Применение венлафаксина XR в лечении резистентного обсессивно-компульсивного расстройства: результаты клинических наблюдений

А.Г. Бондарчук,
кафедра психиатрии НМАПО имени П.Л. Шупика,Медицинский центр «София», г. Киев

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) – гетерогенное хроническое расстройство психики и поведения, приводящее в ряде случаев к выраженной социальной дезадаптации и снижению качества жизни пациентов.

В настоящее время этиология и патогенез ОКР недостаточно изучены. По данным разных исследований распространенность ОКР в течение жизни составляет около 2-3 % в общей популяции (Albert et al., 2013).

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра основными симптомами ОКР являются повторяющиеся большую часть времени обсессивные мысли и компульсивные действия.

Обсессивные мысли представляют собой идеи, образы, которые в стереотипной форме вновь и вновь появляются в сознании пациента и чаще всего носят характер опасений. Они почти всегда сохраняют тягостный характер для больного (в связи с тем что, наполнены катастрофическим, агрессивным или непристойным содержанием или просто потому, что воспринимаются как бессмысленные), который часто пытается безуспешно им сопротивляться. Тем не менее обсессии воспринимаются как собственные мысли, даже если возникают непроизвольно и невыносимы.

Компульсивные действия (компульсии) или ритуалы представляют собой постоянно повторяющиеся стереотипные поведенческие, а иногда, ментальные акты (мыслительные ритуалы). Их реализация может кратковременно и незначительно снизить уровень тревоги, но не доставляет внутреннего удовлетворения и не приводит к выполнению внутренне полезных задач. Обычно смысл компульсий заключается в предотвращении каких-либо объективно маловероятных событий, содержание которых связано с мнимой угрозой для благополучия пациента или вредом, который он гипотетически может нанести окружающим. Часто, хотя не обязательно, такое поведение воспринимается больным как бессмысленное или бесполезное, и он повторяет попытки сопротивления ему; при затяжном расстройстве сопротивление может быть минимальным. В клинической картине ОКР могут наблюдаться вегетативные симптомы тревоги, но также свойственны тягостные ощущения внутреннего или психического напряжения без очевидного вегетативного возбуждения.

Наиболее типичное, описываемое в классической литературе, содержание обсессий и компульсий представлено в таблице 1. В то же время необходимо помнить, что содержание обсессивных переживаний может быть крайне разнообразным и вычурным, что часто делает затруднительным проведение дифференциальной диагностики между ОКР и расстройствами спектра шизофрении.

Существует тесная взаимосвязь между обсессивными симптомами, особенно навязчивыми мыслями, и депрессией. У больных с ОКР часто наблюдается сопутствующая реккурентная депрессия или дистимия, а у больных, страдающих рекуррентным депрессивным расстройством, могут развиваться обсессивные мысли в течение депрессивных эпизодов. Наличие депрессивных расстройств обычно является прогностическим фактором слабого терапевтического ответа или его отсутствия на психотерапевтические интервенции (Albert et al., 2008).

В большинстве случаев симптомы ОКР проявляются в детском или юношеском возрасте, в равной степени могут возникать у мужчин и женщин. В основе личностной структуры таких пациентов часто выступают ананкастные черты, такие как чрезмерная склонность к сомнениям, поглощённость деталями, излишний перфекционизм, упрямство.

Диагностика и лечение ОКР сопряжены со многими трудностями, в частности, это полиморфизм симптоматики (особенно крайняя вариативность содержания навязчивых переживаний и разнообразие ритуалов), проблемы дифференциации симптомов ОКР от проявлений шизофрении, коморбидность со многими другими расстройствами невротического и аффективного спектров, такими как большое депрессивное расстройство (БДР), генерализованное тревожное расстройство (ГТР), паническое расстройство (ПР), ипохондрическое расстройство и др. В отдельных случаях продолжительность заболевания, интенсивность и степень тяжести симптоматики может приводить к выраженной дезорганизации поведения формируя психотический уровень клинической картины.

