Фармакологическое лечение генерализованного тревожного расстройства

Генерализованное тревожное расстройство характеризуется хроническим течением с периодами обострения и ремиссии. Данное расстройство в основном проявляется когнитивными, эмоциональными и физиологическими симптомами, которые приводят к той или иной степени социальной и/или профессиональной функциональной недостаточности. К сожалению, не всегода с помощью стандартных методов лечения генерализованного тревожного расстройства возможно достичь желаемых резльтатов. Jennifer A. Reinhold и Karl Rickels в статье «Pharmacological treatment for generalized anxiety disorder in adults: an update», опубликованной в Expert Opinion on Pharmacotherapy (2015; 16(11):1669-1681), привели данные сравнительного анализа существующих терапевтических подходов к лечению генерализованного тревожного расстройства.

Клиническая картина генерализованного тревожного расстройства (ГТР) достаточно разнообразна среди пациентов, что приводит к трудностям диагностики и лечения силами первичной медицинской помощи. Соматические симптомы наиболее часто являются причиной обращения за помощью, маскируя основную психопатологическую симптоматику, при этом уровень верной диагностики ГТР в сети первичной медицинской помощи составляет 34% (Wittchen et al., 2002). Постоянная патологическая неконтролируемая тревожность является основной особенностью ГТР. Эта неадекватная преувеличенная реакция страха вместе с соответствующим вегетативным возбуждением происходит в ответ на предстоящую опасность, реальную или несуществующую. Поведенческий паттерн может в дальнейшем закрепиться, при этом пациенты стараются предвидеть последствия и демонстрируют уклоняющееся поведение (Carleton et al., 2012). Предполагают, что нередко пациенты с ГТР страдают от симптомов в течение нескольких месяцев или лет без помощи специалиста или получения адекватной терапии. Промедлению диагностики и назначению фармакотерапии способствует множество мультифакторных психосоциальных элементов и факторов внешней среды, а именно: возраст начала заболевания, наследственная предрасположенность, травма, отношение к медицине, качество предоставления медицинских услуг. Предположительно несвоевременная диагностика и позднее начало лечения являются критическими показателями, определяющими клинический исход заболевания. В представленном исследовании пациенты с ГТР имели наибольший возраст начала заболевания (ГТР предполагает наибольший из всех тревожных расстройств средний возраст начала заболевания), а время задержки до назначения терапии составило более 81 месяца (почти 7 лет) (Dell’Osso et al., 2013).

Сопутствующие психические расстройства у пациентов с ГТР осложняют успешную диагностику и лечение. Существуют данные, что 90% пациентов с ГТР также имеют по крайней мере один сопутствующий психический диагноз, наиболее часто (61%) – большое депрессивное расстройство (БДР) (Combs et al., 2014; Wittchen et al., 1994; Hoge et al., 2012). Средний показатель распространенности ГТР в течение жизни в США составляет 5,7%, наивысший показатель (7,7%) регистрируют у группы населения от 45 до 59 лет, при этом он выше среди женского населения, чем мужского (Kessler et al., 2005; Weisberg et al., 2009).

В DSM-5 приведены уточненные диагностические критерии ГТР. Так, для постановки диагноза необходимо наличие чрезмерной, трудно поддающейся контролю, тревоги в течение минимум 6 месяцев, также должны быть два из шести соматических симптома (двигательное беспокойство, утомляемость, нарушение концентрации внимания, раздражительность, мышечное напряжение, нарушение сна), в DSM-IV-TR требовалось три из шести симптомов (APА, 2000; APA, 2013). Критерии диагностики ГТР, по версии МКБ-10, являются более широкими.

Поиск литературы в базе данных MedLine проводился без ограничения по времени публикации для определения статей, описывающих применение одобренных в настоящее время лекарственных средств для лечения ГТР, клинических исследований, в которых оценивали действие одобренных лекарственных средств, текущих исследований, проводящих оценку новых лекарственных средств с потенциальным лечебным действием при ГТР и сравнительные исследования бензодиазепинов и стандартной терапии. Кроме основных испытаний, благодаря которым были определены препараты первой и второй линии терапии, авторы рассмотрели и новые направления медикаментозной терапии. Был ограничен обзор официально одобренных лекарственных средств для приема при ГТР и не были включены препараты, которые все еще находятся в процессе утверждения или не были одобрены для применения в США. В последнее время наблюдается повышение интереса к бензодиазепинам в лечении ГТР, которое было вызвано утверждениями экспертов, что существует мало доказательств преимущества антидепрессантов (АД) над бензодиазепинами. Поэтому авторы также включили оценку опубликованных исследований сравнения бензодиазепинов с АД.

Общий подход к лечению и тактика при неэффективности терапии

Терапевтической целью при лечении ГТР является ремиссия – полное разрешение симптомов тревоги и возвращение к преморбидному состоянию и качеству жизни. Ремиссия может быть оценена с помощью ряда проверенных инструментов, в том числе шкалы Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A), шкалы общего клинического впечатления об улучшении состояния (CGI-I) и шкалы нетрудоспособности Шихана (SDS).

Ремиссию можно констатировать при результате по шкале HAM-А ≤ 7 баллов или 1 балл по шкале CGI-I. Ответ на терапию определяется как снижение ≥ 50% общего балла по шкале HAM-A, а оценка по шкале CGI-I «значительно улучшилось» или «очень значительно улучшилось» считается значимым улучшением состояния и функционирования (Bandelow et al., 2006; Rickels et al., 2006; Rickels et al., 2010).

