Венлафаксин XR в купировании болевого синдрома при депрессии

Депрессия является достаточно распространенным психиатрическим диагнозом и по прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2020 г. будет одной из ведущих причин нетрудоспособности во всем мире. Несвоевременная диагностика и лечение депрессивных расстройств могут повлечь за собой тяжелые медицинские и социальные последствия как для пациента, так и для общества в целом.

Очень часто трудности своевременной и точной диагностики депрессии связаны с одновременным наличием у пациента психиатрических и соматических жалоб. Наличие у пациента депрессивной и соматической симптоматики значительно усугубляют течение депрессии и отстрачивают наступление ремиссии. При этом соматические симптомы депрессии купируются значительно труднее и дольше, что приводит к хроническому течению заболевания. Соответственно, пациенты с резидуальными симптомами имеют высокую вероятность рецидива депрессивных эпизодов, а у пациентов, у которых не достигнута полная ремиссия, отмечается существенное нарушение физической активности, профессионального и социального функционирования. К тому же наличие резидуальных симптомов депрессии ассоциировано с более высоким уровнем суицида (Robinson et al., 2009).

Примерно 50% таких больных среди прочих жалоб сообщают о наличии стойкого болевого синдрома (Peveler et al., 2005). Локализация боли может быть различной. Кроме того, сочетание хронической боли и депрессии характерно для наиболее распространенных в клинической практике неврологических заболеваний. Так, при диабетической полиневропатии распространенность хронической боли и депрессии составляет 63% и 60% соответственно (Davies et al., 2006; Schermuly et al., 2010). При фибромиалгии этот показатель находится на уровне 100% и 20-80% соответственно (Fietta et al., 2007), при постгерпетической невралгии – 39-90% (Ghai et al., 2004; Johnson et al., 2010) и 44% (Atkinson et al., 1986) соответственно.

Нейробиологические механизмы коморбидности депрессии и боли

Одновременное наличие симптомов депрессии и боли может быть объяснено общими нейробиологическими механизмами, которые связанны с активностью различных нейротрансмиттеров (субстанция Р, серотонин, норадреналин, допамин, мозговой нейротрофический фактор и гамма-аминомасляная кислота, поскольку их функциональная активность изменяется как при хроническом болевом синдроме, так и при депрессии (Goldenberg, 2010). Достаточно широко изучены серотонинергические и норадренергические механизмы, которые участвуют в патогенезе депрессии и одновременно являются частью противоболевой системы головного мозга. Обе системы выполняют множество различных функций, однако совместно принимают участие в регуляции сна, настроения, тревоги и реакций на стресс. В эндогенной противоболевой системе оба нейротрансмиттера действуют синергически (Stahl, 2008). Другим важным аспектом природы коморбидности депрессии и хронической боли являются механизмы стрессогенных реакций, нейроэндокринные и иммунные факторы. Несмотря на сложность и многокомпонентность нейробиологических механизмов депрессии и хронической боли, накопленные знания позволяют определить мишени для патогенетической терапии.

Четкая взаимосвязь между хронической болью и депрессией была выявлена в многочисленных исследованиях (Garcia-Cebrian et al., 2006; Ohayon, 2004; Rijavec et al., 2012; Geerlings et al., 2002). Так, согласно данным исследования, проведенного Rijavec et al. (2012), из 18 980 обследованных человек в странах Европы у 4% были обнаружены симптомы, которые соответствовали критериям большого депрессивного расстройства согласно DSM-IV. Cреди них 43,3% больных указывали на наличие, по крайней мере, одного симптома боли, тогда как среди лиц, не имевших признаков большого депрессивного расстройства (БДР), на боль жаловались только 16,1%. При этом у пациентов с депрессивными и болевыми симптомами отмечалось более длительное течение заболевания, они чаще предъявляли другие, в том числе соматические, жалобы (слабость, нарушения сна, психомоторная заторможенность, увеличение массы тела и выраженные трудности концентрации внимания). Bair et al. (2003) также сообщили о схожих результатах. Так, распространенность БДР у пациентов с хронической болью составляет в среднем 52%, а распространенность хронической боли среди пациентов с депрессией – примерно 65% (Stahl, 2008). Исследования коморбидности депрессии и хронической боли в психиатрических выборках, как и у пациентов с соматическими заболеваниями, показали взаимосвязь этих расстройств (рис. 1, 2).

Роль антидепрессантов в лечении депрессии ассоциированной с болью

Своевременная диагностика депрессии и раннее начало лечения являются также предикторами позитивного исхода сопутствующего болевого синдрома, снижают возможную терапевтическую резистентность и риск повторных рецидивов. Однако наряду с терапией депрессии, необходимо купирование соматической симптоматики. При выборе схем терапии важную роль играют безопасность и переносимость лекарственных средств, а также приверженность пациента к терапии.