Когнитивная модель обсессивно‑компульсивного расстройства

Согласно когнитивной модели ОКР пусковым механизмом являются так называемые вторгающиеся мысли (intrusive thoughts), требующие нейтрализации путем выполнения пациентом определенной последовательности действий. Важно подчеркнуть частое существование ритуалов, которые никак не проявляются внешне – это мыслительные ритуалы (навязчивое выполнение в уме арифметических действий), а также поиск разубеждений (когда человек постоянно обращается к членам семьи с одними и теми же вопросами, на которые заранее сам знает ответ).

В когнитивной модели ОКР уделено большое внимание когнитивным оценкам, которые человек использует по отношению к своим интрузивным/навязчивым мыслям (Freeston, 1996; Salkovskis, 1985; Rachman, 1997; van Oppen et al., 1994). Для ОКР характерны такие возможные когнитивные оценки/убеждения по поводу наиболее навязчивых мыслей:

• «Если я «думаю» такую мысль, то это не просто так, это что-то означает» («Я действительно могу убить своего ребенка»).

• Слияние мысли и действия: «Думать – это все равно, что делать» («Наличие у меня сексуальных богохульных навязчивых мыслей значит, что в своих мыслях я совершаю грех»).

• «Продумывание» определенных мыслей может привести к определенным последствиям, как правило несущим возможную угрозу («материализация мыслей», «думанье мысли повышает вероятность того что это действительно произойдет»).

Стратегии терапии обсессивно‑компульсивного расстройства и преодоления резистентности

В настоящее время рекомендуемые стратегии лечения ОКР включают использование когнитивноповеденческой терапии (КПТ), в первую очередь основанную на техниках экспозиции и профилактике ответных реакций/ритуалов (ERP) и фармакотерапию (применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] и кломипрамина).

Однако даже при адекватной сочетанной психотерапии и психофармакотерапии только 60-70 % пациентов отвечают на лечение в достаточной (для значимого улучшения) мере, что указывает на клиническую потребность в использовании альтернатив антидепрессантам группы СИОЗС в лечении ОКР.

Переход на применение антидепрессантов ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) является одной из эффективных альтернатив.

Согласно Практическому руководству по лечению больных с ОКР (Practice Guideline for the Treatment of Patients with Obsessive-Compulsive Disorder) при отсутствии или недостаточном ответе на предыдущее лечение рекомендовано использование венлафаксина, представителя группы ИОЗСН, в качестве монотерапии ОКР.

Венлафаксин проявляет выраженное противотревожное действие и одобрен в разных странах для лечения ГТР, социальной фобии, ПР, предменструального дисфорического расстройства, а также ОКР (Cooke et al., 2009).

Несмотря на отсутствие крупных двойных слепых контролируемых плацебо исследований, предварительные данные на основе тематических докладов, небольших исследований и клинических случаев позволяют рассматривать потенциальную эффективность венлафаксина в лечении ОКР, особенно в случаях резистентности к предыдущей терапии с помощью СИОЗС.

Так, в исследовании Rauch et al. (1996) наблюдали 10 амбулаторных больных с ОКР на фоне приема венлафаксина на протяжении 12 недель. Анализ результатов лечения показал, что при приеме венлафаксина в дозе 150-375 мг/сут – от 30 до 40 % испытуемых имели положительный терапевтический ответ.

В турецком исследовании Sevincok et al. (2002) наблюдали 12 амбулаторных больных с ОКР в течение 8 недель. При этом средняя доза венлафаксина составила 210 мг в день. В зависимости от степеней оценки, 50-75 % участников исследования положительно ответили на лечение венлафаксином.

В исследовании Hollander et al. (2003) наблюдали 39 амбулаторных пациентов с ОКР на протяжении нескольких месяцев. Согласно данному исследованию, почти 70 % испытуемых ответили на лечение венлафаксином в средней суточной дозировке 232 мг. Особенно следует учесть тот факт, что в данной выборке 29 пациентов ранее не дали адекватного терапевтического ответа на лечение с помощью СИОЗС.

Зметим, что применение ИОЗСН связано с меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с кломипрамином и может рассматриваться как достаточно безопасная альтернатива СИОЗС.

Венлафаксин является первым синтезированным препаратом класса ИОЗСН. В 1993 г. для использования в лечении БДР была одобрена его форма с немедленным высвобождением (IR), а в 1997 г. – с длительным высвобождением (XR), которая позволяла принимать препарат один раз в день. Формы венлафаксина IR и XR с фармакологической и терапевтической точек зрения имеют ряд отличий.