На сегодняшний день практические руководства предлагают в острой фазе лечения назначение одного препарата, обычно АД, который пациент принимает как минимум до прекращения симптомов, а лучше – в течение 12 месяцев после разрешения симптомов (Reinhold et al., 2011; Rickels et al., 2010). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) рекомендованы в качестве первой линии медикаментозной терапии в США и во всем мире, несмотря на то, что бензодиазепины вызывают более быстрый анксиолитический эффект и широко используются в качестве первой линии терапии многими специалистами непсихиатрического профиля (Stahl et al., 2002). После достаточного периода приема СИОЗС или ИОЗСН (4-8 недель) следует оценить ответ на лечение. Если возможно предположить, что наблюдается терапевтический ответ или ранняя ремиссия и пациент хорошо переносит лечение, прием препарат может быть продлен еще на 12 месяцев или на неопределенный срок, в зависимости от продолжительности болезни и количества эпизодов. В анамнезе, если терапевтический ответ не получен или препарат плохо переносится, обоснованной является смена препарата на другого представителя класса СИОЗС или ИОЗСН того же класса. Изменение препарата на лекарственное средство другого класса (СИОЗС на ИОЗСН и наоборот), бензодиазепины, прегабалин, буспирон или имипрамин может способствовать терапевтическому ответу (Baldwin et al., 2007). Также возможно увеличение дозы принимаемого препарата. Появляется все больше доказательств в поддержку роли антипсихотиков (АП) второго поколения в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии при тревоге (Bandelow et al., 2012).

После наступления симптоматической и функциональной ремиссии начинается фаза поддерживающей терапии, а внимание смещается в сторону профилактики рецидивов. При этом к основным клиническим целям, кроме немедленной (терапевтический ответ) и промежуточной (ремиссия), относится профилактика рецидива. Пациенты, у которых наблюдаются остаточные симптомы после успешного лечения (достижение ремиссии), подвержены повышенному риску развития рецидива. Это подчеркивает важность продолжения лечения даже после разрешения симптомов (Reinhold et al., 2011; Mandos et al., 2009; Rickels et al., 2010).

По оценкам, терапевтический ответ наблюдают у 50-60% пациентов, при этом ремиссии достигают приблизительно лишь у 30-50% (Reinhold et al., 2011; Rickels et al., 2006). Рандомизированные клинические испытания (РКИ) показывают, что по результатам шкалы CGI у 40-60% пациентов наступает терапевтический ответ после приема плацебо и у 60-75% – после приема СИОЗС. Недавние исследования показали аналогичные результаты для ИОЗСН и прегабалина (Baldwin et al., 2007). Тем не менее, то же самое характерно и для бензодиазепинов (Rickels et al., 1988). Их также назначают в течение первых 4 недель терапии со стандартным АД, а затем, с наступлением эффекта АД, дозу бензодиазепина постепенно снижают.

Современные фармакотерапевтические возможности

Список рекомендуемых лекарственных средств значительно пополнился за последние несколько десятилетий. Накапливается литература об использовании новых лекарственных молекул, что создает доказательную базу для клинической практики (Ravindran et al., 2010). Терапевтической мишенью препаратов с доказанной эффективностью, как правило, являются серотонин, норадреналин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) или их комбинации. Во всем мире СИОЗС, ИОЗСН и прегабалин, но не бензодиазепины, признаны препаратами первой линии для лечения ГТР. Однако руководства США до сих пор не включили прегабалин в список первой линии, в разделе показаний в инструкции к препарату не указан ГТР, хотя прегабалин считается альтернативной терапией ГТР (Bandelow et al., 2012). Атипичные антипсихотики (ААП) второго поколения в настоящее время широко используются в качестве альтернативы бензодиазепинам в дополнение к традиционной терапии первой линии, а так же в качестве монотерапии специалистами непсихиатрического профиля у определенных групп пациентов, хотя и с некоторыми особенностями.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СИОЗС, как полагают, оказывают свое антидепрессивное и анксиолитическое действие путем ингибирования обратного захвата серотонина в синаптической щели. Они являются одним из наиболее изученных классов препаратов для лечения депрессивных и тревожных расстройств, эффективность и безопасность которых была продемонстрирована в десятках РКИ (Allgulander et al., 2004; Brawman-Mintzer et al., 2006; Ball et al., 2005; Baldwin et al., 2005; Stocchi et al., 2003; Rickels et al., 2003; Pollack et al., 2001; Bielski et al., 2005; Davidson et al., 2004; Goodman et al., 2005; Allgulander et al., 2006; Buoli et al., 2010; Dahl et al., 2005; Lenze et al., 2009; Baldwin et al., 2006). СИОЗС, как правило, рассматриваются в качестве препаратов первой линии для краткосрочного и длительного лечения в соответствии с национальными и международными руководствами. Задержка от начала приема препарата до терапевтического эффекта составляет 2-4 недели, что может влиять на комплаенс. Уровень долгосрочной ремиссии (32 недели) у пациентов, принимающих пароксетин, достигает 73%, у 11% наблюдают рецидив (Rickels et al., 2006). В 8-недельном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании группы приема пароксетина 20 и 40 мг показали статистические и клинические изменения по результатам шкалы HAM-A и подшкалы психической тревоги по сравнению с плацебо. Около 62% пациентов, получивших хотя бы одну дозу пароксетина 20 мг, и 68% пациентов, получивших хотя бы одну дозу пароксетина 40 мг, соответствовали критериям ответа на 8-й неделе (р < 0,001). Для пациентов, завершивших исследование, частота ответа достигала 80%. Ремиссия была достигнута при анализе пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата, в 36% в группе приема пароксетина 20 мг и 42% – в группе приема пароксетина 40 мг на 8-й неделе (р = 0,004) (Rickels et al., 2003). Второе исследование сообщило о частоте ответа > 70% на 8-й неделе по сравнению с плацебо и частоте ремиссии, составившей > 40% (Pollack et al., 2001).

