Риск сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимающих целекоксиб

Нестероидные противовоспалительные препараты являются патогенетическими средствами лечения острой и хронической боли, связанной с тканевым повреждением и воспалением. Обратной стороной лечебного потенциала нестероидных противовоспалительных препаратов является повышенный риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Поэтому при выборе нестероидных противовоспалительных препаратов необходимо учитывать не только их эффективность и скорость достижения клинического эффекта, но и возможные риски возникновения побочных явлений. В статье William B. White et al. «Risk of Cardiovascular Events in Patients Receiving Celecoxib: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials», опубликованной в журнале The American Journal of Cardiology (2007; 99: 91–98), представлены результаты анализа клинических исследований распространенных сердечно-сосудистых осложнений и возможных рисков при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов.

Влияние неселективных и селективных по отношению к циклооксигеназе-2 нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на сердечно-сосудистую систему является серьёзной проблемой (Silverstein et al., 2000; Bombardier et al., 2000; McAdam et al., 1999; Catella et al., 1999; Cheng et al., 2002; Boers et al., 2001; Mukherjee et al., 2001; Konstam et al., 2001; Bresalier et al., 2005; Solomon et al., 2005; Nussmeier et al., 2005). В анализе White et al. (2003), включающем более 30 000 пациентов 15 испытаний целекоксиба в лечении артрита, не было обнаружено повышения частоты сердечно-сосудистых событий по сравнению с неселективными НПВП. В настоящем исследовании авторы провели расширенную оценку возможных сердечно-сосудистых осложнений из 39 клинических испытаний, включающих более 41 000 пациентов.

Материалы и методы исследования

Данный анализ проведен для определения распространенности первичных кардиоваскулярных осложнений, согласно определению рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (APTC,1994), к которым относят нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт и сердечно-сосудистую смерть при приеме целекоксиба, плацебо и препарата сравнения НПВП (напроксен, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, и локсопрофен). Все клинические исследования, отвечающие следующим критериям, были отобраны и включены в объединенный анализ:

• рандомизация с параллельными группами;

• пациенты одной группы принимали целекоксиб в дозе ≥ 200 мг/сут;

• пациенты другой группы – плацебо или НПВП сравнения;

• длительность планируемого двойного слепого периода ≥ 2 недель;

• окончательный отчет исследования завершен до 31 октября 2004 г.

На основании этих критериев было отобрано 41 исследование. В настоящий доклад вошли только 39 исследований целекоксиба в сравнении с плацебо и неселективными НПВП. Два исследования, состоящие только из групп целекоксиба и рофекоксиба, не были включены в представленный анализ. Открытые испытания и исследования, направленные на оценку фармакологического действия или лекарственных взаимодействий, а не на клинические результаты, исследования целекоксиба при острой боли, были исключены из метаанализа.

Таким образом, 39 исследований, составляющих метаанализ, включали амбулаторных взрослых пациентов с диагнозом остеоартрит или ревматоидный артрит, длящимися ≥ 3 месяцев, пациентов с анкилозирующим спондилитом, болью в пояснице и болезнью Альцгеймера. Большинство испытаний длились ≤ 26 недель. Исключения составили: долгосрочное исследование безопасности целекоксиба при артрите (Silverstein et al., 2000; White et al., 2002), исследование лечения болезни Альцгеймера и долгосрочное исследование безопасности и фармакоэкономических аспектов целекоксиба в лечении остеоартрита у пожилых пациентов (CAESAR).

В испытаниях пациенты были рандомизированы для приема целекоксиба в дозе 100–400 мг ^* дважды в сутки или 200–400 мг/сут, НПВП сравнения (ибупрофен 800 мг трижды в сутки; напроксен 500 мг дважды сутки; диклофенак 50–75 мг дважды в сутки или 50 мг трижды в сутки; кетопрофен 100 мг дважды в сутки; локсопрофен 60 мг трижды в сутки) или плацебо. Для профилактики кардиваскулярных осложнений во всех испытаниях был позволен прием аспирина в дозе 81–325 мг/сут. Пациенты, начавшие лечение низкими дозами аспирина в ходе испытания, не исключались из исследований и анализа, а числились в группах пациентов, не принимающих аспирин.

