Эффективность топирамата в профилактическом лечении мигрени

Распространенность мигрени среди взрослого населения во всем мире составляет около 10 %. Данное заболевание характеризуется комбинацией типичной головной боли (ГБ) с вегетативными симптомами и/или наличием ауры. В соответствии с критериями Международной классификации головных болей 2-го пересмотра (2003), мигрень определяется как пароксизмальное состояние, проявляющееся приступами интенсивной ГБ пульсирующего характера, которые периодически повторяются и локализуются преимущественно в одной половине головы, в основном в глазнично-лобно-височной области, а также сопровождаются в большинстве случаев тошнотой, рвотой, фото- и фонофобией, сонливостью, вялостью после приступа.

Эпидемиологические исследования подтверждают высокую распространенность мигрени и ее серьезные социально-экономические последствия. По данным Всемирной организации здравоохранения, в рейтинге ведущих причин нетрудоспособности это заболевание занимает 19-е место. По типу напряжения мигрень является второй наиболее частой формой ГБ после головной боли напряжения (ГБН). Для мигрени характерна односторонняя локализация (может быть двусторонней), ощущение пульсации, интенсивность от умеренной до сильной, интенсификация боли при повседневной физической активности, тошнота и/или светобоязнь и фонофобия. Приступы обычно длятся от 4 до 72 часов.

Распространенность мигрени в течение всей жизни достигает 14 %, при этом соотношение мужчин и женщин вариабельно (от 1:2 до 1:3). На сегодняшний день распространенность мигрени составляет 10%. (Jensen et al., 2008; Stovner et al., 2007). В различных возрастных группах распространенность этой патологии отличается; чаще всего она наблюдается после 20-30 лет. С возрастом данный показатель повышается, достигая пика после 40 лет, а затем снижается.

В двух разных исследованиях изучали распространенность мигрени среди лиц в возрасте до 20 и после 65 лет. В исследовании Bensenor et al. (2008) было выявлено увеличение годичной распространенности мигрени на 10,6 % (соотношение мужчин и женщин 5,1 к 14,1%) у лиц старше 65 лет. В исследовании Head-HUNT общая распространенность патологии на протяжении одного года среди подростков в возрасте от 12 до 19 лет составила 7,1 %.

Точный патофизиологический механизм развития хронической мигрени по-прежнему остается до конца не выясненным. Решающую роль отводят изменениям энергетического метаболизма головного мозга и процессам активизации в центральной нервной системе (ЦНС) (Mathew, 2011). Некоторыми учеными было сделано предположение относительно различных факторов, способствующих такому перевозбуждению мозга, например, низкая концентрация глутамата, митохондриальные нарушения, дисфункции, связанные с оксидом азота, или дисфункции кальциевых каналов. При острых приступах предполагается, что распространение кортикального торможения или подобных деполяризационных событий активирует центры ствола мозга (например, серое вещество вокруг Сильвиева водопровода), что приводит к деполяризации восходящих и нисходящих ноцицептивных и антиноцицептивных путей, дилатации перименингеальных сосудов и нейрогенному воспалению. Повторяющееся или постоянное перевозбуждение мозга может нарушать стимуляцию ноцицептивных и/или антиноцицептивных путей, результатом чего является центральная активация (например, в ядре тройничного нерва или сером веществе вокруг Сильвиева водопровода), что приводит к развитию хронической мигрени.

Главная цель лечения мигрени – это облегчение состояния и улучшение качества жизни путем сокращения частоты приступов заболевания, их тяжести, продолжительности и нетрудоспособности во время/между припадками, что способствует нормальному функционированию пациентов в повседневной жизни.

Лечение мигрени состоит из трех основных этапов:

• устранение средовых и психосоциальных факторов, которые усугубляют ГБ или способствуют ее возникновению;

• адекватная и достаточная терапия острых приступов;

• рассмотрение и рекомендация обязательного профилактического лечения пациентам с высокой частотой приступов, значительной их интенсивностью или очень тяжелыми проявлениями ауры.

Несмотря на достижения в терапии мигрени за последнее десятилетие, она часто остается труднокурабельным состоянием. По данным зарубежных источников, только около 33 % пациентов с  мигренью получают надлежащее профилактическое лечение (Aurora et al., 2014; Couch, 2011; Diener et al., 2007; Yurekli et al., 2008).

