Принципы применения психотропных лекарственных препаратов у детей и подростков

Психотропные лекарственные средства достаточно широко применяются в детской психиатрической практике. При этом важным является понимание ключевых элементов, касающихся терапевтического использования психотропных лекарственных средств у детей и подростков, а также осведомленность клиницистов с общими принципами фармакотерапии психиатрических расстройств в период развития. Вашему вниманию представлен раздел практического руководства, разработанного Международной ассоциацией детской и подростковой психиатрии и смежных специальностей (IACAPAP, 2012) во главе с Benedetto Vitiello, посвященный применению лекарственных средств у детей и подростков.

Психотропные лекарственные средства (медикаменты, используемые для лечения психических расстройств) все чаще и чаще применяются в детской и подростковой психиатрии. С того момента, как по счастливой случайности Бредли в 1937 г. открыл влияние амфетаминов на гиперактивность у детей, и до многоцентровых клинических испытаний 2000-х годов, педиатрическая психофармакология постепенно становилась одновременно и активной зоной исследований, и, по меньшей мере в некоторых странах, распространенной клинической практикой. Она также была предметом постоянных дискуссий и противоречий как среди общественности, так и среди экспертов в области здравоохранения, особенно по вопросам целесообразности и безопасности применения медикаментов для лечения эмоциональных и поведенческих проблем в период развития. За исключением медикаментов, используемых для лечения расстройства дефицита внимания и гиперактивности (РДВГ), которые с самого начала были представлены для применения в педиатрии и только потом начали использоваться в лечении взрослых, психотропные препараты первоначально разрабатывались для лечения депрессии, тревоги, мании или психозов у взрослых, а потом начали применяться в отношении детей, страдающих данными расстройствами. Постепенно росло беспокойство, не только по поводу обоснованности использования диагностических категорий по отношению к детям и безопасности, но и распространения на детей выводов, полученных от наблюдения над взрослыми.

Исследования в области педиатрической фармакологии позволили лучше понять пользу и риски применения в лечении детей некоторых психотропных препаратов, таких как стимуляторы и антидепрессанты. Однако для многих других медикаментов современная база знаний все ещё остается недостаточно полной. Особенно это касается их длительного применения. В психиатрии лекарственные препараты редко способны полностью излечивать, так как многим расстройствам свойственно хроническое рецидивирующее течение, часто требующее длительного лечения. Таким образом, на передний план выходят проблемы стойкости терапевтического эффекта и безопасности длительной подверженности воздействию психотропных средств в период быстрого развития. Возникает также вопрос – действительно ли лечение в детском возрасте приведет к более качественному функционированию и будет способствовать более благоприятному отдаленному прогнозу. К сожалению, контролируемые клинические испытания, как правило, ограничиваются всего лишь несколькими месяцами лечения, а документальное подтверждение длительного терапевтического эффекта получить методологически очень сложно.

Когда использовать психотропные препараты у детей?

При выборе лечения играет роль целый ряд факторов. Самым первым шагом является всесторонняя диагностическая оценка (рисунок). Пациенты с психотическими расстройствами обычно нуждаются в фармакологическом лечении для осуществления контроля над симптомами и восстановления функционирования. Однако очень часто пациентов с другими расстройствами можно достаточно успешно лечить с помощью нефармакологических вмешательств, и медикаменты являются одним из возможных вариантов терапии, потенциальная польза и риски которого должны быть оценены лечащим врачом, семьей и, там где это возможно, самими несовершеннолетними пациентами. Например, психотерапия может быть эффективной у пациентов с РДВГ, большим депрессивным и тревожным расстройством. Однако не у всех детей удается добиться улучшения состояния исключительно психологическими методами лечения. В таком случае для коррекции настроения, поведения и функционирования могут потребоваться медикаменты. Следует отметить, что психотерапия и медикаментозное лечение не являются взаимоисключающими способами терапевтического воздействия: при некоторых состояниях именно их сочетания оказывается значительно эффективнее монотерапии (Vitello, 2009 a).

Ключевым моментом, при выборе того или иного метода терапии, является сила доказательств эффективности и безопасности метода при конкретном состоянии и возраст ребенка. Как и в любой другой медицинской области, в детской психиатрии также используются стандарты доказательной медицины (Gray, 1997). Таким образом, источником наиболее высокого уровня доказательств может быть как минимум один систематический обзор многоцентровых, хорошо спланированных, рандомизированных контролируемых испытаний (Тип I), после которого идут данные как минимум одного должным образом спланированного рандомизированного контролируемого испытания (Тип II). Благодаря клиническим испытаниям, проведенным в последнее десятилетие, мы располагаем данными о кратковременной эффективности у детей целого ряда лекарственных препаратов (таблица).

Менее сильными являются данные о длительной эффективности и безопасности методов лечения. Однако имеется несколько плацебо контролируемых исследований прекращения лечения, которые показали, что длительное лечение может быть эффективным в поддержании улучшения состояния и в предотвращении рецидива симптомов. Например, у молодых людей, страдающих депрессией, продолжающееся лечение антидепрессантами значительно снижает риск обострений (Emslie et al., 2008). Прекращение лечения рисперидоном детей, страдающих аутизмом и тяжелыми расстройствами поведения, повышает риск рецидива агрессии, самоповреждений и приступов гнева по сравнению с детьми, у которых лечение не прерывалось (RUPP Autism Network, 2005 a). Кроме того, целый ряд натуралистических катамнестических наблюдений предоставляют полезную информацию об отдаленных последствиях длительного лечения детей, хотя, из-за отсутствия контролируемых условий, терапевтический эффект сложно определить.