Оценка результатов

Первичный анализ представленного исследования основан на конечных точках исследований согласно критериям APTC (1994), за исключением желудочно-кишечных кровотечений. Сердечно-сосудистые осложнения были определены путем поиска всех серьёзных нежелательных явлений, о которых сообщали исследователи согласно Медицинскому словарю терминологии нежелательных явлений (ВОЗ, 1998). Сердечно-сосудистые события были внесены в экспертную базу данных для анализа и сравнения. Все кардиоваскулярные события тщательно оценил независимый комитет по оценке конечных точек, состоящий из трех членов (WBW, JSB, PBG). Согласно критериям APTC для конечных точек экспертиза сердечно-сосудистых событий проводились слепым методом по отношению к препарату и типу исследования. Конечные точки исследований включали:

• нефатальные сердечные события (нефатальный ИМ, ишемия миокарда, острый коронарный синдром, стенокардия, реанимированная остановка сердца, коронарная реваскуляризация);

• смерть, включая внезапную, необъяснимую или связанную с сердечными причинами;

• цереброваскулярные события (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака).

Для определения конечных точек согласно APTC были использованы четкие определения. Острый ИМ определяется при наличии больше двух следующих критериев:

• боль в грудной клетке;

• изменение уровня сердечных ферментов вне зависимости от величины (фракция МВ ^** креатинфосфокиназы и/или тропонина);

• паттерн повреждения миокарда или наличие волн Q в 2 смежных электрокардиографических отведениях.

Инсульт был определен как ишемический или геморрагический с остро возникшим фокальным неврологическим дефицитом, продолжающимся более 24 часов. При наличии результатов нейровизуализационных исследований (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография головного мозга) их данные рассматривались, но не были решающими для вынесения решения о событии. Сердечно-сосудистая смерть определялась как внезапная / необъяснимая смерть или смерть, связанная с острым ИМ, инсультом или эмболией легочной артерии.

Когда диагноз события, вынесенный в результате экспертизы независимым комитетом по оценке конечных точек исследований, отличался от диагноза, установленного исходным исследованием, принимали вариант комитета. Если имеющиеся данные были сочтены комитетом недостаточными для установления точного диагноза, то оставляли первоначальный диагноз. Все события, произошедшие в течение 28 дней с момента последнего воздействия препарата, были определены как «связанные с воздействием» и включены в анализ. Если два сердечно-сосудистые события клинически связаны и произошли с разницей 1-2 недели, то в анализ включали только более серьёзное событие. Например: у пациента геморрагический инсульт с последующей сердечно-сосудистой смертью 4 днями позже, то в анализ включали только сердечно-сосудистую смерть.

Статистический анализ

Результаты первичного и вторичного анализа, представленные в исследовании, были независимо оценены двумя исследователями. Время до получения конечных результатов, согласно APTC, анализировали для всей когорты и нескольких подгрупп, описанных ниже. В каждом конкретном случае возникновения нежелательных осложнений для анализа использовалось также время наступления этого события (нефатального ИМ, нефатального инсульта или сердечно-сосудистой смерти). Все пациенты, начавшие лечение, определялись как пациенты, получившие ≥1 дозу назначенного исследуемого препарата.

Анализ серьёзных сердечно-сосудистых событий выполняли, используя исследования сравнения целекоксиба и плацебо, целекоксиба с комбинацией неселективных НПВП (напроксен, ибупрофен, диклофенак, кетопрофен и локсопрофен в любой дозе), целекоксиба и одного НПВП (напроксен, ибупрофен и диклофенак). С целью проверки в любом клиническом исследовании, включавшем ≥ 2 представителей из 3 групп, был проведен дополнительный метаанализ, включающий всех пациентов, рандомизированных для одной из 3 групп лечения (целекоксиб, плацебо или НПВП).

Анализ сердечно-сосудистых событий был выполнен для всех пациентов и для следующих подгрупп:

• пациенты, принимающие и не принимающие низкие дозы аспирина в ходе исследования;

• группы приема целекоксиба 200, 400 и 800 мг/сут, а также комбинации доз;

• пациенты с признаками остеоартрита и ревматоидного артрита, а также объединенная подгруппа пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом.

Кроме того, анализ был выполнены для подгрупп с или без факторов сердечно-сосудистого риска (гипертония, сахарный диабет, гиперлипидемия, сосудистые заболевания в анамнезе).

Для анализа различия заболеваемости (число событий на один «пациенто-год» лечения) между группами лечения использовался тест сердечно-сосудистых событий согласно APTC, тест Кохрана-Мантеля-Хензеля, стратифицированный для данного исследования. Относительный риск (ОР) каждого соответствующего сердечно-сосудистого события выражался как коэффициент показателя при приеме целекоксиба по отношению к показателю при приеме препарата сравнения с 95% доверительного интервала (ДИ) и значением р для статистических тестов, допускающих, что RR = 1,0. При RR < 1 целекоксиб имеет более благоприятный профиль сердечно-сосудистых осложнений, а при RR > 1 целекоксиб имеет менее благоприятный профиль по сравнению с другой группой лечения. Данные времени до наступления кардиоваскулярного события сравнивались с помощью логрангового критерия (Mantel, 1966) и отображались графически с помощью метода Каплана-Мейера (Kaplan et al., 1958). События, наступившие позже 364 дня, рассматривались как «не связанные с воздействием» препарата.

