Роль цитиколина при когнитивных нарушениях

Сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. В связи с неуклонной тенденцией старения населения патогенез и коррекция когнитивных нарушений являются актуальными вопросами в неврологической практике. Термин «сосудистые когнитивные нарушения» обозначает нарушения высших мозговых функций вследствие острых (инсульт) и хронических цереброваскулярных заболеваний. Это понятие объединяет как сосудистую деменцию, так и нарушения когнитивных функций, обусловленные влиянием сосудистых поражений головного мозга на высшие психические функции.

Когнитивные нарушения при цереброваскулярной патологии разнообразны по выраженности и клиническим проявлениям. Они могут варьировать от легких форм до наиболее тяжелого состояния – деменции. Легкие и умеренные когнитивные нарушения значимо не затрудняют профессиональную и социальную активность, но имеют преимущественно прогрессирующий характер. В 55-65% случаев в течение 5 лет наблюдается трансформация умеренных когнитивных нарушений в клинически очерченную деменцию, преимущественно альцгеймеровского типа. Поэтому существует необходимость проведения исследований, направленных на повышение эффективности реабилитационных программ, фармакологических подходов в отношении неврологических заболеваний, сопровождающихся когнитивными нарушениями.

Основные фармакологические характеристики цитиколина

В последние годы на украинском фармацевтическом рынке появились новые препараты, позиционируемые как нейропротекторы, но не все они имеют достаточную доказательную базу, поэтому особое предпочтение для коррекции когнитивных нарушений отдается лекарственным средствам, проверенным в многочисленных многоцентровых рандомизированных исследованиях. Одним из представителей данной группы препаратов является цитиколин. На территории Украины доступен под торговым названием Кванил (Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД).

Цитиколин – это нейропротектор широкого спектра действия, обеспечивающий нейрорепарацию, улучшающий волновую активность головного мозга, обладающий мультимодальным действием. Благодаря этому становится возможной профилактика развития феномена эксайтотоксичности, в частности блокада вызванной ишемией активации выброса глутамата, играющего ведущую роль в деструкции нейрональных мембран. Он стимулирует обратный захват глутамата, таким образом снижая синаптическую концентрацию данного медиатора. Образование цитиколина в мембранах нейронов и фосфолипидов микросом является этапом, лимитирующим скорость в синтезе фосфатидилхолина (лецитина). Цитиколин является донором холина для синтеза ацетилхолина и может ограничивать объем последнего; при его окислении образуется бетаин — донор метильных групп.

Цитидин 5’-дифосфохолин, или ЦДФ-холин, является естественным эндогенным нуклеозидом, участвующим в трех основных метаболических путях в качестве промежуточного звена.

Цитиколин ингибирует апоптоз, связанный с церебральной ишемией и несколькими моделями нейродегенерации (Secades, 1995; Fioravanti, 2005; Hurtado, 2011). Он также способен потенцировать нейропластичность и является естественным предшественником синтеза фосфолипидов, главным образом фосфатидилхолина, или, скорее, служит в качестве источника холина в метаболических путях биосинтеза ацетилхолина. На молекулярной основе ЦДФ-холин активирует биосинтез структурных фосфолипидов в нейрональных мембранах и увеличивает церебральный метаболизм, а также уровни норадреналина и дофамина в центральной нервной системе (Secades, 1995). Кроме того, он способен предотвращать потери кардиолипина, особого фосфолипида внутренней мембраны митохондрий, обогащенного ненасыщенными жирными кислотами, который необходим для митохондриального транспорта электронов. Все представленные данные объясняют, почему этот препарат может оказывать нейропротекторное действие при гипоксии и ишемии путем восстановления функции митохондриальной АТФазы и мембраны Na⁺/K⁺-АТФазы, а также ингибирования активности фосфолипазы А₂.

ЦДФ-холин является водорастворимым соединением с > 90% биодоступностью. Экзогенный ЦДФ-холин (вводимый как перорально, так и внутривенно) гидролизуется, поглощается в виде цитидина и холина, а затем ресинтезируется в мозге цитидинтрифосфатфосфохолином (ЦТФ)-цитидилтрансферазой (Secades, 2011).

В частности, у человека цитидин плазмы преобразуется в мозге в уридинфосфат, который, в свою очередь, будет преобразован в цитидинтрифосфат на нейронном уровне. Концентрации в плазме достигают пика двухфазным образом: через 1 час после приема дозы с последующим вторым пиком через 24 часа после приема дозы. Он также метаболизируется в стенках кишечника и печени.

