Стабилизаторы настроения в лечении биполярного аффективного расстройства

Стабилизаторы настроения являются основной группой препаратов, рекомендованных для лечения биполярного аффективного расстройства. При этом выбор лекарственного средства зависит от фазы расстройства, выраженности симптомов и ответа на лечение в прошлом. Michele Sie в статье «Mood stabilisers in the management of bipolar affective disorder», опубликованной в журнале Progress in Neurology and Psychiatry (2014; 22-32), представил обзор, посвященный выбору и использованию лекарственных средств в терапии биполярного аффективного расстройства.

Распространенность биполярного аффективного расстройства (БАР) в Европе находится в пределах от 0,1 до 2,4 % (Cowen et al., 2012). Мужчины и женщины страдают им в равной степени, а средний возраст начала заболевания составляет около 17 лет. БАР также связано с повышенным риском самоубийства: около 25-50 % пациентов признают наличие по меньшей мере одной попытки самоубийства в анамнезе, а процент совершенных самоубийств составляет 8-19 % (Marangell et al., 2006).

Первыми лекарственными средствами, применяющимися для лечения мании и БАР, были препараты лития. Для лечения аффективных расстройств психиатр Джон Кейд впервые исследовал литий. Во время испытаний на животных он обнаружил успокаивающий эффект вещества. Дальнейшее исследование у больных с манией, опубликованное в 1949 г., показало, что литий является эффективным противоманиакальным средством (Cade, 1949) . Примерно в это же время изучались противоманиакальные свойства фенитоина. Позже, в 1980-х гг., для лечения частой смены фаз изучали свойства карбамазепина (Post et al., 1983). Вначале 1990-х альтернативой литию стала вальпроевая кислота, поскольку результаты исследований показали статистически значимую эффективность в лечении острой мании по сравнению с плацебо (Bowden et al., 1994).

Лечение острой мании

Острая мания характеризуется беспричинно приподнятым настроением, повышенной энергичностью и физической гиперактивностью, многоречивостью, рассеянным вниманием, отвлекаемостью и пониженной необходимостью во сне и отдыхе. Часто пациенты строят грандиозные планы, проявляются повышенная самооценка и скачка идей. Потеря социальных сдерживающих механизмов может привести к безрассудным поступкам и излишней сексуальной раскрепощенности, ставя безопасность индивидуума под угрозу.

Лицам с острой манией рекомендовано сделать анализ крови для исключения патологи щитовидной железы и прочих состояний, которые могут привести к подобным симптомам. Также необходимо исключить злоупотребление такими веществами, как метамфетамины и кокаин. Маниакальное состояние может быть побочным эффектом приема некоторых лекарственных средств, например, модафинила, дисульфирама, некоторых противовирусных препаратов, стероидов и антидепрессантов. В таком случае следует выявить и по возможности прекратить их прием. Ухудшение симптомов мании могут вызывать некоторые фитопрепараты, например зверобой и женьшень. Кроме того, чрезмерное употребление кофеина, гуараны, кофе, колы также ассоциируется с маниакальными состояниями.

Препараты для лечения мании классифицируются как противоманиакальные. К ним относится литий, вальпроевая кислота и антипсихотики.

Выбор лекарственного средства зависит от тяжести симптомов, побочных эффектов, ответа на предыдущее лечение, лечения сопутствующей патологии и предпочтений пациента. При тяжелой мании препаратами первой линии являются антипсихотики или вальпроевая кислота. Литий и карбамазепин также могут быть назначены при менее выраженных симптомах заболевания. В случае, если пациент принимает антидепрессанты, следует их отменить, так как они могут ухудшать симптомы мании, при этом скорость отмены зависит от клинической ситуации и риска возникновения эффекта рикошета. При острых маниакальных состояниях антидепрессанты, как правило, отменяются сразу, поскольку риск ухудшения симптомов превышает риск возникновения синдрома отмены.