Результаты многочисленных исследований продемонстрировали эффективность антидепрессантов двойного действия, используемых для лечения депрессии, в купировании хронической боли (Adelman et al., 2000; Barkin et al., 2000; Bradley et al., 2003; Lynch, 2001; Magni, 1991; Onghena et al., 1992; Songer et al., 1996; Taylor et al., 1996). К тому же трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин) и венлафаксин, или комбинация антидепрессантов с серотонинергическим и норадренергическим эффектом, продемонстрировали большую эффективность лечения по сравнению с антидепрессантами, действующими преимущественно на одну нейромедиаторную систему (Rudolph et al., 1999; Smithet et al., 2002). Однако применение трициклических антидепрессантов при болевых синдромах может быть ограничено из-за их многочисленных побочных эффектов, к которым относится седация, когнитивные нарушения, ортостатическая гипотензия, нарушения сердечного ритма, сухость во рту, запоры. Эти эффекты обусловлены сродством трициклических антидепрессантов к мускариновым, холинергическим, гистаминовым и α1-адренорецепторам.

Препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют лучший профиль переносимости, однако их анальгетические свойства менее изучены.

С появлением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) связывали надежды на то, что эти препараты будут эффективны при лечении соматического компонента депрессии, в частности боли, так как СИОЗС значимо уступали трициклическим антидепрессантам при лечении хронической боли (Stahl et al., 2005; Barkin, Fawcett, 2007).

В целом представители СИОЗСН характеризуются хорошей переносимостью и эффективностью в отношении болевого синдрома. На фармацевтическом рынке Украины препараты группы СИОЗСН представлены только венлафаксином.

Венлафаксин ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, отличается более благоприятным профилем безопасности, поскольку не имеет сродства к мускариновым, холинергическим, гистаминовым и α1-адренорецептора. В последнее время препарат широко используется для лечения болевых синдромов как ассоциированных с депрессией, так и без нее. В малых дозах он тормозит обратный захват серотонина, а в более высоких – норадреналина. Основной противоболевой механизм венлафаксина обусловлен его взаимодействием с α2- и β2-адренорецепторами, модулирующими активность антиноцицептивной системы.

Двойное воздействие на серотонин и норадреналин обуславливает более выраженный эффект и при лечении хронической боли (Max et al., 1992; Simon et al., 1999; Willis et al., 1997). Как серотонин, так и норадреналин вовлекаются в контроль боли через нисходящие пути болевой чувствительности. Это объясняет, почему большинство исследователей обнаруживают преимущество антидепрессантов с двойным действием для лечения хронической боли. Точный механизм действия, путем которого антидепрессанты вызывают анальгетический эффект, остается неизвестным. Тем не менее, антидепрессанты с двойным механизмом действия обладают более длительным обезболивающим эффектом, чем антидепрессанты, которые воздействуют только на одну из аминергических систем.

Так, Entsuah (2004) проанализировал данные 31 рандомизированного клинического испытания, в котором сравнивали эффективность венлафаксина (n = 3273) и СИОЗС (n = 3217) в разрешении соматических симптомов, ассоциированных с депрессией. Также были проанализированы уровни достижения терапевтического ответа и ремиссии соматических симптомов (фактор тревога/соматизация по оценочной шкале депрессии Гамильтона). Пациенты, принимавшие венлафаксин, со значимо большей вероятностью достигали улучшения или полного разрешения соматических симптомов по сравнению с теми, кто принимал СИОЗС. К тому же анализ 8 клинических исследований по изучению эффективности венлафаксина по сравнению с селективными ингибиторами серотонина (пароксетин, флуоксетин, флувоксамин) обнаружил, что частота ремиссии после 8-недельного приема препаратов была значительно выше в группе пациентов, получавших венлафаксин (45%) по сравнению с теми, кто получал СИОЗС (35%) или плацебо (25%) (Thase et al., 2011).

Венлафаксин был первым препаратом класса ИОЗСН. В 1993 г. для использования в лечении БДР была одобрена его форма с немедленным высвобождением (IR), а в 1997 г. – с длительным высвобождением (XR), которая позволяла принимать препарат один раз в день. Формы венлафаксина IR и XR не являются эквивалентными как с фармакологической, так и с терапевтической точки зрения.

Венлафаксин продемонстрировал свою эффективность и безопасность во многих исследованиях у пациентов с разными болевыми синдромами (Kunz et al., 2000; Marchand et al., 2003; Schreiber et al., 1999; Uyar et al., 2003). Результаты клинических исследований указывают на то, что применение венлафаксина XR может быть хорошим методом лечения для пациентов с хроническими болевыми синдромами в рамках большого депрессивного или генерализованного тревожного расстройства. Лечение рекомендовано начинать с 37,5 мг/сут с постепенным увеличением дозы в течение 4-7 дней до 75 мг/сут.

Основным преимуществом венлафаксина XR следует признать сглаживание пиков концентрации, что позволяет значительно снизить частоту дозозависимых побочных эффектов, таких как головная боль, диспепсические расстройства, нарушения сна и эпизодические повышения артериального давления. При изучении клинической эффективности было убедительно продемонстрировано преимущество XR‑формы по сравнению с IR-формой при лечении депрессивных, тревожных расстройств, а также купировании болевого синдрома различной этиологии. Вместе с тем использование венлафаксина XR ассоциировано со значительно меньшим числом случаев отказа пациентов от лечения, то есть существенно повышался комплаенс в процессе терапии.