Все величины р и 95% ДИ в данном исследовании были двусторонними.

Результаты

В метаанализ было включено 41 077 пациентов: 23 030 пациентов были рандомизированы для приема целекоксиба (общая доза 200–800 мг/сут), 4057 – плацебо и 13 990 – неселективных НПВП (из них 2953 принимали напроксен, 2484 – ибупрофен, 7639 – диклофенак, 90 – кетопрофен и 824 – локсопрофен). Большинство испытаний длились 12 недель; заметно дольше по продолжительности были контролируемые НПВП исследования CAESAR (52 недель, 916 пациентов), CLASS (≥ 26 недель, 7968 пациентов), а также контролируемое плацебо исследование болезни Альцгеймера (52 недель, 425 пациентов) и его двухгодичное контролируемое плацебо продолжение (2 года, 36 пациентов). Для исследований, контролируемых плацебо, примерно 90% пациентов получали препарат в течение короткого или среднего периода (4-12 недель). По причине величины и большой продолжительности испытания CLASS (Silverstein et al., 2000; White et al., 2002) для анализа доступно более длительное сравнение целекоксиба с диклофенаком и ибупрофеном, чем целекоксиба с напроксеном.

Клинические характеристики пациентов на начальном этапе между группами целекоксиба (200–800 мг) и плацебо, а также между группами целекоксиба (200–800 мг) и неселективных НПВП были схожи по возрасту, полу, терапевтическим показаниям и приему аспирина (11–13% в каждой группе). В начале исследования между группами приема целекоксиба (200–800 мг) и плацебо, а также между группами приема целекоксиба (200–800 мг) и неселективных НПВП отмечались факторы сердечно-сосудистого риска: гипертония, диабет, гиперлипидемия или сосудистые заболевания.

Первичные контролируемые плацебо испытания сердечно-сосудистых событий

Для первичного анализа были приведены результаты на основе подтвержденных и неподтвержденных APTC конечных точек. В общей сложности сообщалось о 23 сердечно-сосудистых событиях у 7462 пациентов, рандомизированных для приема целекоксиба (1 268,3 «пациенто-лет»), и 8 сердечно-сосудистых событиях у 4057 пациентов, рандомизированных для приема плацебо (584,5 «пациенто-лет»). При сравнении подтвержденных кардиоваскулярных событий, произошедших при приеме целекоксиба или плацебо, статистически значимой разницы не было (ОР = 1,11; двухсторонний 95% ДИ 0,47 – 2,67; р = 0,81). Аналогичным образом для неподтвержденных кардиоваскулярных событий относительный риск составил 1,26 с двухсторонним 95% ДИ 0,57 – 2,80 (р = 0,57). Подтвержденная APTC частота нежелательных событий при приеме целекоксиба составила 1,42/100 «пациенто-лет» по сравнению с частотой событий при приеме плацебо 1,20/100 «пациенто-лет».

Частота сердечно-сосудистых событий была очень низкой (< 1 события/100 «пациенто-лет») при сравнении 2478 пациентов, получавших неселективные НПВП (335,0 «пациенто-лет»), с 2035 пациентами, получавшими плацебо (237,5 «пациенто-лет»). При сравнении подтвержденных APTC сердечно-сосудистых событий в группе приема плацебо и неселективных НПВП статистически значимой разницы не наблюдалось (ОР = 1,10; двухсторонний 95% ДИ 0,17 – 7,21; р = 0,92).