Сертралин в дозе 50-100 мг/сут продемонстрировал преимущество перед плацебо в снижении общего балла по шкале HAM-A у пациентов с умеренным и тяжелым ГТР. Статистическая значимость снижения балла по субшкалам психической и соматической тревоги по шкале HAM-A была очевидна на 4-й неделе (52% в группе приема сертралина и 34% в группе плацебо). На 12-й неделе результаты 55% пациентов в группе приема сертралина соответствовали клиническим критериям ответа по сравнению с 32% в группе плацебо (Dahl et al., 2005).

Рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование эсциталопрама при длительном лечении ГТР и профилактике рецидива показало высокие результаты эффективности данного лекарственного средства с точки зрения улучшения общего балла по шкале HAM-А, баллов по соматическим и психическим субшкалам HAM-A и критериям качества жизни в каждый момент времени, начиная с 1-й недели. На 4-й неделе терапевтический ответ наблюдался у 50% пациентов группы эсциталопрама, на 8-й неделе – у 68% пациентов. Ремиссия была достигнута у 36% пациентов группы приема эсциталопрама по сравнению с 16% в группе плацебо (р < 0,01) (Davidson et al., 2004). Дальнейший анализ поддерживает более высокую стойкую эффективность эсциталопрама по сравнению с плацебо (Goodman et al., 2005). В исследовании, которое оценивало влияние эсциталопрама на рецидивирование, было обнаружено, что риск рецидива был более чем в четыре раза больше в группе приема плацебо по сравнению с эсциталопрамом (Allgulander et al., 2006). 24-недельное сравнительное исследование эсциталопрама и пароксетина установило, что эффективность по результатам шкалы HAM-A не отличалась. Однако нежелательные явления, связанные с лечением, достоверно чаще встречались в группе приема пароксетина (Bielski et al., 2005).

Нежелательные явления, характерные для данного класса препаратов, включают увеличение массы тела, сонливость, желудочно-кишечные осложнения и ажитацию. Риск и степень увеличения массы тела различен в пределах одного класса, поскольку некоторые соединения способствуют увеличению веса, а некоторые считаются не влияющими на массу тела (Fava et al., 2015). Сексуальная дисфункция (частый симптом у пациентов с тревогой) может быть усилена или спровоцирована СИОЗС у 40-50% пациентов (иногда достигает > 70%). Другим нежелательным явлением СИОЗС является его способность вызывать ажитацию и тремор в острой фазе лечения, особенно при быстром увеличении дозы (Buoli et al., 2010). Профиль нежелательных явлений СИОЗС может быть профилем эффекта, а может быть причиной раннего отказа от лечения.

Прием СИОЗС может быть связан с синдромом отмены при резком прекращении приема, а иногда даже при постепенном снижении дозы, как и бензодиазепины. По последним оценкам, тяжесть психических и соматических симптомов, которые возникают после отмены СИОЗС, может быть большей, чем представлялось ранее. Риск развития синдрома отмены существует для любого СИОЗС, однако степень тяжести его зависит от конкретного препарата. Симптомы, как правило, возникают в течение нескольких дней после отмены препарата и могут сохраняться от нескольких дней до > 6 недель. Вероятность развития синдрома отмены, по всей видимости, не связана с продолжительностью лечения (Nielsen et al., 2012; Gelenberg et al., 2000).

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Представители класса ИОЗСН ингибируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина, хотя селективность по отношению к этим моноаминам и степень ингибирования варьирует среди ИОЗСН. Венлафаксин XR это первый препарат, зарегистрированный эксклюзивно для лечения ГТР, который продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в снижении степени тяжести симптомов тревоги по снижению общего балла по шкале HAM-A в краткосрочной и долгосрочной перспективе (Rickels et al., 2000; Lydiard et al., 1999; Kim et al., 2006). Частота терапевтического ответа для венлафаксина XR достигает 70%.

При сравнении венлафаксина и пароксетина в снижении общего балла по шкале HAM-A, оба препарата со временем демонстрируют значительную эффективность, однако разницы между группами обнаружено не было. Частота ответа и ремиссии также не отличались в группах приема пароксетина и венлафаксина на 8-й неделе (Bose et al., 2008). В 8-недельном рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, венлафаксин XR показал более убедительные результаты в снижении общего балла по шкале HAM-A по сравнению с эсциталопрамом. Тем не менее, эсциталопрам обладает лучшей переносимостью (Rickels et al., 2013).

Rickels et al. изучали влияние венлафаксина на время до наступления рецидива, продлив лечение до 6 и 12 месяцев у пациентов, продемонстрировавших терапевтический ответ. Через 6 месяцев открытого исследования венлафаксина XR с изменяемой дозой, пациенты, которые продемонстрировали ответ, были рандомизированы снова для приема венлафаксина XR или плацебо в двойной слепой контролируемой плацебо фазе профилактики рецидива в течение 6 месяцев. После слепой фазы последовала 6-месячная завершающая открытая фаза. У 53,7% пациентов, которые перешли на прием плацебо, наблюдали рецидив по сравнению с 9,8% в группе приема венлафаксина (р < 0,001). Через 12 месяцев лечения с венлафаксином частота рецидивов составила 6,7% для группы приема венлафаксина (общее время терапии – 18 месяцев) и 20% – в группе плацебо (время приема от 6 до 18 месяца). Данное исследование поддерживает использование венлафаксина в течение по крайней мере 12 месяцев у пациентов, продемонстрировавших терапевтический ответ. У пациентов, завершивших 6-месячное лечение венлафаксином XR, частота ремиссии достигала 78% (Rickels et al., 2010; Lydiard et al., 1999; Allgulander et al., 2008).

Дулоксетин в дозе 60-120 мг и венлафаксин XR в дозе 75-225 мг продемонстрировали аналогичную частоту ответа в клинических исследованиях. По сравнению с исходным уровнем, среднее изменение в баллах по шкале HAM-A было значимым в группах приема дулоксетина и венлафаксина по сравнению с плацебо (р < 0,001 для двух сравнений). Наблюдалось более раннее начало улучшения при приеме дулоксетина и венлафаксина, чем плацебо, при этом темпы улучшения не отличались среди групп активного лечения (Nicolini et al., 2009). 10-недельное рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование подтвердило сопоставимость дулоксетина и венлафаксина XR в отношении эффективности. Оба препарата одинаково эффективно улучшали основные психические и соматические симптомы (Davidson et al., 2008).

Дулоксетин оценивали также в качестве средства для профилактики рецидива в 26-недельной фазе продолжения, которая включала прием дулоксетина или плацебо пациентами, продемонстрировавшими ответ на прием дулоксетина. К концу 26 недель дополнительной терапии у 13,7% пациентов группы приема дулоксетина наблюдали рецидив по сравнению с 41,8% пациентами группы плацебо (р ≤ 0,001) (Kahn et al., 1986).

Бензодиазепины

До начала лечения тревожных расстройств трициклическими антидепрессантами (ТЦА) (Rickels et al., 1993; Greenblatt et al., 1983), до открытия СИОЗС и ИОЗСН, бензодиазепины считались стандартом терапии тревоги (Ballenger et al., 2001). В конце 1970-х годов в США было подсчитано, что 55-94% пациентов с диагнозом тревожных расстройств лечили бензодиазепинами. В современной клинической практике во всем мире бензодиазепины чаще всего используют для краткосрочной терапии острой фазы тревоги (первые 2-4 недели), а также для терапии любых последующих обострений тревоги во время постоянной терапии АД. Быстрое наступление эффекта и хорошая переносимость способствуют облегчению тревожных симптомов, оказывая непосредственный анксиолитический эффект (Baldwin et al., 2013). Применение бензодиазепинов вместе с началом приема АД очень быстро сглаживает тревожную симптоматику и обеспечивает симптоматическое лечение до реализации эффекта АД. Увеличение тревожности и субъективного чувства внутренней дрожи, связанное с началом приема серотонинергических препаратов, также объясняет необходимость использования бензодиазепинов.

Доступные руководства рекомендуют избегать долгосрочного назначения бензодиазепинов для лечения тревожных расстройств не только по причине опасений, касающихся безопасности и переносимости препарата, но также из-за меньшей эффективности по сравнению с АД. Руководства Всемирной федерации биологической психиатрии (WFBP), Национального института здравоохранения и клинического совершенства (NICE), Британской ассоциации психофармакологии (BAP), Специальной группы по интересам Королевского колледжа психиатров (SIGRCP) рекомендуют при ГТР назначать СИОЗС или ИОЗСН, добавляя бензодиазепины в первые 4 недели терапии. В опубликованной за несколько последних десятилетий литературе и руководствах озвучены проблемы, связанные с риском седации, когнитивных нарушений, привыкания, зависимости и риском злоупотребления, что служит доказательством рекомендации не назначать долгосрочно бензодиазепины (Offidani et al., 2013). Считается, что АД нового поколения превосходят бензодиазепины в отношении эффективности и переносимости.