Фармакокинетика

Особенности детского организма могут влиять на процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств, поэтому попытки определять дозы и частоту приема препарата для детей, исходя из результатов испытаний на взрослых, могут привести к неправильному лечению. Несмотря на то, что у детей размер тела меньше чем у взрослых, относительная масса ткани печени и почек значительно больше по отношению к общей массе тела. В организме у детей также больше воды, меньше жировой ткани и значительно ниже уровень альбумина плазмы крови, с которым могут связываться лекарственные средства. Следовательно, такой показатель, как объем распределения лекарственного средства, как правило, у детей выше, чем у взрослых. В целом у детей отмечается более быстрое всасывание препарата в первой фазе поступления в печень, более низкая биодоступность, более быстрый метаболизм и элиминация. Это значит, что только простое снижение дозы, исходя из веса ребенка, может в результате привести к снижению терапевтического воздействия. У подростков, наряду с заметным увеличением массы тела, отмечается перераспределение его частей. У мальчиков происходит увеличение процентного содержания воды в организме и снижение содержания жировой ткани, тогда как у девочек наблюдается обратный процесс.

После всасывания большинство лекарственных препаратов подвергаются биотрансформации (метаболизму), в результате которого исходное вещество превращается в более полярные метаболиты (побочные продукты), которые значительно легче выводятся. Обычно сначала медикаменты подвергаются трансформации через ферментное окисление или гидролиз (фаза I), затем связываются с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом или ацетатом, образуя продукты, которые выводятся через почки или с желчью. Процессы окисления фазы I опосредованы микросомальными ферментами – цитохромами 450 (CYP450), сконцентрированными главным образом в печени. При рождении человека система CYP450 незрелая, но ее метаболизирующая способность повышается настолько быстро, что к завершению первого месяца жизни составляет 20 % от зрелого уровня, который достигается к трем годам. Из-за того, что у детей относительно больший объем паренхимы печени, они обладают более высокой, скорректированной на вес способностью к метаболизму.

Наиболее важными для детской психофармакологии являются два фермента из системы CYP450 – CYP3A4 и CYP2D6, которые участвуют в метаболизме большинства психотропных препаратов. Например, CYP3А4 метаболизирует сертралин, циталопрам, эсциталопрам, бупропион, миртазапин, арипипразол, зипразидон, алпразолам и золпидем. Система CYP2D6 участвует в метаболизме флуоксетина, атомоксетина, рисперидона, оланзапина и галоперидола. Некоторые психотропные вещества могут действовать как ингибиторы этих ферментов, таким образом одновременный прием другого препарата, который является субстратом фермента, приводит к замедлению метаболизма и повышению концентрации препарата в теле. Например, ингибиторами ферментов CYP3А4 могут быть флуоксетин или флувоксамин. Одновременный прием флувоксамина (ингибитора CYP3А4) и пимозида (метаболизируемого CYP3А4) может привести к повышенному содержанию в организме пимозида и удлинению интервала QT. Ещё одной проблемой является то, что некоторые медикаменты, такие как карбамазепин и фенобарбитал, могут стимулировать активность CYP3А4, усиливая таким образом их метаболизирующую способность. Одновременный прием карбамазепина и препаратов, метаболизируемых CYP3А4, может приводить к снижению концентрации этих лекарств. У сексуально активных девочек-подростков гормональные контрацептивы могут индуцировать ферменты CYP и, соответственно, метаболизм, а также выведение лекарственных препаратов.

Установлено, что CYP2D6 обладает генетическим полиморфизмом. Для 7-10 % населения Кавказа, 1-8 % народов Африки и 1-3 % жителей Восточной Азии характерна низкая скорость метаболизма. У медленных метаболизаторов отмечается более высокий уровень концентрации лекарственных препаратов в плазме крови и других тканях тела. Например, средний период полувыведения атомоксетина составляет 5 часов у детей и взрослых – быстрых метаболизаторов и 22 часа у медленных (Sauer et al., 2005). В то время как для атомоксетина такие генетические отличия существенно не влияют на клинические аспекты, то в отношении других психотропных препаратов описаны несколько случаев повышенной токсичности. Так, один описанный случай смертельного исхода у ребенка с генетической недостаточностью фермента CYP2D6 был связан с необычно высоким уровнем концентрации в плазме крови флуоксетина (Sallee et al., 2000). В настоящее время исследование генетического полиморфизма не проводится в детской психиатрии в плановом порядке, однако, может быть использовано индивидуально у пациентов, не реагирующих на адекватные дозы лекарственных препаратов или демонстрирующих необычные реакции на медикаменты, метаболизируемые ферментами, обладающими генетическим полиморфизмом (CYP2D6 и CYP2С19).

Главный путь выведения лекарственных средств – почки. Абсолютный почечный клиренс у детей обычно ниже, чем у взрослых, однако этот же коэффициент, скорректированный в зависимости от веса, – выше. Из-за более быстрого выведения, время полужизни препарата в плазме крови у детей может быть короче, чем у взрослых (Davies et al., 2005). Более короткий период полувыведения свидетельствует, что стационарная концентрация в плазме достигается значительно позже при повторных приемах препарата, и элиминация происходит быстрее, поэтому возрастает вероятность симптомов отмены при прекращении приема лекарства. В таких случаях, для поддержания постоянного терапевтического уровня и предотвращения возникновения симптомов отмены между очередными приемами препарата, необходимо прибегать к более частому его назначению.