Для профилактики мигрени изучались свойства различных лекарственных средств. Некоторые из них оказались достаточно эффективными и рекомендованы клиническими руководствами для лечения мигрени. Одним их таких препаратов является топирамат.

Впервые топирамат был одобрен в Великобритании в 1995 г. в качестве дополнительного лечения парциальных припадков при эпилепсии у взрослых. Хотя до настоящего времени еще не выяснены различные механизмы действия препарата, существуют доказательства, что его противоэпилептические свойства обусловлены не только исключительным специфическим влиянием на отдельные каналы или каналы определенного подтипа. Топирамат блокирует вольтаж-зависимые натриевые и кальциевые каналы. Он также тормозит возбуждение в глутаматных путях, поскольку усиливает тормозное действие ГАМК. Кроме того, топирамат ингибирует активность карбоангидразы (что объясняет парестезию как побочный эффект препарата). Препарат на 40-80 % подавляет распространение кортикального торможения, а более продолжительное лечение вызывает более выраженное торможение. Прямые и косвенные эффекты ингибирования высвобождения глутамата и блокада N-метил-D-аспартатных рецепторов могут быть связаны с предрасположенностью пациентов к мигрени.

Топирамат является сульфамат-замещенным моносахаридом фруктозы. Он быстро абсорбируется (пик концентрации в плазме достигается спустя 2 часа после приема), обладает высокой биодоступностью (81-95 %). Большая часть топирамата выделяется, в основном, в неизмененном виде. Препарат демонстрирует стойкую прямо пропорциональную фармакокинетику, его период полувыведения составляет от 19 до 25 часов у здоровых добровольцев после перорального приема одной дозы.

Клиническая эффективность топирамата

Эффективность топирамата в лечении мигрени была подтверждена в многоцентровых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях. Так, в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании эффективности небольших доз топирамата (50 мг/сут) в лечении мигрени и абузусной ГБ было показано сокращение частоты приступов в месяц по сравнению с плацебо, а также уменьшение числа дней с мигренозными приступами в сравнении с базовыми показателями. Количество пациентов, которые ответили на терапию (снижение частоты приступов > 50 % в течение месяца), составило 71 % в группе терапии и 7 % – плацебо (Silvestrini, et al 2003).

С целью определения эффективности топирамата у лиц с мигренью, в 49 центрах США (2004) и 52 центрах США и Канады (2004) проведено два независимых рандомизированных контролируемых плацебо исследования MIGR-001 и MIGR-002. Длительность исследований составила 26 недель, из которых 8 недель – фаза титрования дозы, 18 недель – фаза поддерживающей терапии. Были тестированы три суточные дозы топирамата: 50, 100 и 200 мг. Во всех случаях топирамат назначали в дозе 25 мг/сут, далее дозу увеличивали на 25 мг в неделю до целевой (100 или 200 мг/сут). Первичным критерием эффективности терапии было уменьшение количества дней с мигренью в месяц по сравнению с исходным уровнем, вторичным – число пациентов, ответивших на терапию, и время наступления эффекта. В окончательный анализ было включено 469 пациентов в исследовании MIGR-001 и 468 – в MIGR-002. Результаты показали, что прием топирамата в дозах 100 и 200 мг/сут (р < 0,001, по сравнению с плацебо) приводил к достоверному уменьшению количества дней с приступами мигрени в обоих исследованиях. Число пациентов, ответивших на терапию, было достоверно больше в группе приема топирамата, чем плацебо (р < 0,001 для обеих доз, как в MIGR- 001, так и в MIGR-002). Сравнение доз топирамата (100 и 200 мг/сут) показало, что дозировка 200 мг/сут не является более эффективной, чем 100 мг/сут. Так, в исследовании MIGR-001 прием топирамата в дозе 100 мг/сут приводил к уменьшению количества дней с мигренью с 5,4 ± 2,2 дней в месяц (до начала лечения) до 3,3 ± 2,9 (конец исследования). При приеме препарата в дозе 200 мг/сут количество дней с мигренью уменьшилось с 5,6 ± 2,6 дней в месяц до 3,3 ± 2,9. Число пациентов, ответивших на терапию, было одинаковым при приеме топирамата в дозе 100 и 200 мг/сут, без статистически достоверных различий. У больных, которым назначали топирамат в дозе 50 мг/сут, также было отмечено уменьшение дней с приступами мигрени, однако количество ответивших на терапию лиц было достоверно меньше, чем в группах пациентов, принимавших более высокие дозы.