Некоторые психиатры и исследователи ставят под сомнение достоверность опубликованных отчетов. Они предположили, что существуют неоспоримые недостатки в сравнительных исследованиях бензодиазепинов и АД (Rickels et al., 2013; Hoehn-Saric et al., 1988). В связи с этими утверждениями был проведен метаанализ, опубликованный в 2013 г., с систематическим обзором литературы с целью подтверждения или опровержения рекомендаций по лечению ГТР (Rickels et al., 2013). В общей сложности было рассмотрено 22 исследования: 18 – с применением ТЦА, 1 – с применением фенелзина, 3 – с применением новых АД. В исследованиях ТЦА сравнивали действие имипрамина и алпразолама (Moller et al., 2001), опипрамола и алпразолама (Hackett et al., 2003), имипрамина и диазепама или тразодона (Greenblatt et al., 1983). В исследовании Hoehn-Saric et al. алпразолам в дозе 0,5-6 мг/сут оказался значительно более эффективным в терапии физических симптомов по сравнению с имипрамином 25-200 мг/сут, в то время как имипрамин был более эффективен в терапии психических симптомов. Результаты исследования Rickels et al. показали, что имипрамин приводит к более выраженному уменьшению степени тяжести психических симптомов по сравнению с диазепамом, но соматические симптомы данные препараты устраняли с одинаковой эффективностью. Moller et al. не обнаружили значимой разницы в эффективности при сравнении опипрамола и алпразолама. Непосредственное сравнение новых АД и бензодиазепинов проводили только в трех исследованиях, результаты которых были опубликованы. При сравнении диазепама и венлафаксина XR различий в частоте ответа между группами приема венлафаксина XR, диазепама и плацебо обнаружено не было. Прекращение приема вследствие нежелательных явлений было более частым в группе венлафаксина XR (Feltner et al., 2009). В другом 4-недельном исследовании сравнивали лоразепам, пароксетин и плацебо. Группы активного лечения продемонстрировали снижение степени тяжести психиатрических симптомов, однако тольков группе в приема лоразепама было отмечено значительное снижение степени тяжести физических симптомов (Nardi et al., 2011). Третье сравнительное исследование действия клоназепама и пароксетина у пациентов с паническим расстройством (ПР) показало, что в группе приема клоназепама наблюдалась более высокая эффективность и значительно меньшее количество нежелательных явлений как в краткосрочной перспективе (8 недель), так и при долгосрочном (3 года) лечении (Nardi et al., 2012; Starcevic et al., 2014). Клоназепам способствовал более раннему терапевтическому ответу и лучше переносился при длительном использовании. Привыкание развилось только по отношению к седативному действию клоназепама, но не его терапевтическим эффектам, при этом сексуальная дисфункция и увеличение массы тела, связанные с приемом пароксетина, беспокоили пациентов в течение всего долгосрочного исследования (Starcevic et al., 2014). Несмотря на то, что ПР и ГТР протекают по-разному, эта статья была включена в обзор из-за недостатка исследований непосредственного сравнения бензодиазепинов и АД для лечения тревожных расстройств и стремления как можно более широко и полно описать имеющиеся литературные данные.

Последние публикации свидетельствуют, что на основании опубликованных данных преимущество бензодиазепинов над АД, с точки зрения эффективности и переносимости препарата, не было установлено как при ГТР, так и при ПР (Rickels et al., 2013; Hoehn-Saric et al., 1988). Сравнительное преимущество СИОЗС над бензодиазепинами также не было установлено, поэтому рекомендации по предпочтительному назначению новых АД являются преждевременными (Rickels et al., 1988). Обзор литературы показал устойчивую и надежную эффективность бензодиазепинов в снижении степени тяжести основных симптомов ГТР: как психиатрических, так и соматических. Несмотря на проблемы, связанные с седативным эффектом, когнитивными и психомоторными нарушениями, описанные в литературе, они, как правило, ограничены начальным этапом терапии и периодом после увеличения дозы. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, нарушения когнитивных функций могут проявляться в большей степени и сохраняться в течение более длительного периода времени, чем обычно у пациентов молодого возраста. Привыкание развивается к седативным нежелательным явлениям через 1-2 недели терапии, при этом терапевтическое анксиолитическое действие препарата сохраняется.

Следует отметить, что в 1988 г. и 1993 г. было проведено два долгосрочных исследования бензодиазепинов в лечении ГТР (Schweizer et al., 1993) и ПР (Olfson et al., 2015). В этих исследованиях была определена роль бензодиазепинов в поддерживающей терапии в течение 6-8 месяцев. И хотя привыкание к седативным эффектам развивалось рано, привыкание к анксиолитическому действию препарата не наблюдалось.

Риск развития привыкания, злоупотребления и синдрома отмены был критическом фактором перемещения бензодиазепинов в группу препаратов последней линии для лечения хронического ГТР. Действительно, после длительного приема бензодиазепинов развивается физическое привыкание, не сопровождающееся зависимостью, что является физиологической адаптацией на уровне рецепторов. Постепенное снижение дозы минимизирует риск синдрома отмены, поэтому следует избегать резкого прекращения приема препарата (APA, 1990). Риск злоупотребления также является проблемой, тем не менее накопленные данные свидетельствуют о том, что при отсутствии злоупотребления психоактивными веществами в анамнезе, злоупотребление бензодиазепинами встречается редко (Rickels et al., 1982).

СИОЗС и ИОЗСН также связаны с синдромом, развивающимся при прекращении лечения, который схож с синдромом отмены бензодиазепинов (Nielsen et al., 2012; Gelenberg et al., 2000). Симптомы отмены, связанные с прекращением приема СИОЗС, как правило, на практике недооценивают. Нежелательные явления, которые возникают в начальный период лечения, включают тошноту, рвоту, головную боль, головокружение, возбуждение, беспокойство и увеличение тревоги. Эти эффекты обычно проходят в течение нескольких дней или нескольких недель, однако у некоторых пациентов они могут сохраняться, что приводит к раннему отказу от приема препарата до достижения анксиолитического эффекта. Длительное лечение СИОЗС и некоторыми ИОЗСН связано с сексуальной дисфункцией у мужчин и женщин, которая не проходит в течение длительного периода терапии. Сексуальная дисфункция (частый симптом при ГТР и БДР) связана со значительным снижением качества жизни. Прием лекарственных средство может ухудшить существующие проблемы или вызвать сексуальную дисфункцию, что может негативно повлиять на результаты лечения некоторых групп пациентов.

