследований можно объяснить различными характеристиками пациентов, которые принимали участие в исследованиях. Указанные РКИ включали только пациентов с устойчивыми к лечению припадками, которым необходима была адъювантная терапия, а исследование Bong Su Kang et al. включало данные большего количества пациентов, получавших политерапию, в том числе и тех, кто отвечал на терапию.

Предыдущие исследования показали, что высокая частота припадков до начала терапии, является предиктором плохого терапевтического ответа на ПЭП (Collaborative Group for the Study of Epilepsy, 1992; Sillanpaa, 1993; Stephen et al., 2011). В этом исследовании высокая частота припадков и количество принимаемых до леветирацетама препаратов ассоциировались с эффективностью леветирацетама при локализованной эпилепсии, но не при ИГЭ.

В ходе исследования у 351 пациента (61,8%), в том числе у 68 с ИГЭ, возникла необходимость в увеличении дозы. Наблюдалась сильная корреляция между начальной дозой и дозозависимым ответом. Более того, индивидуальные дозы леветирацетама никак не влияли на эффективность от первоначальной терапии. По мнению авторов исследования, это дает основание предпологать, что для леветирацетама именно ответ на первоначальную терапию, а не дозировка, является предиктором терапевтического ответа на дальнейшее увеличение дозы препарата.Cпустя год или три года от начала приема леветирацетама (78,77 % и 66,9 % соответственно) уровень приверженности лечению существенно не отличался, как у пациентов с ИГЭ, так и с локализованной эпилепсией. Данные предыдущих исследований показывают аналогичные или более низкие уровни: 65-74 % спустя год и 45-58 % спустя два года (Bootsmaet al., 2007; Nicolson, 2004). Результаты исследования больших когорт выявили, что 58 % пациентов продолжали лечение спустя три года (Depondt et al., 2006), это значительно выше, нежели у некоторых новых ПЭП (30 % для топирамата, 29 % для ламотриджина и <10 % для габапентина спустя три года) у пациентов в этих же клиниках (Lhatoo et al., 2000). В ходе исследования большинство препаратов, которые пациенты принимали до леветирацетама, были предиктором его отмены. Предыдущее большое когортное исследование показало, что риск отмены леветирацетама по причине возникновения побочных эффектов возрастал в 1,2 раза (95% ДИ 1,03-1,44) при добавлении одного сопутствующего ПЭП (Depond et al., 2006).

Главными причинами отмены леветирацетама было наличие нежелательных явлений (9,7 %) и отсутствие эффективности (10,0 %). Основными побочными явлениями, приводящими к отмене препарата, являлись раздражительность, сонливость и психозы. Пять из шести пациентов с психотическими симптомами не завершили лечение и практически у всех в анамнезе выявили наличие психоза или других когнитивных расстройств.

Раздражительность (24,3 %) была наиболее распространенным побочным явлением и встречалась чаще ожидаемого. Наличие данного состояния определялось, если пациент демонстрировал уровни агрессии или враждебности выше среднего согласно краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS) (Ventljra et al., 1993). В двойном слепом контролируемом плацебо РКИ по изучению эффективности леветирацетама для лечения генерализованных тонико-клонических припадков у пациентов с ИГЭ раздражительность развивалась у 5,1 % пациентов за 24-недельный период (Berkovic et al., 2007). Хотя практически во всех исследованиях регистрировались схожие побочные явления при приеме леветирацетама в качестве дополнительной терапии при устойчивой локализованной эпилепсии, последний большой метаанализ выявил 4,54 % побочных явлений, связанных с поведением (ОР по сравнению с плацебо 1,87; 95 % ДИ 1,19-2,95), при этом у детей они проявлялись чаще (22,64 %, ОР 1,90; 95 % ДИ 1,16-3,11), нежели у взрослых (1,04 %, ОР 1,79; 95 % ДИ 0,59-5,41). В открытом исследовании по лечению леветирацетамом устойчивой локализованной эпилепсии с участием 1541 пациента, наиболее частыми психиатрическими побочным явлениями были: депрессия (2,4 %), агрессия (1,9 %) и раздражительность (1,8 %) (Steinhoff et al., 2007). В другом обсервационном исследовании, длительностью 12 месяцев, также наблюдались проявления агрессии и раздражительности у 3,1 % и 0,9 % пациентов соответственно (Stephen et al., 2011). По предположению Bong Su Kang et al., большой процент симптомов раздражительности в данном исследовании можно объяснить продолжительным периодом наблюдения. Исходное количество припадков, титрование дозы и наличие когнитивных расстройств в анамнезе не влияли на возникновение негативных эмоций. Единственным фактором, влияющим на появление раздражительности, было наличие биполярных аффективных расстройств в анамнезе.

Подготовила Лариса Калашник