Первичные основные сердечно-сосудистые события, ассоциируемые с неселективными НПВП

Подтвержденные и неподтвержденные APTC конечные точки показаны на рисунке. В общей сложности исследователями было выделено 57 сердечно-сосудистых событий согласно APTC у 19 773 пациентов, рандомизированных для приема целекоксиба (5 651,2 «пациенто-лет»), и 54 события согласно APTC у 13 990 пациентов, рандомизированных для приема любого неселективного НПВП (4 386,4 «пациенто-лет»). При сравнении целекоксиба и неселективных НПВП не было выявлено статистически значимой разницы как частоты подтвержденных кардиоваскулярных событий (ОР = 0,90; двухсторонний 95% ДИ 0,60 – 1,33; р = 0,59), так и частоты неподтвержденных событий (ОР = 0,86; двухсторонний 95% ДИ 0,59 – 1,26; р = 0,44). Частота подтвержденных сердечно-сосудистых событий у пациентов группы приема целекоксиба составила 0,96/100 «пациенто-лет» по сравнению с 1,12/100 «пациенто–лет» пациентов группы приема неселективных НПВП. Анализ отдельных видов подтвержденных кардиваскулярных событий указывает на более высокий ОР инфаркта миокарда (ОР = 1,76; двухсторонний 95% ДИ 0,93 – 3,35; р = 0,08) при приеме целекоксиба по сравнению с неселективными НПВП и более низкий ОР инсульта при приеме целекоксиба по сравнению с неселективными НПВП (ОР = 0,51; двухсторонний 95% ДИ 0,23 – 1,10; р = 0,09).

Частота сердечно-сосудистых событий в зависимости от исходных факторов сердечно‑сосудистого риска

Факторы риска, существующие в начале исследования, включали: прием низких доз аспирина, наличие гипертонии, сахарного диабета, гиперлипидемии и/или сосудистых заболеваний в анамнезе. Частота подтвержденных и неподтвержденных сердечно-сосудистых событий была выше у пациентов с исходными факторами сердечно-сосудистого риска, чем у пациентов без такового. У пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска, получавших целекоксиб по сравнению с плацебо или по сравнению с неселективными НПВП, не было отмечено статистически значимого увеличения ОР кардиоваскулярных событий согласно APTC. У пациентов, принимающих аспирин, ОР событий согласно APTC для целекоксиба по сравнению с НПВП составил 1,25 (95% ДИ 0,68 – 2,30; р = 0,47). Для пациентов, не принимающих аспирин, ОР событий согласно APTC для целекоксиба по сравнению с НПВП составил 0,68 (95% ДИ 0,40 – 1,16; р = 0,16). Следует отметить, что у пациентов, не принимающих аспирин, подтвержденная сердечно-сосудистая смертность в группе целекоксиба была значительно ниже, чем в группе неселективных НПВП (0,16 события/100 «пациенто-лет» по сравнению с 0,45 события/100 «пациенто-лет»; ОР = 0,43; двухсторонний 95% ДИ 0,19 – 0,95; р = 0,04).

Исходные факторы сердечно-сосудистого риска не имеют значительного влияния на ОР кардиоваскулярных осложнений. Например, отношение моментных рисков при приеме целекоксиба в сравнении с плацебо и факторами сердечно-сосудистого риска в начале исследования (нет факторов риска, 1 фактор риска, 2 фактора риска) составило 1,07 (95% ДИ 0,45 – 2,58; р = 0,876) для подтвержденных кардиоваскулярных событий и 1,20 (95% ДИ 0,54 – 2,70; р = 0,653) для неподтвержденных событий. Отношение моментных рисков при приеме целекоксиба в сравнении с НПВП и исходными факторами сердечно-сосудистого риска составило 0,89 (95% ДИ 0,60 – 1,31; р = 0,548) для подтвержденных кардиоваскулярных событий и 0,85 (95% ДИ 0,58 – 1,24; р = 0,406) для неподтвержденных событий.

Сердечно-сосудистые осложнения в зависимости от других факторов

Относительный риск для подтвержденных и неподтвержденных APTC конечных точек в виде сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта оставался постоянным вне зависимости от дозы целекоксиба (200, 400 и 800 мг/сут) в сравнении с плацебо или неселективными НПВП. Кроме того, значительных различий частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений в группе целекоксиба по сравнению с неселективными НПВП у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом отмечено не было. В одном небольшом исследовании при участии пациентов с болезнью Альцгеймера, в рамках которого проводили сравнение целекоксиба 400 мг/сут с плацебо в течение около 52 недель и его 2-летнем продолжении, контролируемом плацебо (36 пациентов), ОР составил 1,71 (95% ДИ 0,57 – 5,19; р = 0,34) для неподтвержденной APTC конечных точек.