Трициклические антидепрессанты

ТЦА являются одним из старейших классов препаратов, используемых для лечения ГТР, который был вытеснен более новыми АД, обладающими более благоприятным профилем переносимости и меньшей токсичностью при передозировке. Антихолинергические и антиадренергические эффекты, такие как ортостатическая гипотензия, сухость во рту, седация и запоры, значительно влияют на переносимость препарата пациентом. Имипрамин имеет наиболее убедительные данные с точки зрения эффективности по отношению к другим лекарственным средствам и использовался в качестве препарата сравнения в многочисленных исследованиях с активным контролем. В исследовании Rickels et al. (1993) проводилось сравнение анксиолитических эффектов имипрамина, тразодона, диазепама и плацебо у пациентов с ГТР без депрессии. Имипрамин приводил к умеренному или заметному улучшению в течение 2-8 недель терапии у 73% пациентов по сравнению с 69% в группе приема тразодона, 66% – диазепама и 44% – плацебо. Пациенты, получавшие диазепам, продемонстрировали самое убедительное снижение степени тяжести симптомов тревоги, особенно соматических, в течение первых 2 недель лечения. Прием имипрамина и тразодона привел к сравнимому снижению степени тяжести психиатрической симптоматики, но был ассоциирован с более высоким уровнем нежелательных явлений по сравнению с диазепамом. Именно это исследование способствовало дальнейшему исследованию потенциальной пользы АД при ГТР, несмотря на увеличенное количество нежелательных явлений по сравнению с диазепамом и плацебо (Greenblatt et al., 1983).

Буспирон

Эффективность буспирона в лечении ГТР по сравнению с бензодиазепинами была продемонстрирована в нескольких исследованиях (Goldberg et al., 1982; Bohm et al., 1990; Enkelmann et al., 1991; Pecknold et al., 1989; Laakmann et al., 1998; Lader et al., 1998; Smiley et al., 1986), включая исследования, демонстрирующие отсутствие его взаимодействия с алкоголем, в отличие от бензодиазепинов (Rickels et al., 1991). Этот факт делает буспирон препаратом выбора для пациентов с тревогой, которые не хотели бы полностью отказываться от приема алкоголя. Отсроченное начало действия, отсутствие седативного эффекта могут приводить к относительной неэффективности при большинстве сопутствующих заболеваний, таких как ПР (за исключением БДР), смещая буспирон в группу препаратов второй линии для лечения ГТР (Rickels et al., 1991; Goodman et al., 2004; Gammans et al., 1992; Schweizer et al., 1998). Из-за умеренной антидепрессивной активности (Goodman et al., 2004; Mula et al., 2007) буспирон часто выбирают для назначения вместо бензодиазепинов, если у пациентов наблюдаются также симптомы депрессии.

Прегабалин

Модуляция ГАМК-А-рецепторов влияет на реакцию страха, паники и тревоги. Такие препарты, как бензодиазепины и барбитураты, проявляют как противосудорожную, так и анксиолитическую активность путем стимуляции α1- и α2-субъединиц рецепторов ГАМК-А (Feltner et al., 2008).

В трех рандомизированных двойных слепых контролируемых ислледованиях была проведена сравнительная оценка эффективности прегабалина с плацебо и лоразепамом в лечении ГТР. В группах приема прегабалина и лоразепама на 4-й неделе наблюдалось более заметное снижение общего балла по шкале HAM-A, чем в группах плацебо, причем статистически значимых различий между группами активного лечения не было. Прегабалин в самой высокой дозе исследования (600 мг) статистически достоверно снижал балл по психической и соматической субшкалам HAM-A по сравнению с плацебо, при этом наименьшая доза (300 мг) обеспечивала наилучший результат. Снижение общего балла по шкале HAM-A в группах активного лечения было очевидным уже на 1-й неделе исследования. Частота терапевтического ответа на прием прегабалина (46%) и лоразепама (61%) была статистически выше, чем при приеме плацебо (27%) (Feltner et al., 2003; Pande et al., 2003; Rickels et al., 2005). В 4-недельном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании прегабалин сравнивали с алпразоламом. На 1-й неделе в группе приема алпразолама и всех группах приема прегабалина (300, 450, 600 мг), в отличие от группы плацебо, наблюдалось значительное снижение степени тяжести психических и соматических симптомов тревоги (Kasper et al., 2009). При сравнении прегабалина с венлафаксином в дозе 75-225 мг разница в пользу лечения прегабалином стала очевидной уже на 4-й день и сохранялось до конца 8-недельного исследования (Rickels et al., 2012).

Клиническими проблемами, которые могут возникнуть при приеме препарата, являются неэффективность или частичный ответ на начальном этапе терапии и привыкание к анксиолитическому действию препарата. Недавнее исследование оценило роль прегабалина после частичного ответа на прием СИОЗС или ИОЗСН в рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании. По сравнению с плацебо в группе приема прегабалина наблюдалось более выраженное снижение балла по шкале HAM-A, более высокая частота терапевтического ответа (47,5% и 35,2%, р = 0,00145), более короткое время до наступления ответа (Montgomery et al., 2013).