Особенности лекарственной формы венлафаксина XR способствуют сглаживанию пиков концентрации действующего вещества, что значительно снижает частоту дозозависимых побочных эффектов, таких как тошнота, головная боль, нарушения сна и эпизодические повышения артериального давления. При изучении клинической эффективности было убедительно продемонстрировано преимущество XR-формы по сравнению с IR-формой при лечении депрессивных, тревожных расстройств, а также при купировании болевого синдрома различной этиологии. Вместе с тем использование венлафаксина XR ассоциировано со значительно меньшим числом случаев отказа пациентов от лечения, то есть существенно повышает комплаенс в процессе терапии.

Результаты клинических исследований и их метаанализ свидетельствуют о том, что венлафаксин XR является достаточно безопасным антидепрессантом. Наиболее частый побочный эффект препарата – тошнота, однако в течение 5-7 дней она значительно уменьшается вплоть до полного исчезновения.

В исследовании McPartlin et al. (1998) средняя продолжительность тошноты в группе приема венлафаксина XR была в 2 раза меньше по сравнению с таковой в группе приема пароксетина (5 vs 10 дней). При этом частота отмены венлафаксина XR вследствие побочных эффектов составила всего 4,7 %, что соответствует данным, полученным в других исследованиях (Bielski et al., 2004; Rudolph et al., 1999; Nemeroff et al., 2008).

Применение венлафаксина XR при обсессивно-компульсивном расстройстве в амбулаторной практике

В исследованиях, посвященных лечению ОКР, ответ на терапию обычно определяется как уменьшение на ≥ 25-35 % значений по клинической оценочной шкале обсессий и компульсий Йеля-Брауна (Y-BOCS) либо 1 балл (очень значительное улучшение) или 2 балла (значительное улучшение) по шкале общего клинического впечатления об оценке улучшения состояния (CGI-I) (APA, 2013). К сожалению, у большинства пациентов значительное улучшение к 4-6-й неделе лечения СИОЗС не отмечается. Таким больным необходимо рекомендовать прием препарата в течение 10-12 недель.

Далее приводятся два клинических наблюдения пациентов с ОКР, находящихся на амбулаторном лечении венлафаксином XR.

В обоих случаях были выражены определенные аспекты анамнеза: длительная история заболевания (более 5 лет), отсутствие значимого улучшения на фоне предыдущей терапии препаратами СИОЗС и комбинированной терапии СИОЗС с атипичными антипсихотиками.

Оба пациента проходили лечение венлафаксином XR амбулаторно с интервалом между визитами в 2, 4, 8 и 16 недель. Пациенты были ознакомлены с техниками экспозиции и профилактики ответных реакций, информированы о необходимости проведения КПТ, однако отказались от психотерапии по разным причинам. Один из пациентов проживал далеко от медицинского учреждения, что препятствовало частым встречам с психотерапевтом, а другой предъявил желание самостоятельно использовать методики. В связи с этим не было возможности оценить эффективность самостоятельного использования техник КПТ.

Клинический случай 1

Пациент А., 25 лет, мужского пола. Из анамнеза известно, что психическое расстройство развивалось постепенно. Пациент отмечает, что отдельные симптомы ОКР наблюдал у себя с 15-летнего возраста, однако до 21 года был достаточно активен в социальной сфере, участвовал в семейном бизнесе – успешно руководил одним из направлений. Основные обсессии и ритуалы появились около 5 лет тому назад, а за последние годы их интенсивность и общая тяжесть состояния только нарастали. Начало развития заболевания связывает с психотравмирующей ситуацией – «испытал сильный испуг когда у отца обнаружили тяжелую онкопатологию».

Вследствие увеличения обсессивно-компульсивной и тревожно-депрессивной симптоматики за последние 2 года пациент значимо аутизировался, перестал поддерживать какие-либо социальные связи со знакомыми, партнерами по бизнесу, большую часть времени проводил в домашних условиях. В тоже время оставил для себя круг профессиональных задач, которые может выполнять не посещая встречи и лично не общаясь с людьми, объясняя это тем, что по телефону намного легче дается общение: «Не застываю, не задумываюсь о лишнем». Несмотря на ухудшение состояния, все же продолжал поддерживать отношения с девушкой. Проживал в родительском доме, где получал от близких необходимую заботу и поддержку.