Комплексный анализ

Данные всех пациентов 39 клинических испытаний, изучавших целекоксиб, были объединены для одного суммарного метаанализа конечных точек, подтвержденных APTC, при сравнении трех групп лечения. Среди пациентов, принимающих любую дозу целекоксиба (n = 23966), наблюдалось 66 случаев осложнений по сравнению с 7 случаями осложнений у лиц, принимающих плацебо (n = 4057), и 49 случаев осложнений у лиц, принимающих неселективные НПВП (n = 13976). Отношение моментных рисков для целекоксиба в сравнении с плацебо составило 0,78 (95% ДИ 0,36 – 1,72; р = 0,538) для подтвержденных сердечно-сосудистых событий и 0,76 (95% ДИ 0,36 – 1,58; р = 0,461) для неподтвержденных событий. Отношение моментных рисков для целекоксиба в сравнении с неселективными НПВП составило 0,95 (95% ДИ 0,65 – 1,37; р = 0,771) для подтвержденных кардиоваскулярных событий и 0,95 (95% ДИ 0,67 – 1,35; р = 0,765) для неподтвержденных событий.

Обсуждение

В результате анализа клинических испытаний с участием 41 000 пациентов, принимающих селективный ингибитор циклооксигеназы-2 целекоксиб, и пациентов, принимающих неселективные НПВП или плацебо, статистически значимого увеличения частоты сердечно-сосудистых событий (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть) найдено не было. Несмотря на то, что в целом частота кардиоваскулярных событий была выше у пациентов с изначально высоким сердечно-сосудистым риском или пациентов, принимающих аспирин, не было обнаружено статистически значимых различий в частоте событий согласно APTC среди групп приема целекоксиба, неселективных НПВП или плацебо. Кроме того, увеличение дозы целекоксиба от 200 до 800 мг/сут не сопровождается увеличением частоты событий соответствующих критериям APTC.

Все сообщения о нефатальном ИМ, нефатальном инсульте и случаях смерти были подтверждены экспертной комиссией, которая не была информирована о препарате и типе исследования. Ввиду того, что частота сердечно-сосудистых событий была относительно одинакова для подтвержденных и неподтвержденных событий, корректировка оказалась решающей в случае нефатального инсульта. На основании неподтвержденных случаев инсультов было отмечено значительно меньшее количество нефатальных инсультов в группе приема целекоксиба по сравнению с неселективными НПВП (ОР = 0,33; р = 0,01). Поскольку по результатам экспертизы диагноз «инсульт» у некоторых пациентов был изменен на диагноз «транзиторная ишемическая атака», частота сердечно-сосудистых событий оказалась несколько выше у пациентов, принимающих целекоксиб (0,18 события/100 «пациенто-лет» для подтвержденных инсультов и 0,12 событий/100 «пациенто-лет» для неподтвержденных инсультов), при этом ОР инсульта при приеме целекоксиба по сравнению с неселективными НПВП утратил статистическую значимость. Уровни частоты сердечно-сосудистых событий настоящего метаанализа аналогичны опубликованным White et al. (2003) в первом анализе сравнения целекоксиба и неселективных НПВП у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом и несколько выше для соответствующих групп сравнения рисков целекоксиба и плацебо. В настоящем метаанализе авторы расширили условия для более полной оценки безопасности целекоксиба, таким образом, метаанализ включал пациентов с болью в пояснице, анкилозирующим спондилитом и болезнью Альцгеймера. Различия частоты кардиоваскулярных событий при сравнении с плацебо в данном метаанализе по сравнению с первым, вероятно, связаны с включением одного долгосрочного исследования пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых наблюдался высокий уровень сердечно-сосудистых событий, что может быть связано с более старшим возрастом участников и количеством сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у таких пациентов.

Исследования, включенные в метаанализ, не были изначально предназначены для оценки относительного влияния целекоксиба в сравнении с неселективными НПВП или плацебо на сердечно-сосудистый риск. Базовые демографические данные, включая возраст, долю пациентов с сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, а также использование низких доз аспирина, были записаны и схожи между группами лечения. Другой важной проблемой является то, что хотя объем выборки был довольно большим, большинство испытаний длились в течение относительно короткого промежутка времени, так что статистика «пациенто-лет» воздействия была относительно небольшой, особенно в группе плацебо. Таким образом, описание абсолютного риска при приеме целекоксиба по сравнению с плацебо, следует интерпретировать с осторожностью. Данные, касающиеся целекоксиба в сравнении с неселективными НПВП, являются более надежными, однако все же имеют недостаток: ни одно из испытаний препаратов сравнения не продлилось больше года (за исключением небольшого 2-летнего исследования болезни Альцгеймера). На сегодняшний день данное исследование представляет собой самый крупный метаанализ применения целекоксиба. В ходе исследования не было выявлено разницы в частоте возникновения кардоваскулярных осложнений по сравнению с пациентами, принимающими неселективне НПВП или плацебо длительностью до одного года.

Подготовила Мария Ковальчук