Для некоторых медикаментов на фармакокинетику могут влиять длительность лечения и дозы. После однократного приема 50 мг сертралина у подростков средний период полувыведения составил 27 часов, однако, после многократного приема он снизился до 15 часов (Axelson et al., 2002). Более того, период полувыведения при стационарной концентрации в плазме был длиннее (около 20 часов) после приема более высоких доз (100-150 мг). Исходя их этих данных, для того, чтобы гарантировать постоянный терапевтический эффект и для предотвращения возникновения симптомов отмены, более низкие дозы (50 мг/сут) необходимо назначать два раза в день, тогда как более высокие (100-150 мг/сут) можно использовать один раз в день.

У детей и подростков исследована фармакокинетика многих психотропных препаратов. Было установлено, что для эсциталопрама, арипипразола, кветиапина, рисперидона и лития она не отличается от фармакокинетики у взрослых (Rao, 2007; Findling et al., 2008; Thyssen et al., 2010; Findling et al., 2010). Тем не менее была отмечена существенная вариабельность между отдельными испытуемыми, так что при клиническом применении могут наблюдаться значимые индивидуальные различия периода фармакологического действия.

Для метилфенидата и амфетаминов, у которытх короткий период полувыведения приводит к короткому фармакологическому действию и необходимости многократного приема в течении дня, были разработаны разнообразные лекарственные формы пролонгированного действия с контролированным высвобождением. Первое поколение лекарственных форм с пролонгированным высвобождением представляло собой таблетки с разным покрытием для немедленного и замедленного освобождения действующего вещества. Однако у этих препаратов начало действия задерживалось по времени утром либо терапевтический эффект прекращался после полудня. В последующем были представлены лекарственные формы с пролонгированным высвобождением второго поколения. В этой новой форме первоначальная таблетка быстро всасывается, затем следует более постепенное высвобождение действующего вещества. На кривой фармакокинетики в плазме крови такой формы видно, что первоначальный пик достигается примерно через 1,5 часа после приема, после чего следующий пик отмечается спустя 3 часа (Swanson et al., 2003). При использовании таких лекарственных форм с пролонгированным высвобождением для достижения терапевтического эффекта на протяжении 8-10 часов достаточно однократного утреннего приема препарата.

Фармакодинамика

Большинство психотропных препаратов действуют через нейромедиаторы такие, как дофамин, серотонин и норэпинефрин, рецепторы которых претерпевают серьёзные изменения во время развития (Rho et al., 2001). Плотность рецепторов достигает пика в дошкольном возрасте и затем постепенно снижается до взрослого уровня в позднем подростковом периоде (Chugani et al., 2001). Влияние этих возрастных изменений на активность лекарственных препаратов, а также их возможную эффективность и безопасность, все ещё недостаточно изучено. Впрочем, получены данные о различиях между детьми и взрослыми относительно эффективности и безопасности. Это позволяет предполагать, что развитие может существенно влиять на эффект, оказываемый этими медикаментами. Например, несмотря на доказаную эффективность трициклических антидепрессантов у взрослых, у детей эти лекарственные средства не проявляют видимых антидепрессивных эффектов (Hazell et al., 1995); амфетаминоподобные стимуляторы с большей вероятностью индуцируют эйфорию у взрослых, чем у детей; антипсихотические препараты вызывают более выраженный метаболический эффект у детей, чем у взрослых (Correll et al., 2009); также было установлено, что серотонинергические антидепрессанты способны повышать риск возникновения суицидальных мыслей и попыток у детей, подростков и молодежи, при этом не выявлено подобного эффекта у людей среднего и пожилого возраста (Hammad et al., 2006; Stone et al., 2009).

Несомненно, от стадии развития зависит реакция на целый ряд психотропных лекарственных средств. Это также очевидно в отношении более низкой переносимости и эффективности метилфенидата у детей с РДВГ в возрасте от 3 до 5 лет, по сравнению со старшими (Greenhill et al., 2006). В тех случаях, когда нарушается развитие мозга, как при аутизме, может также меняться эффективность медикаментов, как, например, отсутствие эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) на компульсивное и повторяющееся поведение при аутизме (King et al., 2009). Следовательно, результаты, полученные при исследованиях на подростках, нельзя применять к детям более раннего возраста или страдающим глубокими расстройствами развития. Это подчеркивает необходимость исследований непосредственно на популяции пациентов, в лечении которых, вероятно, будут использованы эти лекарственные средства.

Действенность

Термин «действенность» широко используется для утверждения, что лечение демонстрирует терапевтическую пользу, когда проверяется в достаточно строгих экспериментальных условиях, обычно предполагающих тщательно отобранные выборки пациентов. Термин «эффективность» употребляется зачастую для обозначения методов лечения, которые продемонстрировали пользу в обычных клинических условиях в отношении пациентов, широко представленных в популяции, которая вероятно нуждается в таком методе лечения. Всё же, очень часто эти термины взаимозаменяемы.