На протяжении последних 5 лет неоднократно консультировался у специалистов по поводу психического расстройства, около 2-х лет тому проходил лечение в стационаре, принимал пароксетин в дозе до 60 мг/сут, оланзапин в дозе 20 мг. Улучшение оценивал как незначительное, а через 6 месяцев самостоятельно отказался от приема пароксетина. На протяжении последних 12 месяцев продолжал прием оланзапина в дозе 20 мг.Эффекты от лечения этим препаратом субъективно объясняет снижением общего чувства тревоги.

При первичном осмотре определено: внешне двигательно парадоксален, во время консультации то тревожен, ажитирован, активно жестикулирует, приподнимается со стула, просит разрешения говорить стоя («Так мне легче, меньше напряжения»), то при ответе на вопросы внезапно замирает, смотрит вверх, становится скованным и напряженным. На вопрос о значении такого поведения, отвечает: «Мне нужно ответить точно, чтобы не ошибиться, так я думаю, подбираю слова».

Предъявляет жалобы на постоянные и повторяющиеся в течение дня навязчивые мысли, образы различного содержания и неприятного характера, вызывающие чувство тревоги и беспокойства. К основным навязчивым переживаниям относит опасения глупо выглядеть в общественных местах, особенно при встрече со знакомыми людьми, бывшими бизнес-партнерами, друзьями; испытывает постоянный страх «сказать что-либо неточно», использовать неудачный словесный оборот, «быть неправильно понятым».

Пациент сообщает, что обеспокоен наличием мыслей богохульного содержания, а также тревогой, что возможно будет наказан за такие мысли. Озабочен тем, а «всегда ли поступал правильно, всегда ли говорил правду», не нарушал ли морально-этические нормы. Также часто отмечает навязчивые случайные образы, сцены, картины в мыслях, касающиеся неприятных переживаний прошлого или возможного будущего своего или близких. Обеспокоен состоянием своего здоровья, возможностью наличия тяжелого физического недуга, временами возникающими и не дающими покоя, бесцельными вопросами: «Каким образом я дышу?» или «Каким образом думаю?».

К компульсивным симптомам у пациента можно отнести попытки при помощи близких и врачей убедиться в том, что он не имеет тяжелых заболеваний мозга и сердечно-сосудистой системы; ритуализированную необходимость прислушиваться к своим мыслям и перепроверять их на наличие допустимости содержания, использовать положительные мысли для влияния на нежелательные, предотвращая таким образом опасность в будущем.

Учитывая данные анамнеза, клинической картины расстройства и течения в качестве альтернативной стратегии лечения был рассмотрен вариант назначения венлафаксина XR в дозе 75 мг 1 раз в сутки. К 4-й неделе лечения оланзапин был полностью отменен. Максимальная доза венлафаксина XR составила 225 мг/сут. К 16-й неделе терапии было отмечено значительное улучшение по шкале CGI-I, чему сопутствовал значительный прогресс в улучшении социального и профессионального функционирования пациента с дальнейшей положительной динамикой.

Клинический случай 2 

Пациент Б., 27 лет, мужского пола. Из анамнеза известно, что с детства рос трудолюбивым, ответственным ребенком, занимался различными видами боевых искусств. Успешно окончил среднюю школу, затем высшее учебное заведение. Проживает с девушкой, ушел из родительского дома в 17 лет. По профессии – юрист, работает в частной юридической компании. Своими основными личностными и профессиональными качествами считает исполнительность, педантичность, честность, стремление к справедливости.

Сообщает, что симптомы психического расстройства стал замечать в возрасте 20 лет во время учебы в ВУЗе. Связывает их появление с высоким уровнем напряженности и тревоги, появившихся на фоне щепетильного отношения к учебе, «сверхответственной» подготовки к сессиям.