В 2004 г. закончилось рандомизированное двойное слепое исследование по оценке эффективности топирамата, β-блокатора пропранолола и плацебо в профилактике мигрени (MIGR-003). Исследование проходило в 61 центре 13 стран мира с включением 575 пациентов (Diener et al., 2004). Больные были разделены на три группы приема препаратов: топирамата (100 или 200 мг/сут), пропранолола (160 мг/сут) и плацебо. Результаты исследования показали, что топирамат достоверно уменьшал количество дней с мигренью по сравнению с плацебо. Количество пациентов, ответивших на терапию, было достоверно выше в группе приема топирамата, чем плацебо. При сравнении топирамата с пропранололом различий в эффективности терапии обнаружено не было. Результаты исследований показали, что топирамат по 100 мг/сут является более эффективным, чем в дозе 50 мг/сут для профилактики приступов мигрени. Дозировка 200 мг/сут не имела дополнительных преимуществ перед дозой 100 мг/сут. Основываясь на данных исследования, можно сделать вывод, что целевая доза топирамата для профилактики приступов мигрени – 100 мг/сут.

В 2005 г. был проведен метаанализ этих трех (MIGR-001, MIGR-002 и MIGR-003) контролируемых плацебо исследований. По результатам было установлено, что к окончанию исследований у 46,3 % пациентов, принимавших топирамат, количество приступов мигрени уменьшилось на 50 %. Следует отметить, что у одного больного из четырех, которым назначали топирамат (25 % пациентов), эффективность терапии была еще выше – количество приступов в месяц уменьшилось на 75 %. У 6 % больных приступы мигрени полностью прекратились. Наблюдение за лицами с мигренью в отдаленном периоде (через 6 месяцев от начала приема топирамата) показало, что частота приступов мигрени прогрессивно уменьшается с увеличением длительности приема препарата как у мужчин, так и у женщин.

В 2007 г. Diener et al. разработали новый интересный дизайн исследования. Все пациенты открытым образом принимали топирамат на протяжении 26 недель, а затем были рандомизированы на группы приема топирамата или плацебо. После 4-8 недель периода титрации (начальная доза 25 мг/сут повышалась на 25 мг в неделю, целевая доза – 100 мг/сут) 818 пациентов были включены в открытую фазу длительностью 26 недель с дальнейшей адаптацией дозы (диапазон – 50-200 мг/сут) и получали стабильную дозу на протяжении четырех недель всего 26-недельного периода. Так, 514 пациентов (из 559, завершивших открытую фазу) были включены в последующую двойную слепую фазу в 26 недель: случайно распределены для продолжения приема своей дозы (n = 255) или переведены на плацебо (n = 259). Наиболее распространенной причиной прекращения терапии в открытой фазе была плохая переносимость (21 %), в двойной слепой фазе – недостаточная эффективность (7 % при приеме топирамата, 13 % – плацебо). За время открытой фазы среднее количество дней с мигренью на протяжении четырех недель сократилось при сравнении начала этой фазы и последних четырех недель (-3,09 дня с мигренью; p < 0,0001). После открытой фазы количество дней с мигренью (при сравнении последних четырех недель открытой фазы с последними четырьмя неделями двойной слепой фазы), как и ожидалось, увеличилось. Среднее увеличение было большим в группе плацебо (1,19 дня, p < 0,0001), чем топирамата (0,10 дня, p = 0,5756), однако не возвращалось к начальному показателю (p < 0,0001). Различия между обеими группами были статистически значимыми (-1,09, p = 0,0011). Количество дней с мигренью стремительно возрастало в первые четыре недели при приеме плацебо, тогда как в группе приема топирамата несколько увеличивалось после включения в двойную слепую фазу. Различия между группами лечения оставались значимыми на протяжении двойной слепой фазы. Продолжительность мигренозных ГБ была одинаковой в обеих группах, тогда как тяжесть боли в группе приема топирамата не изменилась при сравнении открытой и двойной слепой фаз, но несколько возросла в группе плацебо. Кроме того, в данной группе отмечалось большее количество дней приема медикаментов экстренной помощи в открытой фазе, чем у больных группы приема топирамата (средняя разность – -0,95 дня, p = 0,0007). Авторы пришли к заключению, что у пациентов, прекративших прием топирамата или плацебо, наблюдалось большее количество дней с мигренью и более низкое качество жизни, чем у тех, кто продолжал применение препарата. Интересным фактом является то, что, возможно, у больных, принимавших топирамат, эффект мог сохраняться даже после прекращения испытания, поскольку количество дней с мигренью не возросло по сравнению с показателями до начала лечения.