Наиболее убедительными доказательствами эффективности метода лечения являются результаты контролируемых клинических испытаний, демонстрирующих преимущества этого метода над контрольной группой в достижении клинически значимого исхода. Двойные слепые испытания методологически более убедительны, чем открытые исследования, поскольку они проводят контроль в отношении ожидаемых смещений. В области педиатрической психофармакологии был проведен целый ряд хорошо спланированных плацебо контролируемых клинических испытаний. Результаты этих испытаний служат основой для доказательной фармакотерапии в детской психиатрии, которая в настоящее время представлена в ряде практических руководств и алгоритмов лечения (NICE, 2005, 2008; Pliszka et al., 2007; Birmaher et al., 2007; McClellan et al., 2007).

Критическим элементом в оценке эффективности лечения является выбранный исход. Лечение может быть эффективно в плане ослабления симптомов (улучшение), устранения ключевых проявлений расстройства (ремиссия – на короткое время, и выздоровление, если сохраняется по прошествии длительного времени), восстановления функционирования (функциональное выздоровление) или снижения риска обострения или рецидива симптомов. Таким образом, если кто-либо утверждает, что тот или иной метод лечения эффективен, то должен уточнять в отношении какого исхода. Как правило, использование лекарственного средства в клинических целях разрешается на основании результатов исследований, демонстрирующих его эффективность в ослаблении симптомов. В действительности, для того чтобы доказать терапевтическую эффективность в достижении ремиссии, выздоровления или восстановления функционирования, нужно провести сложные и дорогостоящие продолжительные контролируемые испытания. Впрочем, имеется несколько таких исследований, продемонстрировавших эффективность в достижении ремиссии и выздоровления при применении целого ряда медикаментов, таких как стимуляторы при РДВГ (Swanson et al., 2001) и серотонинергические антидепрессанты при депрессии у подростков (Kennard et al., 2006; Vitiello et al., 2006).

Необходимость документального подтверждения ослабления симптоматики и ремиссии выдвигает на передний план важность измерения поведенческих, эмоциональных и функциональных проявлений психической дисфункции. При отсутствии биологических маркеров расстройства и терапевтического эффекта, клиницисты при оценке реакции на лечении должны полагаться на симптомы. Для всех наиболее распространенных расстройств в детской психиатрии разработаны соответствующие оценочные шкалы (Conners et al., 1998; Poznanski et al., 1996; Birmaher et al., 1997; March et al., 1997; RUPP-ASG, 2002; Bernstein et al., 2010; Shaffer et al., 1983; Wagner et al., 2007). Эти шкалы можно разделить на две большие группы: заполняемые клиницистами, на основании прямого наблюдения (оцениваемые клиницистами шкалы), и те, которые заполняются самими информантами (оцениваемые информантами шкалы). Отличительной чертой детской психофармакологии (в сравнении со взрослой) является то, что клиническая информация собирается не только от детей, но и от родителей и учителей. Таким образом оценка и мониторинг эффективности медикаментозного лечения у детей оказываются более сложными и требуют больше времени, потому что клиницисты вынуждены собирать и интегрировать информацию из многих источников.

При проведении сравнения методов лечения и принятии клинического решения полезно количественно оценивать размер терапевтического эффекта. Используя данные контролируемых клинических испытаний, величину терапевтического эффекта относительно контрольной группы можно выразить в единицах стандартного отклонения. Одним их наиболее часто используемых способов оценки размера эффекта является вычисление индексов d-Коэна или g-Хеджеса, когда разница измеряемого исхода между группами делится на совокупное стандартное отклонение в конце лечения (Rosenthal et al., 2000). По сравнению с плацебо, стимуляторы обычно демонстрируют большой размер эффекта (0,8 и выше) в ослаблении симптомов РДВГ (Greenhill et al., 2001). В исследованиях, которые выявили разницу между СИОЗС и плацебо, СИОЗС продемонстрировали умеренный размер эффекта (0,5-0,7) при использовании в лечении большого депрессивного расстройства (TADS Team, 2004) или обсессивно-компульсивного расстройства (Pediatric OCD Treatment Study, 2004). Однако метаанализ всех доступных баз данных о клинических исследованиях депрессии в детском возрасте показал, что размер эффекта антидепрессантов по сравнению с плацебо – небольшой (0,25; 95% CI 0,16-0,34) (Bridge et al., 2007).

Вычисление размера эффекта можно также использовать при оценке разницы до и после лечения в одной и той же группе пациентов вместо разницы между группой, в которой проводилось лечение, и контрольной. В таких случаях, из-за отсутствия параллельного контроля, эффект, наступивший от лечения, нельзя разделить от эффекта, вызванного просто течением времени. По этой причине внутригрупповой размер эффекта до и после лечения может быть использован скорее не для оценки лечения, а для сочетанного влияния времени и лечения.

Полезно также выразить силу терапевтической выгоды, используя такой показатель, как число пациентов, которых необходимо пролечить (NNT – number needed to treat). NNT представляет собой количество пациентов, которых необходимо пролечить, для того чтобы добавить ещё одного к количеству тех, у которых ожидается улучшение в контролируемых условиях. Таким образом, в исследовании лечения подростков с депрессией (TADS) у 61 % пациентов, пролеченных флуоксетином, отмечено улучшение к концу 12-й недели, по сравнению с 13 % в группе плацебо (TADS Team, 2004). Исходя из этих данных, NNT для флуоксетина составило 4 (1/61-35), что означает, что в среднем необходимо пролечить 4-х пациентов, чтобы улучшение наступило на одного пациента больше по сравнению с плацебо. Чем меньше NNT, тем выше относительная эффективность лечения. NNT психотропных препаратов, хотя и варьирует в разных исследованиях, часто достаточно благоприятно и хорошо сопоставляется с другими не психиатрическими лекарственными препаратами, используемыми в педиатрии.