Несмотря на отсутствие одобрения прегабалина для лечения тревоги в США, были установлены относительная эффективность и раннее начало действия прегабалина по сравнению с бензодиазепинами. Прегабалин экскретируется почками, что обеспечивает низкий риск лекарственных взаимодействий, минимальные нежелательные явления (головокружение, временная диарея, увеличение массы тела, бессонница) и благоприятный профиль долгосрочной безопасности и переносимости (Stein et al., 2008). Особо следует отметить риск клинически значимого увеличения массы тела. Увеличение массы тела > 7% от исходной были зарегистрированы даже в краткосрочных исследованиях. Увеличение массы тела через 4 недели лечения в некоторых исследованиях составляет 1,1-2,2 кг, что отлично от плацебо, и скорее всего зависит от принимаемой дозы (Kasper et al., 2009; Rickels et al., 2005; Pande et al., 2003).

Новые препараты или направления: агомелатин, вилазодон и вортиоксетин

Агомелатин является достаточно новым АД, действующим как агонист мелатониновых (MT1, MT2) рецепторов и антагонист серотониновых (5-НТ2С) рецепторов. Антидепрессивное и анксиолитическое действие агомелатина, по всей видимости, опосредовано синергетическим действием на эти рецепторы. Несмотря на то, что агомелатин недоступен в США, он был изучен в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях, включая 12-недельное исследование сравнения с плацебо, 6-месячное исследование профилактики рецидивов по сравнению с плацебо и 12-недельное исследование сравнения с эсциталопрамом. Было выявлено статистически значимое уменьшение общего балла, соматической и психической субшкал HAM-A, увеличение частоты ответа и ремиссии, улучшение качества сна (Stein et al., 2014; Gommoll et al., 2015).

Недавнее 8-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование в параллельных группах с фиксированной дозой оценивали вилазодон в лечении ГТР. Вилазодон в дозе 40 мг/сут, но не 20 мг/сут, статистически превосходит плацебо на 8-й неделе в отношении уменьшения общего балла по шкале HAM-A. Разница по сравнению с плацебо была очевидна уже на 2-й неделе исследования. Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями были тошнота, диарея, головокружение и рвота. Частота ответа по результатам шкалы HAM-A сопоставима с традиционными АД. Вилазодон относительно хорошо переносится без каких-либо серьезных побочных эффектов. Препарат оказывает умеренное воздействие на сексуальную сферу (Rickels et al., 2009). Вилазодон хорошо изучен, обладает установленной эффективностью в лечении БДР (Baldwin et al., 2012; Khan et al., 2011). В настоящее время нет достаточных доказательств для использования этого препарата при ГТР.

Вортиоксетин является мультимодальным АД, действующим как ингибитор обратного захвата серотонина путем антагонистического влияния на рецепторы 5-НТ3, 5-НТ7 и 5-HT1D, агонистического влияния на рецептор 5-HT1A, частичного агонистического влияния на рецептор 5-НТ1В и ингибирования транспортера 5-НТ. Активность вортиоксетина, направленная сразу на несколько рецепторов, обеспечивает модуляцию серотонинергической, норадренергической, дофаминергической и гистаминовой систем, что приводит к антидепрессивным эффектам. Вортиоксетин одобрен для лечения БДР в США. В четырех рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях оценивали применение вортиоксетина у пациентов с тревогой. Результаты этого анализа оказались несколько противоречивыми. Из четырех клинических исследований, оценивающих вортиоксетин у пациентов с ГТР, в одном было установено, что вортиоксетин превосходит плацебо, два не обнаружили различий, а третье выявило активность вортиоксетина в отношении профилактики рецидивов. Два идентичных 8-недельных рандомизированных контролируемых плацебо исследований оценивали влияние вортиоксетина в дозе 5 мг/сут на изменение баллов по HAM-A, CGI-I, SDS, частоты терапевтического ответа на 8-й неделе. Только одно из двух исследований показало, что результат при приеме вортиоксетина, отличен от плацебо. В 12-недельном исследовании профилактики рецидивов было отмечено эффективность вортиоксетина в дозе 5 или 10 мг/сут в профилактике рецидивов по сравнению с плацебо и хорошую переносимость. Рандомизированное двойное слепое исследование с фиксированной дозой вортиоксетина 2,5 и 10 мг/сут обнаружило отсутствие значимого различия между группами приема вортиоксетина и плацебо (Bidzan et al., 2012; Rothschild et al., 2012; Mahableshwarkar et al., 2014; Berman et al., 2009).