Также доступны результаты четырех исследований класса I и семи – класса II, в которых было показано, что топирамат в дозе 50-200 мг/сут является эффективным средством в профилактике мигрени (Gupta et al., 2007; Ashtari et al., 2008; Shaygannejad et al., 2006; Storey et al., 2001). Так, в контролируемом плацебо исследовании I класса, в котором топирамат назначали в средней дозе 125 мг/сут (диапазон – 25-200 мг/сут), у пациентов группы приема топирамата частота приступов мигрени в течение 28 дней была значительно ниже по сравнению с таковой плацебо (3,31 ± 1,7 против 3,83 ± 2,1; р = 0,002) (Storey et al., 2001). Во втором контролируемом плацебо двойном перекрестном исследовании I класса топирамат был более эффективен, чем плацебо и ламотриджин (Gupta et al., 2007). В группе приема топирамата у 15 % пациентов наблюдали такие побочные явления, как парестезии, сонливость и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. В группе плацебо отмечали желудочно-кишечные расстройства (3 %) и анорексию (3 %).

Результаты двух дополнительных исследований I класса продемонстрировали, что топирамат столь же эффективен в профилактике мигрени, как пропранолол или вальпроат натрия (эффективность была установлена ранее) (Ashtari et al., 2008; Shaygannejad et al., 2006). В первом исследовании у пациентов, получавших топирамат в дозе 50 мг/сут, наблюдали снижение средней частоты возникновения мигрени (эпизодов в месяц) через 8 недель по сравнению с исходной частотой (от 6,07 ± 1,89 до 1,83 ± 1,39; р = 0,001), уменьшение интенсивности ГБ в баллах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 7,1 ± 1,45 до 3,67 ± 2,1 (р = 0,001) и продолжительности ГБ от 16,37 ± 7,26 до 6,23 ± 5,22 часа (р = 0,001). У больных, которые применяли топирамат, отмечали парестезии (23 %), уменьшение массы тела (16 %) и сонливость (13 %). У пациентов, получавших пропранолол в дозе 80 мг/сут, средняя частота развития ГБ (эпизодов в месяц) снизилась с 5,83 ± 1,98 до 2,2 ± 1,67 (р = 0,001) за 8 недель, интенсивность ГБ по ВАШ – с 6,43 ± 1,6 до 4,13 ± 1,94 (р = 0,001),  ее продолжительность – с 15,10 ± 6,84 до 7,27 ± 6,46 часа (р = 0,001). Хотя частота возникновения ГБ, ее интенсивность и продолжительность уменьшились в обеих группах, при приеме топирамата наблюдали более выраженное среднее снижение показателей: снижение частоты при применении топирамата 4,23 ± 1,2 по сравнению с пропранололом 3,63 ± 0,96 (р = 0,036; ДИ 0,39-1,16); снижение интенсивности при приеме топирамата 3,43 ± 1,38 по сравнению с пропранололом 2,3 ± 1,2 (р = 0,001; ДИ 0,46-1,8), уменьшение продолжительности при назначении топирамата 10,1 ± 4,3 по сравнению с пропранололом 7,83 ± 4,5 (р = 0,048; ДИ 0,17-4,6).