К первым, отчетливо осознающимся обсессиям относит навязчивые мучительные сомнения в своей сексуальной ориентации, мысли/опасения такого содержания, как: «Не гомосексуалист ли я?», «Что будет, если я внезапно стану геем?», по сути, возникшие на фоне отсутствия каких-либо оправданных оснований для таких переживаний, соответствующих желаний и влечений.

Ранее несколько раз обращался за консультацией к психиатрам, стационарного лечения не проходил. На протяжении 12 месяцев принимал флупентиксол в дозе до 2 мг/сут, флуоксетин в дозе до 60 мг/сут. В связи с недостаточной эффективностью лечения (отсутствие влияния на обсессии и тревогу) и выраженными побочными эффектами (ослабление когнитивных способностей) самостоятельно отказался от этих препаратов. Последние 6 месяцев не принимал каких-либо психофармакотерапевтических средств.

На момент первичного осмотра внешне опрятен, выглядит согласно возрасту, ориентирован всесторонне верно. Предъявляет жалобы на обеспокоенность по поводу постоянно присутствующих в сознании «недопустимых» мыслей, образов о возможной гомосексуальности, обеспокоен мнимой возможностью совершения агрессивных сексуальных действий по отношению к кому-либо. Сообщает о выполнении мыслительных ритуалов, например, произношение различных просьб во внутреннем монологе, постоянные попытки «хорошими» мыслями нивелировать «непристойные», перепроверки «правильного хода своего мыслительного процесса». В последнее время замечает, что эти симптомы все более негативно сказываются на продуктивности в профессиональной деятельности, появился страх потерять работу.

Кроме того, во время беседы наблюдается обеспокоенность пациента симметричностью расположения различных предметов: поправляет бумагу на столе, авторучки, указывает, что «так правильнее, так мне спокойней». По его словам, дома и на работе может тратить впустую по несколько часов, перепроверяя расположение предметов и раскладывая их в определенном порядке. Часто перед отъездом из дома испытывает непреодолимую потребность перепроверять не менее трех раз закрыты ли замки на дверях и выключены ли электроприборы, повторно открывает и закрывает двери, выключает и включает бытовые приборы. При подготовке бумаг или выполнении вычислений на работе, часто многократно проверяет, вычитывает даже большие документы с целью удостовериться, что не допустил ошибок. Много времени может уделять чтению определенных отрывков книг, испытывая опасения из-за того, что мог не понять или понять неправильно содержимое. Общий фон настроения описывает как неустойчивый, временами испытывает печаль, тоску, безнадежность. Жалоб соматического характера не предъявляет, сон и аппетит характеризует как достаточные.

На основании жалоб, анамнеза и клинической картины расстройства в качестве стратегии лечения было рассмотрено назначения венлафаксина XR в начальной дозе 75 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза венлафаксина XR составила 150 мг/сут. К 16-й неделе терапии было отмечено выраженное улучшение по шкале CGI-I, чему сопутствовало значительное облегчение в выполнении профессиональных обязанностей и улучшение межличностных взаимоотношений, в том числе в семейном кругу пациента.

Результаты лечения

В сводной таблице 2 приводятся характеристики обсессий и компульсий в клинической картине ОКР пациентов, дальнейшая динамика и использованные для достижения необходимого терапевтического ответа дозировки венлафаксина XR.

Приведенные наблюдения за пациентами с резистентным ОКР демонстрируют наличие ответа на терапию венлафаксином XR в дозах 150-225 мг. На фоне проведенной терапии по истечении 16 недель отмечалось снижение показателя по Y-BOCS более чем на 25-35 % значений и соответствие значительному улучшению по шкале CGI-I соответственно. Пациентам было рекомендовано дальнейшее применение венлафаксина XR в соответствующих дозировках на протяжении не менее 12 месяцев.

Выводы

Несмотря на огромное количество данных о различных методах терапии, вопрос выбора оптимального лечения для пациентов, страдающих ОКР, остается достаточно сложным. Представленные истории пациентов свидетельствуют о том, что несмотря на адекватное по назначениям и срокам предыдущее лечение препаратами группы СИОЗС, терапевтический ответ может не достигаться. В качестве альтернативы СИОЗС переход на венлафаксин XR является эффективным и безопасным вариантом терапии для пациентов, страдающих ОКР.