Атипичные антипсихотики

Исторически сложилось так, что АП, как правило, используют для лечения психотических симптомов. Тем не менее, не угасает интерес к назначению данной группы препаратов и при расстройствах непсихотического спектра. Невысокие показатели частоты терапевтического ответа и ремиссии традиционных АД стимулировали изучение альтернативных фармакотерапевтических направлений, одним из которых является использование ААП. Эффективность ААП в комбинации с СИОЗС была доказана в лечении БДР, арипипразол и кветиапин были одобрены в качестве дополнительного препарата (Gao et al., 2009; Worthington et al., 2005; Adson et al., 2005; Pessina et al., 2009; Bandelow et al., 2010; Stein et al., 2011; Merideth et al., 2012; Khan et al., 2011; Sheehan et al., 2013; Sarvari et al., 2014). Из 11 доступных ААП только 5 исследовали на предмет лечения ГТР (арипипразол, кветиапин, рисперидон, оланзапин и зипразидон), при этом ни у одного из них в официальных показаниях к применению не указаны тревожные расстройства (Worthington JJ 3rd et al., 2005). ААП изначально изучали в краткосрочных исследованиях в качестве адъювантной терапии в лечении фармакорезистентного ГТР. Некоторые исследования применяли монотерапию. Нежелательные явления, часто стойкие, ограничивают их использование в качестве препаратов первой линии для долгосрочного лечения. Изучена возможная роль кветиапина, рисперидона, зипразидона и оланзапина пролонгированного действия в лечении ГТР, особенно в случае резистентности к стандартной терапии. В отношении эффективности этих препаратов при ГТР наблюдается недостаток и противоречивость доказательной базы. Кветиапин пролонгированного действия наиболее изучен как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированного лечения у пациентов с ГТР, а также при биполярном аффективном расстройстве или шизофрении с сопутствующим ГТР или БДР. Однако большинство исследований не подтверждают превосходство кветиапина над плацебо (Gao et al., 2009; Worthington et al., 2005; Adson et al., 2005; Pessina et al., 2009; Bandelow et al., 2010; Stein et al., 2011; Merideth et al., 2012; Khan et al., 2011; Sheehan et al., 2013; Sarvari et al., 2014).

Несмотря на многочисленные исследования, систематическая эффективность ААП в лечении ГТР не установлена. Опасения, связанные с метаболическими эффектами этих лекарственных средств, ограничивают их использование, а также послужили причиной дополнительных целенаправленных исследований для оценки их влияния на метаболизм. Недавний анализ позволяет предположить, что клозапин, кветиапин и арипипразол индуцируют экспрессию генов дифференцировки адипоцитов и гормонов адипоцитов лептина и адипонектина, а это указывает на то, что эти препараты могут влиять на метаболизм глюкозы и жиров (Deng et al., 2013). ААП теоретически индуцируют метаболическую дисрегуляцию путем множества поведенческих и нейрохимических путей. Изменения чувства сытости, аппетита и голода предположительно лежит в основе увеличения массы тела. Наблюдаемое увеличение веса в большинстве исследований становится очевидным уже с 1-й недели и обычно увеличивается до достижения плато через 12 недель (Liao et al., 2014). Кратковременный прием ААП также связан с метаболическими нарушениями. Существуют доказательства, что ААП влияют на толерантность к глюкозе и вызывают инсулинорезистентность даже после однократного применения (Teff et al., 2013; Yan et al., 2013). Оланзапин вызывал инсулинорезистентность у пациентов на ранних стадиях терапии даже при отсутствии увеличения массы тела. Нейрохимические основы увеличения веса, связанного с приемом ААП, могут включать антагонистическое действие в отношении 5-НТ2С и H1-рецепторов, что дополнительно подтверждается наибольшим сродством ААП, наиболее вызывающих увеличение массы тела (клозапин и оланзапин), с этими рецепторами (Liao et al., 2014). Помимо увеличения веса и нарушения регуляции глюкозы в крови, ААП также связаны с развитием дислипидемии (Canfran-Duque et al., 2013; Beach et al., 2013).

В дополнение к метаболическим осложнениям серьёзные опасения вызывает риск сердечной аритмии, особенно у пациентов высокого риска. Все ААП потенциально удлиняют интервал QT, особенно это характерно для зипразидона, который обычно не используется при лечении ГТР. Несмотря на меньшую вероятность продления интервала QT для других препаратов класса ААП, не рекомендуется использование ААП у пациентов с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, а также у пациентов, одновременно принимающих препараты со способностью удлинять интервал QT (Alvarez et al., 2010; Harrigan et al., 2004; Rickels et al., 1959).

В целом они показали более высокую эффективность по сравнению с плацебо (в основном с незначительной разницей) и более низкую, чем у бензодиазепинов. Незначительные результаты эффективности в дополнение к более сложному и угрожающему профилю нежелательных явлений, чем у бензодиазепинов, объясняют низкое использование ААП при тревожных расстройствах.

Выводы

Фармакологическая лечебная тактика при ГТР является сложной и достаточно изменчивой, а курс лечения зависит от характеристик, потребностей и ожиданий конкретного пациента. В настоящее время в клинических руководствах рекомендовано использование АД (СИОЗС, ИОЗСН) в качестве препаратов первой линии, что основано на эффективности, безопасности, отсутствии опасений относительно злоупотребления и синдрома отмены. Эти рекомендации отводят препаратам группы бензодиазепинов вторичную роль, предполагая их использование только в случае необходимости получения немедленного эффекта или в сочетании с АД в течение первых 4 недель лечения АД, чтобы помочь пациентам быстрее достичь улучшения и снизить влияние начальных нежелательных явлений АД.

По причине низкой частоты ответа и ремиссии при приеме препаратов первой линии лекарственной терапии, необходима оценка альтернативных методов лечения. Традиционный подход включает изменение дозы стандартного АД, смену препарата на другой того же или другого класса или добавление иного лекарственного средства с целью комбинирования препаратов с различными механизмами действия.

Подготовила Мария Ковальчук