В перекрестном сравнительном клиническом исследовании I класса (с двухмесячным периодом «вымывания» между курсами терапии), в котором изучали эффективность топирамата в дозе 50 мг/сут и вальпроат натрия по 400 мг/сут, в обеих группах отмечалось улучшение по сравнению с исходной частотой возникновения ГБ, ее интенсивностью и продолжительностью (Shaygannejad et al., 2006). Средняя частота появления мигрени в месяц снизилась в 1,8 раза при применении вальпроата натрия (исходная частота – 5,4 ± 2,5, после лечения – -3,6 ± 2,1; ДИ 1,0-2,6; р = 0,001), по сравнению с трехразовым уменьшением при приеме топирамата (исходная частота – 5,4 ± 2,0, после лечения – 2,4 ± 2,4; ДИ 2,1-3,9; р = 0,001). Интенсивность ГБ снизилась на 3,7 при назначении вальпроата натрия (исходный показатель – 7,7 ± 1,2, после лечения – 4,0 ± 2,1; ДИ 2,9-4,6; р = 0,001) по сравнению со снижением на 3,6 при применении топирамата (исходный показатель – 6,9 ± 1,2, после лечения – 3,3 ± 1,5; ДИ 2,9-4,3; р = 0,001). Средняя продолжительность эпизода ГБ сократилась на 13,4 часа по сравнению с исходной при приеме вальпроата натрия (исходная – 21,3 ± 14,6, после лечения – 7,9 ± 7,7; ДИ 7,5-19,3; р = 0,001) по сравнению с сокращением на 11,9 часа при применении топирамата (исходная – 17,3 ± 8,4, после лечения – 5,4 ± 6,4; ДИ 8,2-15,6; р = 0,001). В результате общего анализа повторяющихся переменных вариационного анализа не было выявлено различий в частоте ГБ, ее интенсивности и продолжительности после первого или второго этапа лечения. Побочными явлениями при применении топирамата были уменьшение массы тела (18,8 %), парестезии (9,4 %) или то и другое (25 %), вальпроата натрия – повышение веса (34,5 %), выпадение волос (3,1 %) и сонливость (3,1 %).

Кроме этого, эффективность топирамата в профилактике мигрени была продемонстрирована в пяти исследованиях II класса и испытаниях I класса. В четырех исследованиях отмечали значительное улучшение по сравнению с плацебо. Дизайн одного испытания включал активный препарат сравнения (топирамат в дозе 100, 200 мг/сут и пропранолол по 160 мг/сут) (Diener et al., 2004). В двух исследованиях по сравнению топирамата и амитриптилина (в дозе 25-150 мг/сут) не наблюдали разницы в эффективности. Однако применение амитриптилина было связано со значительным увеличением частоты побочных эффектов, а при сочетании амитриптилина с топираматом отмечали снижение баллов по шкале оценки депрессии по сравнению с монотерапией (Dodick et al., 2009; Keskinbora et al., 2008). В одном контролируемом плацебо 24-недельном экспериментальном исследовании II класса не было выявлено разницы в эффективности между топираматом в дозе 200 мг и плацебо (Silberstein et al., 2006).

Побочные эффекты

Топирамат считается хорошо переносимым препаратом для лечения мигрени. Наиболее распространенные побочные явления: парестезии, слабость, отсутствие аппетита и тошнота. Как правило, они чаще возникают у пациентов при приеме топирамата в дозе 200 мг, чем у тех, которые получают более низкие дозы. Обычно побочные явления проявляются в первые 2 месяца лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно в течение некоторого времени. Согласно данным больших исследований, побочные эффекты зачастую возникают во время периода титрования препарата. Это позволило предположить, что если у пациента не возникла какая-либо из рассмотренных побочных реакций в течение первого или второго месяца приема топирамата, то, скорее всего, больше и не появится.

Выводы

Мигрень является частой патологией, которая нарушает нормальное функционирование человека и ухудшает качество его жизни.

Результаты исследований демонстрируют эффективность топирамата в профилактике мигрени, при этом эффект может сохраняться даже после прекращения приема. К тому же препарат хорошо переносится, а побочные эффекты возникают в основном на начальных этапах лечения. Учитывая вышесказанное, топирамат может быть рекомендован как препарат первого выбора в профилактике мигрени для большинства пациентов.

Подготовила Ирина Сидоренко