Результаты клинических исследований и их метаанализ свидетельствуют о том, что венлафаксин XR является достаточно безопасным антидепрессантом. Наиболее частый побочный эффект препарата – тошнота, однако после 1-й недели лечения она значительно уменьшается.

В исследовании McPartlin et al. (1998) средняя продолжительность тошноты в группе венлафаксина XR была в 2 раза меньше по сравнению с таковой в группе пароксетина (5 vs 10 дней). При этом частота отмены венлафаксина XR вследствие побочных эффектов составила всего 4,7%, что соответствует данным, полученным в других исследованиях (Bielski et al., 2004; Rudolph et al., 1999; Nemeroff et al., 2008).

Bradley et al. (2003) проведено открытое исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности венлафаксина у 197 пациентов с диагностированным большим депрессивным расстройством с болевым синдромом или без него. Лечение ТАЦ, также как и СИОЗС, у этих пациентов оказалось безуспешным. Тяжесть депрессии оценивалась по шкале Гамильтона, а интенсивность боли — по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Пациенты принимали пролонгированную форму препарата — венлафаксин ХR. Доза препарата титровалась каждые 3 дня, средняя доза составила 225 мг 1 раз в день. Пациентам разрешалось применять ингибиторы циклооксигеназы-2 для кратковременного облегчения боли. В группе пациентов, у которых отмечались симптомы депрессии и боли, наблюдались следующие виды боли: боль в спине, послеоперационная боль в бедре, остеоартрит, фибромиалгия, комплексный регионарный болевой синдром, региональная миофасциальная боль, карпальный туннельный синдром, мигрень и боль, связанная с полиневропатией. После применения венлафаксина ХR отмечалось достоверное снижение количества баллов по шкале депрессии Гамильтона как у пациентов с депрессией, так и в группе пациентов с депрессией и болью. Однако во второй группе было отмечено достоверное снижение уровня боли по ВАШ. 11 пациентов были исключены из исследования по причине побочных эффектов, таких как тошнота, тревога, ажитация, сексуальные расстройства (рис. 3, 4)

Кроме этого, венлафаксин может быть эффективным средством в лечении болевой диабетической нейропатии. Kunz et al. (2000) было проведено рандомизированное исследование, в котором принимали участие 244 пациента без депрессии. Они получали венлафаксин XR в дозе 75 мг/сут (81 пациент), 150-225 мг/сут (82 пациента) или плацебо (81 пациент) сроком до 6 недель. Пациенты, включенные в исследование, предъявляли жалобы на ежедневную боль умеренной или выраженной интенсивности (по ВАШ), которая предшествовала исследованию, по крайней мере, на протяжении 3 месяцев. Наиболее выраженное улучшение отмечалось на 6-й неделе лечения. Пациенты, получавшие венлафаксин XR в дозе 150-225 мг/сут, продемонстрировали достоверно более выраженное снижение интенсивности боли к 3-6-й неделе лечения по сравнению с плацебо и к 5-6-й неделе лечения по сравнению с пациентами, получавшими 75 мг/сут.

Также венлафаксин может быть эффективен в лечении фибромиалгии. В исследовании Dwight et al. (1998) у 60% пациентов с диагнозом фибромиалгия были обнаружены сопутствующие симптомы БДР и генерализованного тревожного расстройства. Средняя доза венлафаксина составляла 167 мг/сут (от 37,5 до 300 мг/сут). Результаты оценивались по шкале тревоги и депрессии Гамильтона, с помощью опросника боли Мак-Гилла и ВАШ. В результате лечения было отмечено достоверное улучшение по изучаемым показателям эффективности. Наиболее частыми побочными эффектами оказались запоры, сухость во рту, слабость, инсомния и тошнота (Dwight et al.,1998).

На фармацевтическом рынке Украины среди препаратов венлафаксина следует отметить препарат Випакс XR (Dexel Pharma, Израиль), который выпускается в форме таблеток пролонгированного действия, содержащих 75 мг и 150 мг венлафаксина. Препарат полностью соответствует всем мировым критериям качества, а разнообразие дозовых форм позволяет эффективно осуществлять титрование дозы и комбинировать дозовые режимы в зависимости от тяжести состояния пациента, клинического ответа на терапию, наличия сопутствующей патологии и т. д. Инновационная молекула с пролонгированным высвобождением действующего вещества обеспечивает стабильную концентрацию венлафаксина в течение суток, сглаживая пиковую концентрации и, соответственно, улучшая переносимость.

Выводы

Пациенты с сочетанными психическими и соматическими жалобами являются одной из самых труднокурабельных категорий больных. Своевременная адекватная медикаментозная терапия поможет избежать негативных последствий как для самого пациента и его родных, так и для общества в целом. Учитывая результаты многочисленных исследований, можно сделать вывод, что венлафаксин XR является эффективным и безопасным вариантом терапии для пациентов, страдающих БДР. Для препарата характерна высокая частота достижения терапевтического эффекта и ремиссии. Важной особенностью является его дополнительная эффективность в отношении соматических симптомов, в том числе сопутствующего болевого синдром.

Подготовила Ирина Сидоренко