Большинство из того, что на сегодня известно об эффективности методов лечения, ограничивается кратковременными (в пределах недель) и средним по продолжительности результатами (в течение нескольких месяцев). Относительно мало исследований было посвящено отдаленной эффективности фармакотерапии в детской психиатрии (MTA Cooperative Group, 2004; TADS Team, 2007; Vitiello et al., 2011). Для того чтобы понять действительно ли контроль над симптомами приводит к отдаленной выгоде и лучшему прогнозу, необходимо провести больше исследований. Например, было бы хорошо узнать трансформируется ли ослабление симптомов РДВГ в снижение риска дорожно-транспортных происшествий, более высокие показатели в учебе и работе и более высокую социальную адаптацию, подобно тому, как было установлено, что контроль над гипертензией приводит к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. К сожалению, мы всё ещё не располагаем нужными данными, чтобы прийти к подобного рода выводам. Исследования отдаленного эффекта методов лечения представляют собой сложные задачи как с методологической, так и с практической перспективы. В действительности, обеспечить выполнение длительных рандомизированных контролируемых испытаний очень сложно, а исследований только по данным наблюдений обычно недостаточно для того, чтобы доказать причинную связь.

Безопасность

Гарантировать безопасности особенно важно, когда речь идет о лечении детей. Фармакологическое лечение в период, когда организм претерпевает быстрое развитие, может вызвать токсичность, не наблюдаемую у взрослых. Обеспокоенность вызывает тот факт, что вещества, воздействующие на системы нейромедиаторов в период быстрого развития, могут вмешиваться в нормальные процессы, приводя к нежелательным отдаленным изменениям. Были проведены некоторые исследования на развивающихся животных. Так, было установлено, что введение новорожденным мышам флуоксетина кратковременно задерживает транспорт серотонина в период развития, что ассоциируется с нарушениями поведения, приводя, например, к снижению исследовательского поведения и замедлению адаптации к новой окружающей среде и стимулам в зрелом возрасте (Ansorge et al., 2004). Несмотря на то что значимость этих данных для детей до конца не ясна, очень серьёзные опасения вполне обоснованы, когда стоит вопрос о медикаментозном лечении детей, особенно если такое лечение проводится в раннем возрасте (до 6 лет) или продолжительно по времени.

Медикаменты могут вызвать разнообразные побочные эффекты (Vitiello et al., 2003 a). Некоторые из них, такие как дистония при приеме антидопаминергических средств или снижение аппетита при приеме стимуляторов, возникают остро, после короткого периода воздействия лекарства, тогда как другие, такие как поздняя дискинезия или метаболический синдром при приеме антипсихотических препаратов, проявляются постепенно при длительном лечении. Отдельные побочные эффекты зависят от дозы препарата или концентрации в плазме крови (тремор, вызванный литием), тогда как другие появляются при отмене препарата (дискинезия в случае прекращения приема антипсихотиков). Некоторые побочные явления можно ожидать исходя из механизма действия лекарственного препарата, при этом другие абсолютно непредсказуемы, такие как повышение склонности к суицидам при лечении антидепрессантами. Как и в случае с эффективностью, оценка безопасности во многом зависит от наблюдения и предоставления информации взрослыми. Выявление побочных эффектов зависит от тщательной и детальной оценки клиницистом, хорошо знакомым с лекарственным средством.

В последние годы все больше доступно информации об отдаленной безопасности некоторых психотропных средств у детей. Например, сейчас стало более очевидным, что стимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамины, могут вызывать зависимую от дозы задержку физического развития (как по показателям роста, так и веса). После 14 месяцев лечения дети с РДВГ, принимавшие стимуляторы, отстали в росте в среднем на 1,4 см от сверстников, которых лечили с использованием только поведенческой психотерапии (MTA Cooperative Group, 2004). Было установлено, что дефицит роста сохранился и в последующие годы у детей, принимавших медикаменты непрерывно (Swanson et al., 2007). До конца не ясно, какой механизм способствует тому, что стимуляторы препятствуют росту скелета, но данные последних исследований позволяют предполагать, что продолжительное лечение метилфенидатом приводит к временному снижению уровня тестостерона и задержке полового созревания (Mattison et al., 2011).

Поскольку стимуляторы обладают адренергическим действием, это вызывает растущее беспокойство по поводу нежелательных сердечно-сосудистых осложнений, включая внезапную смерть (Gould et al., 2009). Однако недавно проведенный анализ данных о большой популяции пациентов не выявил какой-либо связи между терапевтическим использованием стимуляторов, повышенной сердечно-сосудистой смертностью и кардиологическими случаями, приводящими к обращению в отделения неотложной помощи (Cooper et al., 2011; Schelleman et al., 2011). Более того, проспективное исследование детей, принимавших лечение на протяжении 10 лет, не выявило повышенного риска возникновения гипертензии, несмотря на то, что стимуляторы оказывают явное влияние на частоту сердечных сокращений даже при постоянном длительном приеме (Vitiello et al., 2012).