Для уменьшения побочных эффектов рекомендовано начинать прием лития с 400 мг и постепенно повышать его дозу каждые 5-7 дней, контролируя уровень действующего вещества в плазме крови. Концентрация препарата в плазме крови измеряется спустя 12 часов после приема, а норма составляет 0,6-1 ммоль/л, однако иногда при острых эпизодах мании необходима концентрация больше 1 ммоль/л (Taylor, 2012).

Вальпроат натрия, а также его смесь с вальпроевой кислотой являются единственными соединениями вальпроевой кислоты, зарегистрированными и одобренными для лечения маниакальных эпизодов, связанных с БАР (BNF, 2013). Другие соединения вальпроевой кислоты пока еще не одобрены, несмотря на то, что иногда применяются при БАР.

При приеме смеси вальпроевой кислоты и вальпроата натрия возможно быстрое увеличение дозировки с 750 мг, разделённых на несколько приёмов, в первый день до 1500 мг на второй день, с дальнейшим титрованием суточной дозы до 20-30 мг на килограмм веса (Hirschfeld et al., 2003). Есть доказательства большей эффективности такого быстрого увеличения дозы, нежели стандартной схемы титрования вальпроевой кислоты. Достижение концентрации вальпроата в плазме крови не менее 80 мг/л ассоциируется со значительным улучшением симптомов мании уже на третий день лечения (Hirschfeld et al., 2003).

Данные метаанализа сравнения эффективности и переносимости противоманиакальных лекарственных средств продемонстрировали обоснованность применения таких препаратов как рисперидон, оланзапин и галоперидол. Габапентин, ламотриджин и топирамат не были значимо более эффективными, нежели плацебо для лечения острой мании (Cipriani et al., 2011).

Есть доказательства того, что добавление антипсихотиков к нормотимическим препаратам эффективнее монотерапии последними (Smith et al., 2007). Возможен кратковременный прием бензодиазепинов в комплексном лечении БАР, в частности для нормализации сна у ажитированных пациентов (Goodwin, 2009).

Лечение смешанных аффективных состояний

Для смешанного аффективного состояния характерно одновременное проявление или быстрое изменение между симптомами гипомании, мании и депрессии. По некоторым данным, смешанное аффективное состояние является фактором риска суицида, поэтому каждого пациента следует спрашивать о возможных суицидальных мыслях, намерениях, планах или подготовке к самоубийству (Pompili et al., 2013).

Лечение смешанных аффективных состояний сходно с таковым при острой мании, поэтому следует избегать назначения антидепрессантов (NICE, 2006). Возможно применение оланзапина и кветиапина, эффективность которых была доказана как при острой мании, так и при острой биполярной депрессии (Goodwin, 2009).

Лечение при частой смене фаз

Частая смена фаз характеризуется четырьмя и более эпизодами депрессии, мании, смешанного аффективного состояния или гипомании, зафиксированными за последний год. Длительность интервалов между эпизодами составляет от нескольких дней до месяцев, однако в этих интервалах будет наблюдаться ремиссия.

При частой смена фаз следует избегать назначения антидепрессантов. Гипотиреоидизм и злоупотребление различными веществами, в частности алкоголем, могут ухудшать состояние пациента, поэтому на этот факт стоит обращать внимание и, при необходимости, корректировать.

Лечение в данном случае зависит от фазы. Эпизоды мании лечатся как острая мания, а депрессии – как биполярная депрессия. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в комбинации лекарственных средств.

Биполярная депрессия

Биполярная депрессия в целом схожа с монополярной, однако есть несколько важных клинических особенностей, позволяющих различить эти два состояния. Биполярная депрессия характеризуется более выраженными психомоторной заторможенностью и затруднением мышления, более ранними утренними пробуждениями, выраженным ухудшением настроения с самого утра и частым возникновением психотических симптомов (Smith et al., 2011).

Препаратами первой линии для пациентов, не принимающих нормотимики, являются кветиапин и ламотриджин; возможна комбинация антидепрессанта с противоманиакальным препаратом. Проявление психотических симптомов также может потребовать назначения антипсихотиков (Goodwin, 2009).

У пациентов, которые принимают стабилизаторы настроения, в первую очередь, следует проверить регулярность приема и пересмотреть дозировку принимаемого препарата. При отсутствии эффективности возможно добавление в схему лечения кветиапина, ламотриджина или, с особой осторожностью, антидепрессанта. Важно отметить, что при БАР допустимым является назначение селективных ингибитороров обратного захвата серотонина (СИОЗС), поскольку прием трициклических антидепрессантов ассоциируется с повышенным риском перехода в фазу мании (Gijsman et al., 2004). Однако одновременный прием лития, вальпроевой кислоты или антипсихотиков значительно уменьшает вероятность возникновения такой ситуаци (Goodwin, 2009). Прием любого из антидепрессантов необходимо начинать с малой дозировки, очень медленно ее повышая. Рекомендуется постепенно снизить дозировку и отменить антидепрессант сразу после того, как исчезли симптомы депрессии (NICE, 2006).

Несмотря на то, что рекомендации Британской ассоциации по пихофармакологии (BAP) определяют кветиапин, как препарат, имеющий наилучшую доказательную базу (Goodwin, 2009), последний метаанализ показал, что наиболее эффективной является комбинация оланзапина и флуоксетина, а за ней следуют кветиапин и вальпроевая кислота (Sidor et al., 2011)

Поддерживающая терапия при биполярном аффективном расстройстве

Главная цель поддерживающей терапии при БАР нормотимическими препаратами – предотвращение риска рецидива как депрессивных, так и маниакальных эпизодов, а также оптимизация качества жизни пациента. Эффективность нормотимиков по сравнению с плацебо при любом аффективном эпизоде является статистически достоверной (Goodwin, 2009). Они также уменьшают тяжесть рецидивов и увеличивают длительность периодов ремиссии (Smith et al., 2007; Burgess et al., 2001). Было показано уменьшение уровня суицидов на 60 % у пациентов с БАР, принимавших литий (NICE, 2006; Goodwin, 2009; Cipriani et al., 2005).

Авторы клинического руководства Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE), опубликованного в 2006 г. (NICE, 2006), рекомендуют монотерапию литием, вальпроевой кислотой или оланзапином в качестве препаратов первой линии при длительном лечении БАР. Если один из этих препаратов неэффективен или недостаточно эффективен, рекомендуется его замена на другой или использование их комбинации. Альтернативными препаратами являются карбамазепин и ламотриджин, эффективность последнего доказана при II подтипе БАР (NICE, 2006). В руководстве NICE также не рекомендуется рутинное назначение лития в качестве первичной помощи.

В клинических рекомендациях BAP, переизданных в 2009 г. (Goodwin, 2009), рекомендуется назначение препарата для поддерживающей терапии БАР в зависимости от доминирующих симптовов, поскольку препараты отличаются своей способностью купировать различные фазы. Если доминируют симптомы мании, препаратами выбора являются литий, арипипразол, вальпроеавя кислота, кветиапин или оланзапин, при неэффективности которых рекомендуется карбамазепин. Если доминируют симптомы депрессии, рекомендуемыми препаратами являются кветиапин и ламотриджин, альтернативным – литий.

Между нормотимическими препаратами есть определенные отличия. Так, литий предотвращает маниакальные и, в меньшей степени, депрессивные рецидивы. Вальпроеавя кислота одинаково эффективно купирует рецидивы обеих фаз. Оланзапин и арипипразол могут быть эффективными в лечении мании, ламотриджин – депрессии, кветиапин – маниакальных и депрессивных рецидивов (Goodwin, 2009). Комбинация лития и вальпроевой кислоты показала себя более эффективной, нежели монотерапия вальпроевой кислотой (Geddes et al., 2010).

Важно отметить, что препарат может быть рекомендован для поддерживающей терапии БАР лишь в том случае, если он эффективен для предотвращения эпизодов мании у данного пациента. Назначение карбамазепина в случае отсутствия эффекта от лития должно происходить с информированного согласия пациента (BNF, 2013).

Поддерживающая терапия нормотимиками проводится не менее двух лет после последнего рецидива мании или депрессии, и не менее пяти лет – при наличии факторов риска, таких как частая смена эпизодов, злоупотребление различными веществами, стрессы и т. д. (NICE, 2006).

Внезапное прекращение приема лития повышает риск рецидива до 50 % (Bazire, 2014), поэтому важно постепенно снижать дозировку в течение не менее четырех недель. Пациентам, которые регулярно пропускают прием препарата и демонстрируют отсутствие комплаенса, необходимо назначать альтернативный нормотимик.

Фармакология

Этиология БАР до сих пор недостаточно ясна, так же как и принцип действия стабилизаторов настроения. Было предложено много гипотез, связанных с нарушениями нейромедиаторного обмена при мании, в том числе повышение уровней серотонина, дофамина ( Petty et al., 1993), норадреналина и глутамата (Voelker, 2000; Michael et al., 2003), наряду со снижением уровня ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) (Petty et al., 2003). При депрессии предположительно снижаются уровни серотонина, норадреналина и дофамина (Stahl, 1999), уменьшается количество ГАМК (Sanacora et al., 1999) и миоинозитола (Barkai et al., 1978) и повышается глутамат (Frye et al., 2007).

Существует мнение, что эффективность нормотимических препаратов заключается в их способности влиять на нейромедиаторный обмен. Литий уменьшает количество глутамата и увеличивает миоинозитола (Friedman et al., 2004). Вальпроевая кислота повышает уровень концентрации ГАМК, увеличивая ее синтез и подавляя метаболизм (Owens, 2003). Ламотриджин и карбамазепин блокируют потенциал-зависимые натриевые каналы, что приводит к уменьшению высвобождения возбуждающих нейромедиаторов, в том числе глутамата (Fitton, 1995; Albani, 1995). Антипсихотики действуют как антагонисты рецепторов дофамина, уменьшая таким образом дофаминергическую активность головного мозга (Bazire, 2014).

Мониторинг лабораторных и инстументальных показателей

Литий имеет узкое терапевтическое окно, поэтому необходимо контролировать его уровень в плазме крови. Концентрацию лития нужно определять еженедельно спустя 4-7 дней после начала лечения, пока не будет достигнута стабильная концентрация на протяжении четырех недель. В дальнейшем уровень лития в плазме крови определяется минимум раз в три месяца или чаще, если у пациента легкая или средней степени почечная недостаточность (тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием для назначения лития) (BNF, 2013). Уровень лития более 1 ммоль/л ассоциируется с токсичностью и необходимостью снизить дозировку. Литиевая интоксикация может быть острой и хронической. Острая интоксикация связана с передозировкой, взаимодействием с другими препаратами или дегидратацией, в то время как хроническая – с изменением фармакокинетики препарата (Hermansen, 2001). Проявления острой интоксикации, как правило, менее тяжелые, нежели хронической. Поскольку различные препараты лития имеют разную биодоступность, нерекомендована замена одного бренда другим (BNF, 2013).

Перед началом лечения литием и каждые полгода во время его приема необходим контроль функции почек и щитовидной железы, а также ЭКГ (NICE, 2006; Taylor et al., 2012). Последние проведенные систематические метаанализы выявили большой процент гиперфункций паращитовидных желез у пациентов, принимающих литий, следовательно, до и во время лечения рекомендуется мониторинг кальция в плазме крови (McKnight et al., 2012). Оптимальные терапевтические концентрации также были определены для вальпроевой кислоты, карбамазепина и оланзапина, но не ламотриджина. Рекомендовано измерение уровня карбамазепина каждые 6 месяцев лечения, поскольку он имеет узкое окно между терапевтической и токсической концентрацией. Нет зафиксированной частоты определения вальпроата в плазме крови; контроль концентрации вальпроата может быть необходим в начале лечения, чтобы убедиться, что достигнута терапевтическая концентрация, а также в случае возникновения побочных явлений или отсутствия эффекта.

Перед началом и спустя полгода после начала лечения препаратами вальпроевой кислоты, карбамазепином, ламотриджином необходим контроль печеночных проб и формулы крови (NICE, 2006; Taylor et al., 2012). Для карбамазепина рекомендуется также контроль мочевины и электролитов каждые полгода с целью своевременного выявления возникновения почечной недостаточности (NICE, 2006).

Ламотриджин, в редких случаях, может вызывать, супрессию костного мозга, которая проявляется анемией, появлением синяков или частыми инфекционными заболеваниями. Карбамазепин и вальпроевая кислота ассоциируются с таким побочным явлением, как лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Редким побочным эффектом карбамазепина и ламотриджина является синдром Стивенса-Джонсона, который требует немедленной отмены препарата. Риск возникновения сыпи увеличивается, если дозировка карбамазепина или ламотриджина повышалась слишком быстро. Если пациент пропустил прием ламотриджина пять дней подряд, то прием следует начинать с минимальной рекомендуемой дозировки и титровать дозу сначала (BNF, 2013).

При приеме оланзепина печеночные пробы, формула крови, уровни мочевины и электролитов должны быть определены перед началом лечения и в дальнейшем как минимум раз в год; липидемический профиль – перед началом и каждые три месяца в течение первого года лечения, а потом ежегодно. Относительно глюкозы, то ее уровень определяется перед началом приема препарата и затем каждые 4-6 месяцев (Taylor et al., 2012).

Фармакотерапия биполярного аффективного расстройства у детей и подростков

Постановка диагноза и лечение БАР у детей и подростков остается под вопросом, поскольку критерии диагноза и препараты для взрослых не всегда применимы у этой группы пациентов. Литий разрешен к применению при эпизодах мании в качестве нормотимика с 12 лет, а арипипразол – с 13 лет, длительность терапии при этом не должна превышать 12 недель (BNF, 2013; NICE, 2012).

Детям и подросткам следует проходить курс терапии под наблюдением специалиста, при этом в схемах лечения надо учитывать следующее (NICE, 2006):

• препараты первой линии – атипичные антипсихотики, прием которых не связан с прибавкой массы тела и повышением уровня пролактина, такие как арипипразол;

• препарат второй линии у девочек – литий;

• препараты второй линии у мальчиков – вальпроевая кислота или литий.

Прием лекарственных средств нужно начинать с низких дозировок. Необходим более тщательный мониторинг, в частности, для выявления возможных побочных явлений: седативного эффекта, ожирения, экстрапирамидных симптомов, нарушения метаболизма и повышения уровня пролактина.

Фармакотерапия биполярного аффективного расстройства у женщин детородного возраста

Все женщины детородного возраста должны быть информированы о рисках, связанных с приемом препаратов во время беременности (в том числе риске рецидива, вреде для плода, рисках, связанных с прекращением или заменой препарата). При планировании беременности необходимо обязательно проконсультироваться с лечащим врачом (NICE, 2006).

Есть некоторые неполные доказательства того, что у женщин с БАР чаще встречаются нарушения менструального цикла и синдром поликистоза яичников (СПЯ) (Brown University, 2000). Вальпроевая кислота может повышать риск возникновения СПЯ и гиперандрогении, потому ее с осторожностью следует назначать девушкам и молодым женщинам (Brown University, 2000; Joffe et al., 2008).

Выводы

Нормотимические препараты играют важную роль в терапии БАР, поскольку они эффективно снижают риск возникновения и тяжесть рецидивов. При острой мании рекомендуются препараты лития, вальпроевой кислоты и атипичные антипсихотики, такие как арипипразол, кветиапин, оланзапин или рисперидон. Препаратами первой линии для поддерживающей терапии являются литий, вальпроевая кислота и оланзапин. В случае развития биполярной депрессии рекомендуется применение в комплексной терапии со стабилизаторами настроения СИОЗС в низкой дозировке в течение ограниченного периода времени.

Все пациенты с БАР, получающие фармакологическое лечение, должны регулярно обследоваться на предмет эффективности и безопасности препаратов и соблюдения комплаенса. Врачам всех специальностей, принимающим участие в ведении пациентов с БАР, необходимо постоянно наблюдать за больными этой категории с целью сделать терапию как можно более безопасной.

Подготовила Лариса Калашник