В клинической практике в ряде различных исследований было показано, что цитиколин является наиболее перспективным и эффективным лекарственным средством при когнитивных нарушениях различной этиологии, цереброваскулярных заболеваниях, травмах головы, глаукоме, амблиопии и болезни Паркинсона (БП). Доказано, что и у животных, и у человека цитиколин обладает нейропротекторными свойствами, а также обеспечивает умеренное, но стабильное улучшение памяти и поведения у пациентов с когнитивными нарушениями (Secades, 1995; Fioravanti, 2005; Hurtado, 2011).

Также цитиколин эффективен и безопасен при лечении ишемического инсульта в острый и подострый периоды. Это приводит к уменьшению объема очага инсульта, смертности, частоты инвалидизации больных и, кроме того, увеличивает вероятность полного выздоровления спустя 3 месяца после инсульта. Больным рекомендуется продолжать прием цитиколина на последующих этапах реабилитации (в течение 6 месяцев – 1 года после инсульта), поскольку это вносит дополнительный вклад в улучшение их когнитивных функций.

Цитиколин эффективен при лечении хронических цереброваскулярных расстройств у лиц пожилого возраста. Это проявляется улучшением памяти и поведения. При травматическом повреждении головного мозга цитиколин уменьшает отек мозга, быстро восстанавливает сознание, память и двигательные функции.

Доказательства эффективности цитиколина

Общее благоприятное воздействие ЦДФ-холина на функции памяти и поведения, по меньшей мере, в краткосрочной и среднесрочной перспективе, было показано в многочисленных обзорах. Так, в обзоре Fioravanti и Yanagi (2005) была продемонстрирована хорошая переносимость препарата. В этот обзор были включены четырнадцать исследований; в семи из них период наблюдения составлял от 20 до 30 дней, в одном – 6 недель, в пяти – более 2 месяцев и 3 месяца, в одном – период наблюдения был продлен до 12 месяцев. Тем не менее, важным моментом является длительность приема цитиколина. На самом деле, защита клеточных мембран, нейропластичность, увеличение биосинтеза ацетилхолина и, в общем, важные нейропротекторные эффекты этого препарата требуют его длительного применения (по крайней мере шесть месяцев для лучших результатов). Возможные задействованные механизмы связаны с улучшением клеточных функций и главным образом направлены на сохранение функции и целостности мембраны. Это может происходить при контроле экзитотоксичности и поддержании уровней клеточного аденозин-5’-трифосфата (Hurtado, 2011).

На сегодняшний день доступны результаты исследований, которые свидетельствуют об эффективности цитоколина при когнитивных нарушениях при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера (БА), особенно в сочетании со значительным цереброваскулярным заболеванием (Alvarez-Sabín, 2013). С другой стороны, инсульт может удвоить риск развития деменции. Так, исследование продолжительностью 12 месяцев у пациентов с впервые выявленным ишемическим инсультом показало, что цитиколин может предотвратить снижение когнитивных способностей после инсульта со значительными улучшениями временной ориентации, внимания и исполнительной функции (Alvarez-Sabín, 2013). Метаанализ клинических эффектов цитиколина в отношении функции памяти выявил однородные результаты, что послужило доказательством достоверного позитивного эффекта на эти клинические показатели, на основании чего был сделан вывод о том, что цитиколин улучшает память и поведенческие функции у лиц пожилого возраста при церебральной патологии.

Исследование IDEALE

Наиболее показательным исследованием роли цитиколина считается открытое многоцентровое клиническое исследование (IDEALE, 2013), проведенное в некоторых регионах Италии, целью которого было оценить эффективность и безопасность перорального приема цитиколина (1 г/сут) у лиц пожилого возраста с умеренными сосудистыми когнитивными нарушениями.

Данное исследование изначально проводилось с участием 387 пациентов пожилого возраста из шести регионов Италии (Калабрия, Кампания, Лацио, Лигурия, Пьемонт и Венето). Возраст испытуемых составил ≥ 65 лет. Количество баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) ≥ 21; либо наличие субъективных жалоб на память, но без признаков дефицита по шкале MMSE, или же с обоими симптомами, подтверждающими сосудистые поражения на нейрорентгенологии. Лица с вероятной БА и другими видами деменции были исключены.

Всем пациентам проводились компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, исследование плазменной концентрации витамина В₁₂, фолиевой кислоты и гормонов щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный трийодтиронин, свободный тетрайодтиронин, антитела к тиропероксидазе и тиреоглобулину). Функциональная зависимость была изучена по результатам шкал для оценки повседневной активности (ADL) и инструментальной активности в повседневной жизни (IADL). