Нестероидные противовоспалительные препараты и риск развития сердечной недостаточности

Нестероидные противовоспалительные препараты широко назначаются для лечения острой и  хронической боли. Однако их прием часто ассоциирован с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому безопасность данных препаратов наряду с их эффективностью является ключевым вопросом при рассмотрении целесообразности назначения лечения, особенно пациентам с высоким риском развития токсических реакций.

Вашему вниманию представлен обзор статьи Andrea Arfè et al. «Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study», опубликованной в British Medical Journal (2016;354:i4857), в которой авторы привели результаты исследования относительно связи между использованием нестероидных противовоспалительных препаратов и повышенным риском развития сердечной недостаточности.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – группа лекарственных средств с анальгетическими и противовоспалительными свойствами, которые ингибируют два изоэнзима: циклооксигеназу 1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназу 2 (ЦОГ-2). Со временем было установлено, что вследствие приема ингибиторов ЦОГ-1 проявлялись побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому в 1990-х гг. на фармацевтическом рынке появились препараты, избирательно ингибирующие ЦОГ-2 (FitzGerald, 2001). Однако в 2000-2003 гг. начали поступать сообщения о побочных реакциях данных препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему. Результаты проведенных контролируемых плацебо клинических исследований доказали повышенный риск развития атеротромботических осложнений, связанных с приемом селективных ингибиторов ЦОГ-2. Тем не менее по данным метаанализа рандомизированных и обсервационных исследований, было установлено наличие подобных нежелательных эффектов от использования некоторых традиционных НПВП (Kearney, 2006; García Rodríguez, 2008; McGettigan, 2011; Trelle, 2011; Bhala, 2013; Fabule, 2014). В частности, применение НПВП было ассоциировано с повышенным риском развития сердечной недостаточности (СН) (Bhala, 2013; Scott, 2008; García Rodríguez, 2003). Так, в метаанализе более чем 600 рандомизированных исследований было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 и традиционные НПВП (диклофенак, ибупрофен и напроксен) в высоких дозах в 1,9-2,5 раза повышали частоту госпитализации вследствие СН по сравнению с плацебо (Bhala, 2013). В связи с этим в современных руководствах рекомендовано ограничивать использование НПВП у пациентов с риском возникновения СН и полностью исключить их назначение пациентам с диагностированной СН (McMurray, 2012).

Следует отметить, что до сих пор недостаточно информации о взаимосвязи применения конкретных НПВП (как традиционных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2) и риске развития СН, а также о зависимости между дозой и  побочным эффектом (СН) данных препаратов. Таким образом, СН была включена как отдельный критерий оценки безопасности применения НПВП.

Материалы и методы исследования

Для исследования было использовано пять электронных баз данных из четырех стран: Нидерландов (PHARMO), Италии (OSSIFF, SISR), Германии (GePaRD), Великобритании (THIN). Суммарное количество пациентов составило более 37 млн человек в период с 1999 по 2010 г.

В когорты были включены все пациенты, получавшие за указанный период хотя бы один НПВП. Причинами исключения из исследования, были такие факторы как: пациент не наблюдался у врачей, как минимум, в течение года до включения в когорту; принимал один или более НПВП в течение года, предшествовавшего включению в когорту; имел злокачественные новообразования, за исключением немеланомных новообразований кожи; был госпитализирован по причине СН в течение года, предшествовавшего включению в когорту.

Период наблюдения за каждым участником начинался от его включения в когорты и до случая возникновения СН (зафиксированной как основной диагноз), злокачественного новообразования (за исключением немеланомных новообразований кожи); исключения из базы данных (смерть, эмиграция и т.п.) или окончания исследования.

Исследование случай-контроль

В опытную группу (случаи) были включены пациенты, у которых в течение периода наблюдения была диагностирована СН, как врачами общей практики, так и при госпитализации.

В контрольную группу (группа сравнения) случайным способом было отобрано 100 лиц, которые находились под наблюдением.

Участники контрольной группы были схожими по полу, возрасту (± один год) и дате включения в когорту (± 28 дней) с пациентами опытной группы.

Применение НПВП

Среди всей когорты было идентифицировано 27 НПВП (23 традиционных и 4 высокоселективных ингибитора ЦОГ-2). Для каждого участника авторы вычислили период приема отдельного НПВС и его суточную дозу. Также были определены три категории приема: текущий прием – препарат принимался на момент возникновения случая СН или не более чем за 14 дней до него; недавний прием – за 15-183 дня до появления случая СН; прием препарата в прошлом – лекарственное средство принималось ранее.

Дневная доза НПВП была выражена в эквивалентах суточной дозы (ЭСД), в зависимости от которой дозировки препарата были разделены на следующие категории: низкая дневная доза (≤ 0,8 ЭСД), средняя (0,9-1,2), высокая (1,3-1,9) и очень высокая (≥ 2 ЭСД).

Статистический анализ

Вначале данные из отдельных баз были собраны воедино с целью последующего совокупного анализа с применением многофакторной регрессионной модели. Так как в литературе упоминалось об относительной безопасности целекоксиба по сравнению с другими НПВП (García Rodríguez, 2003, Huerta, 2006; Bernatsky, 2005; Mamdani, 2004; Mangoni, 2010; McGettigan, 2008; Howes, 2007), в качестве вторичного анализа проводилась оценка отношения шансов (ОШ) развития СН при текущем применении различных НПВП по сравнению с целекоксибом. Поскольку используемые базы данных отличались некоторыми характеристиками популяций, авторы также провели метаанализ.

Результаты исследования

Приблизительно10 млн пациентов, впервые использовавших НПВП, 7 680 181 соответствовали критериям включения в исследование и составили его выборку. Так, участниками стали 24 555 063 человеко-лет наблюдения и среди них было выявлено 9 2163 больных СН, нуждавшихся в госпитализации (37,5 инцидентов на 10 тыс. человеко-лет). Случаи развития СН были сопоставлены с  8 246 403 контрольными случаями.

Средний возраст участников составлял 77 (±11) и 76 (±10) лет среди пациентов с СН и контрольными случаями соответственно. Около 45 % были лица мужского пола. По сравнению с контрольными случаями у пациентов с СН было выявлено большее количество сопутствующих заболеваний (преимущественно сердечно-сосудистые, среди которых острый инфаркт миокарда, другие ишемические поражения сердца, фибрилляция предсердий и мерцательная аритмия, заболевания клапанного аппарата сердца и эндокардит), они чаще получали сопутствующее лечение (антикоагулянты, сердечные гликозиды, нитраты, ингибиторы цитохрома P450 2C9). У 9,1 % из числа пациентов с СН и 2,5 % из числа контрольных случаев в анамнезе была выявлена СН, как амбулаторный диагноз или как сопутствующая патология при госпитализации в течение года, предшествующего приему НПВП.

Применение НПВП и риск развития сердечной недостаточности

В 16 081 (17,4 %) случае развития СН и в 1 193 537 (14,4 %) контрольных случаях НПВП применялись в момент возникновения заболевания. Наиболее часто использовались традиционные средства: диклофенак, нимесулид и ибупрофен, а среди селективных ингибиторов ЦОГ-2 – целекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб.

Согласно данным совокупного анализа, у пациентов, принимающих на момент исследования любые НПВП, был выявлен риск развития СН на 20 % выше, чем у тех, кто принимал такие препараты ранее (ОШ 1,19; 95 % ДИ 1,17-1,22). Однако доказательств, указывающих на то, что недавний приём любых НПВП был связан с риском развития СН по сравнению с использованием этих препаратов в прошлом (ОШ 1,00; 95 % ДИ 0,99-1,02), выявлено не было.

Тем не менее, был обнаружен статистически значимо более высокий риск развития СН, связанный с текущим приёмом девяти отдельных НПВП (кеторолак, эторикоксиб, индометацин, рофекоксиб, пироксикам, диклофенак, ибупрофен, нимесулид и напроксен) по сравнению с прошлым приёмом любых НПВП (рис. 1). Другие, реже используемые НПВП (сулиндак, ацеметацин и дексибупрофен), также ассоциировались с повышенным риском развития СН, хотя их 95% ДИ включали и нулевые значения.

При сравнительной оценке применения целекоксиба с другими НПВП не было выявлено значимого уменьшения риска развития СН. Отношения шансов варьировали от 0,83 (95 % ДИ 0,57-1,2) для оксапрозина и до 1,84 для кеторолака (95 % ДИ 1,67-2,04).

Применение девяти НПВП статистически достоверно ассоциировалось с риском развития СН, который проявлялся не зависимо от наличия в анамнезе диагноза СН и пола пациентов.

Согласно результатам метаанализа, у пациентов, принимающих любые НПВП, риск развития СН был на 24 % выше, нежели у пациентов, принимавших эти препараты в прошлом (ОШ 1,24; 95 % ДИ 1,12-1,36). Кроме того, во время исследования авторы также выявили более высокий риск развития СН при использовании набуметона.

Дозозависимость

Прием очень высоких доз диклофенака, эторикоксиба, индометацина, пироксикама и рофекоксиба приводил к повышению риска развития СН более чем в два раза по сравнению с приемом в анамнезе (рис. 2). Применение высоких доз ибупрофена также сравнительно повышало риск развития СН, несмотря на широкий ДИ. Не было выявлено доказательств того, что целекоксиб, используемый в обычной дозировке, повышает риск развития СН и уровень госпитализации по сравнению с прошлым применением любых НПВП. Однако авторы не исключают повышение риска для очень высоких доз целекоксиба, поскольку у этой категории приема очень широкий ДИ.

Обсуждение

Таким образом, по результатам данного исследования было установлено, что риск развития СН повышен как при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2, так и традиционных НПВП. При этом связь между применением препаратов, их доз и риском развития СН имеет различные факторы.

Прием НПВП подавляет синтез простагландинов, что увеличивает общее периферическое сопротивление и угнетает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию и экскрецию натрия (Patrono, 2014; Bleumink, 2003). В совокупности эти механизмы могут стать причиной клинических проявлений СН, особенно у предрасположенных к этому пациентов (Huerta, 2006). Поскольку способность НПВП угнетать синтез простагландинов повышается с увеличением дозировки (García Rodríguez, 2003, Bäck, 2012), потенциально риск развития СН тоже может возрастать.

Также, в данном исследовании была выявлена связь между повышенным риском госпитализации по причине СН и приемом нескольких традиционных НПВП (диклофенак, ибупрофен, индометацин, кеторолак, напроксен, нимесулид, пироксикам и, возможно, набуметон) и двух селективных ингибиторов ЦОГ-2 (эторикоксиб и рофекоксиб). Было показано, что повышенный риск развития СН возникал и у пациентов, которые не имели в анамнезе данного сопутствующего диагноза, то есть такие пациенты, теоретически, не были склонны к развитию сердечной декомпенсации. К тому же было выявлено, что с увеличением дозы большинства НПВП повышается и риск развития СН. Авторы предположили, что индометацин и эторикоксиб увеличивали риск госпитализации пациентов из-за СН даже при приеме средних дозировок.

В ходе исследования не было обнаружено существенной разницы в величине вероятности, с которой отдельные НПВП повышали риск развития СН, между группам пациентов с СН и без СН в анамнезе, а также связи этой величины с полом пациентов. Однако, вполне вероятно, что дизайн данного исследования не позволял идентифицировать разницу между указанными группами.

Сравнение с другими исследованиями

В целом результаты исследования согласуются с результатами предыдущих испытаний. Так, метаанализ Bhala et al. (2013) рандомизированных исследований показал, что риск госпитализаций по причине СН практически удваивается при приеме НПВП по сравнению с плацебо. В другом метаанализе шести исследований не было выявлено разницы в повышении риска развития СН при приеме традиционных НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 (Scott et al., 2008).

Данные из нескольких опубликованных обсервационных исследований демонстрируют повышенный риск развития СН, связанный с приемом напроксена, ибупрофена, кетопрофена, пироксикама, индометацина и рофекоксиба, но не целекоксиба (García Rodríguez et al., 2003; Huerta et al., 2006; Bernatsky et al., 2005, Mamdani et al., 2004; Mangoni et al., 2010; McGettigan Pet al., 2008). Результаты этих исследований подтверждают, что лечение артрита низкими и средними дозами целекоксиба относительно безопасно для сердечно-сосудистой системы по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2 (Howes, 2007).

На основании выявленной информации, авторы предположили, что риск развития СН повышается при применении как традиционных НПВП, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Однако величина данного риска колеблется между отдельными препаратами и зависит от дозы (Patrono et al., 2014). Влияние каждого отельного НПВП зависит от комплексного взаимодействия, его фармакологических свойств, в том числе его способности угнетать тромбообразование, повышать кровяное давление, а также от его уникальных свойств присущих каждому отельному соединению (Howes, 2007).

Выводы

Таким образом, результаты данного исследования еще раз подтверждают, что применение традиционных НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть ассоциировано с повышенным риском госпитализации по причине СН. Величина данного риска колеблется между отдельными препаратами и зависит от дозы. К сожалению, по результатам этого исследования невозможно определить величину риска для отдельных НПВП, по причине небольшого количества зарегистрированных случаев проявления побочных реакций. Поскольку любой потенциальный риск может иметь серьезное влияние на качество здравоохранения в целом, авторы исследование надеются, что представленные ими результаты будут интересны клиницистам и регуляторным органам.

Подготовила Лариса Калашник