Так как стимуляторы относятся к лекарственным средствам, обладающим потенциалом злоупотребления, растет беспокойство по поводу того, что лечение в детском возрасте может повышать чувствительность мозга, и таким образом повышать вероятность злоупотребления психоактивными веществами и формирования зависимости в подростковом и зрелом возрасте (Vitiello, 2001). Возможность осуществления рандомизированных контролируемых исследований, направленных на изучение этих проблем, вызывает сомнения, и исследователи полагались на выборки, пролеченные в естественных условиях. Большинство из этих исследований не выявили повышенного риска злоупотребления психоактивными веществами после лечения стимуляторами (Biederman et al., 2008; Wilens et al., 2008).

Отмечена разница в переносимости лекарственных средств, в зависимости от возраста и типа развития. Дошкольники с РДВГ демонстрируют более низкую переносимость метилфенидата, по сравнению с детьми старшего возраста (Greenhill et al., 2006; Wigal et al., 2006). Дети, страдающие аутизмом или другими глубокими расстройствами развития с симптомами РДВГ, более чувствительны к возникновению побочных эффектов метилфенидата, на что указывает отмена лечения в 18 % случаев, связанная с недопустимыми побочными явлениями (чаще всего раздражительностью) (RUPP Autism Network, 2005 b). Дети подверженные воздействию антипсихотических препаратов второго поколения более склонны к прибавлению веса, чем взрослые (Correll et al., 2009).

Как оказалось, антидепрессанты способны повысить риск некоторых суицидальных явлений, таких как мысли о самоубийстве или суицидальные попытки, хотя влияние на частоту завершенных суицидов не было обнаружено (Hammad et al., 2006). По данным метаанализа, включавшего результаты 13 плацебо контролируемых исследований детей и подростков с депрессией, уровень суицидальности (суицидальные мысли, попытки и самоповреждения) был 3 % в группе пациентов, принимавших антидепрессанты, и 2 % в группе плацебо (Bridge et al., 2007). Подобный метаанализ клинических исследований взрослых подтвердил связь между возрастом и риском суицидальности при приеме антидепрессантов: такой риск оказался повышенным среди лиц в возрасте до 25 лет, не подверженным изменениям в возрасте от 25 до 64 лет, и фактически повышенным у старших пациентов (Stone et al., 2009). Эти данные являются примером взаимосвязи между развитием и фармакологическим эффектом, хотя биологическая основа такого взаимодействия остается неизвестной. Механизм, посредством которого антидепрессанты могут провоцировать суицидальность, остается предметом догадок. Возможно, некоторые молодые люди становятся чрезмерно активными под влиянием антидепрессантов, демонстрируют акатизию, ажитацию, тревогу, бессонницу и импульсивность. Однако такое объяснение остается теорией, основанной на несистематических отчетах, поскольку систематический анализ пролеченных пациентов не подтвердил ее (Vitiello et al., 2009 b).

Безопасность – относительное понятие, всегда нужно искать баланс между возможными рисками фармакотерапии и возможными рисками оставленной без лечения психопатологии. Принимая решение о назначении медикаментов необходимо также учитывать доступность эффективных нефармакологических вмешательств. Хотя общеизвестна невысокая эффективность психотерапии в ослаблении симптомов РДВГ или депрессии у детей и подростков, она может использоваться вместо медикаментов при умеренной депрессии или в сочетании с лекарственными средствами при более тяжелых случаях. Психотерапия, используемая или последовательно (начиная с психотерапии и затем в случае необходимости добавляя медикаменты), или в сочетании (с самого начала психотерапия и медикаменты назначаются одновременно) может помочь уменьшить дозы лекарственных препаратов, необходимых для контроля над симптомами.

Этические и регуляторные соображения

Детям необходимо объяснить их состояние, возможность выбора лечения насколько позволяет стадия их эмоционального и когнитивного развития. Однако в возрасте до 14 или 16 лет (юридический возраст согласия на лечения варьирует в зависимости от страны проживания) они не могут дать юридического согласия на лечение, которое необходимо получить от их родителей. Лечащий врач обязан информировать родителей об ожидаемой выгоде и рисках назначаемого лечения. Родители также играют важную роль в выполнении фармакотерапии, так как могут гарантировать своевременный и регулярный прием назначенных медикаментов и сообщать о возможных побочных явлениях, связанных с лечением.

Исследования с участием детей

Прогресс детской психофармакологии зависит от прямого участия детей в исследованиях. В США и некоторых других странах, исследования с участием детей возможны при условии соблюдения предписаний, которые разработаны дополнительно к тем, что применяются в отношении взрослых (HHS; FDA, 2001). Этически приемлемыми могут быть только научно обоснованные, качественные исследования, использующие надежную методологию и направленные на получение новых знаний о проблемах здоровья (Vitiello, 2003 b). Исследования в педиатрии можно разделить на две большие категории, в зависимости от того обладают ли они или нет перспективой прямой выгоды для индивидуального участника. «Перспектива прямой выгоды» означает, что каждый, кто участвует в исследовании, имеет потенциальную возможность извлечь из этого пользу для своего здоровья. Общее приобретение знаний, имеющих отношение к состоянию ребенка, не удовлетворяет требованию прямой выгоды. Чтобы быть приемлемым в этическом отношении, исследование с перспективой прямой выгоды должно также иметь активный баланс между ожидаемой пользой и предвиденным вредом. Обычно исследования эффективности методов лечения обладают потенциалом прямой выгоды для участвующих в нем испытуемых. В таком случае, главным критерием определения является ли исследование этически приемлемым, будет соотношение риск / польза. Присутствие в рандомизированных клинических испытаниях группы плацебо обычно считается приемлемым в условиях детской психиатрии. Плацебо не было равносильно отсутствию лечения и ассоциировалось со значительным улучшением, особенно в случае аффективных или тревожных расстройств.

К фармакологическим исследованиям, не предоставляющим перспективы прямой выгоды, относятся исследования фармакокинетики и фармакодинамики. Для того чтобы оценить приемлемость исследования из этой категории, необходимо определить обладает или нет такое исследование потенциалом генерирования необходимых знаний, имеющих отношение к расстройству или состоянию участника. Если информация не является важной для имеющегося у ребенка расстройства или состояния (например, исследования фармакокинетики у здоровых детей, не относящихся к группе риска возникновения расстройства, на которое нацелено лечение), то исследование может быть выполнено только в том случае, если влечет за собой риск не превышающий минимальный. Минимальный риск определяется, как «вероятность ущерба для здоровья участника исследования, не превышающая обычно встречающуюся в повседневной жизни или при выполнении стандартных физикальных или психологических обследований или тестов» (section 46.102(i) HHS, 1991). Преобладает трактовка, что за образец берется повседневная жизнь, обследования и тесты нормального ребенка, однако точную количественную оценку риска в повседневной жизни определить сложно, поэтому эта тема остается предметом дискуссий.

Если исследование нацелено на получение важной информации, имеющей отношение к состоянию ребенка (фармакокинетика медикаментов для лечения РДВГ, исследованная с участием детей, страдающих этим расстройством), его риск не может быть больше, чем незначительно превышающий минимальный. В соответствии с действующими в США законодательными нормами, риск, незначительно превышающий минимальный, можно считать приемлемым только если:

• субъекты сталкиваются с опытом, который соответствует свойственной им или их действительной или ожидаемой медицинской, стоматологической, психологической, социальной или образовательной ситуации;

• исследование обладает потенциалом генерирования новых знаний имеющих «жизненно важное значение» для понимания или лечения расстройства или состояния ребенка.

Неприемлемое (в соответствии с этими критериями) исследование, но дающее возможность понять, предупредить или облегчить серьёзную проблему, влияющую на здоровье или благополучие детей, может быть направлено к министру здравоохранения для дальнейшего изучения соответствия действующим нормам Министерства здравоохранения и социальных служб – 45 CFR 46.407 (HHS, 1991) и Управления по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами – 21 CFR 50.56 (FDA, 2001). Исследования, в которых психотропные лекарственные препараты назначаются нормальным детям, для того, чтобы лучше понять механизм их воздействия на головной мозг, обычно попадают в эту категорию, так как не терапевтическое использование психотропных препаратов в большинстве случаев будет считаться риском, превышающим минимальный. Похожие, хотя и не идентичные, нормы действуют в Европейском Союзе и других странах.

Процесс информирования родителей и детей о целях, процедурах, потенциальных рисках и пользе от участия в исследовании, наличии альтернативных методов лечения и правах участников исследования имеют важное значение для получения их информированного разрешения и согласия. В целом дети семилетнего возраста и старше способны давать согласие, которое часто фиксируется в специально разработанной форме письменного согласия. При условии предоставления исследователями надлежащего информирования и объяснения, можно добиться хорошего понимания родителями как процедур исследования, так и прав участников. К 16 годам подростки достигаю уровня понимания, соответствующего уровню их родителей (Vitiello et al., 2007).

Целый ряд психотропных препаратов одобрены органами государственного регулирования по использованию лекарственных средств (FDA) для их применения в педиатрии, однако, многие из них используются недокументированно. Такое использование медикаментов само по себе не является неприемлемой практикой, поскольку часто поддерживается значительным количеством эмпирических данных и соответствует рекомендациям по лечению. Тем не менее очень важно, чтобы родители знали, что их ребенку может быть назначено лечение с недокументированным использованием медикаментов, с тем, чтобы они могли принять информированное решение по поводу лечения их ребенка.

Педиатрическая психофармакология в клинической практике

Практическое применение доказательной фармакотерапии в детской и подростковой психиатрии требует интеграции знаний и опыта на разных уровнях, включая психопатологию развития, фармакологию, современную регуляторную политику в отношении лекарственных средств, биоэтику, касающуюся уязвимых пациентов, и, наконец, хорошую осведомленность о психологических вмешательствах, для обеспечения информированного и сбалансированного процесса принятия решения. Исследование предоставляет информацию, как правило, на групповом уровне. Такая информация, несомненно, полезна для разработки общих практических рекомендаций и алгоритмов, но ее необходимо интерпретировать и адаптировать к потребностям индивидуального ребенка, а этот процесс полностью зависит от навыков и умений клинициста.

Первые несколько недель уходят на определение, в какой дозе лечение эффективно и переносимо. В течение этой фазы (острого лечения), для того чтобы титровать дозу, исходя из клинической реакции, нужно проводить частые наблюдения. В зависимости от лекарственного препарата, клиническая реакция может возникнуть либо через несколько дней, либо потребует несколько недель. Как уже отмечалось ранее, особенно полезным в этой фазе лечения может быть использование стандартизированных оценочных шкал. Следует отметить, что даже при использовании наиболее эффективных лекарственных препаратов, таких как стимуляторы при РДВГ, шансы, что пациент извлечет клинически значимую пользу, составляют около 70 %, то есть, оставляя почти треть пациентов без существенного улучшения. Это значит, что клиницист должен быть готов к отсутствию реакции и соответственно вносить изменения в план лечения. Во многих случаях необходимо будет рассмотреть возможность назначения препарата второго шага. Например, если у ребенка, страдающего РДВГ, не наступило улучшение при приеме метилфенидата, то эффективными могут оказаться амфетамины. Точно так же подростки с депрессией, у которых не наступило улучшения от одного антидепрессанта, имеют 50 % шанс отреагировать на другой (Brent et al., 2008).

Культурное и этническое влияние

Использование фармакотерапии при лечении детей и подростков широко варьирует в зависимости от страны. Эту вариабельность невозможно полностью оценить из-за разности в подходах к нозологии и распространенности психических расстройств, таким образом, предполагается, что культуральные, экономические, регуляторные и другие контекстуальные факторы играют большую роль при принятии клиницистами или родителями решения использовать медикаменты для лечения эмоциональных и поведенческих расстройств (Vitiello, 2008). Психотропные медикаменты чаще используются в США и других экономически развитых странах. По результатам оценок в США около 3,5 % детей, страдающих РДВГ, получают лечение стимуляторами, и эта цифра из года в год растет (Zuvekas et al., 2012). Кроме того, в США значительно чаще, чем в других странах, используются антидепрессанты и другие антипсихотики (Fegert et al., 2006).

Внутри самих стран также наблюдаются различия. Например, в США использование в лечении РДВГ стимуляторов среди белой популяции значительно выше, чем среди афроамериканцев или испаноязычного населения. Эти этнические различия, по-видимому, не зависят от экономических факторов. Более того, стимуляторы реже используются на Западном побережье США, чем в других регионах страны (Zuvekas et al., 2012). Необходимо признать, что подходы к психическому здоровью существенно отличаются под влиянием культуральных факторов. Пока не ясно, как такая вариабельность может влиять на исход заболевания и его прогноз.

Выводы

При правильном применении медикаменты могут играть важную роль в лечении детей и подростков, страдающих некоторыми психическими расстройствами. Имеются доказательства того, что медикаменты могут помочь не только справиться с симптомами, но также улучшить функционирование и ускорить выздоровление. Критическую роль тщательной и полной диагностической оценки до принятия решения назначить медикаментозное лечение невозможно переоценить, равно как и необходимость постоянного мониторинга во время лечения. В настоящее время терапевтическая ценность целого ряда психотропных лекарственных средств хорошо задокументирована как в отношении кратковременного, так и среднего по времени их использования, при этом для понимания отдаленного влияния фармакотерапии нужно больше исследований. Педиатрическая психофармакология развивается быстрыми темпами, и клиницистам необходимо постоянно следить за появлением новых данных.

Литература

1. Ansorge M., Zhou M., Lira A. et al. Early-life blockade of the 5-HT transporter alters emotional behavior in adult mice // Science. – 2004. – V. 306. – P. 879-881.
2. Axelson D., Perel J., Birmaher B. et al. Sertraline pharmacokinetics and dynamics in adolescents // Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. – 2002. – V. 41. – P. 1037-1044.
3. Bernstein I., Rush A., Trivedi M.H. et al. Psychometric properties of the Quick Inventory of Depressive Symptomatology in adolescents // International Journal Methods in Psychiatric Research. – 2010. – V. 19. – P. 185-194.
4. Biederman J., Monuteaux M.C., Spencer T. et al. Stimulant therapy and risk for subsequent substance use disorders in male adults with ADHD: a naturalistic controlled 10-year follow-up study // American Journal of Psychiatry. – 2008. – V. 165. – P. 597-603.
5. Birmaher B., Brent D.A., Chiappetta L. et al. The Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders (SCARED): scale construction and psychometric characteristics. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. – 1997. – V. 38. – P. 1230-1236.
6. Birmaher B., Brent D.A. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with depressive disorders. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. – 2007. – V. 46. – P. 1503-1526.
7. Brent D., Emslie G., Clarke G. et al. The Treatment of Adolescents with SSRI-Resistant Depression (TORDIA): a comparison of switch to venlafaxine or to another SSRI, with or without additional cognitive behavioral therapy. Journal of the American Medical Association. – 2008. – V. 299. – P. 901-913.
8. Bridge J.A., Iyengar S., Salary C.B. et al. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of the American Medical Association. – 2007. – V. 297. – P. 1683-1696.
9. Chugani D.C., Muzik O., Juhasz C. et al. Postnatal maturation of human GABAA receptors measured with positron emission tomography. Annals of Neurology. – 2001. – V. 49. – P. 618-626.
10. Conners C.K., Sitarenios G., Parker J.D. et al. The revised Conners’ Parent Rating Scale (CPRS-R): factor structure, reliability, and criterion validity // Journal of Abnormal Child Psychology. – 1998. – V. 26. – P. 257-268.
11. Cooper W.O., Habel L.A., Sox C.M. et al. ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults // New England Journal of Medicine. – 2011. – V. 365. – P. 1896-904.

Полный список литературы, включающий 72 пункта, находится в редакции.

Перевод Константина Мужановского

Под редакцией Ольги Доленко, Дмитрия Марценковского

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.iacapap.org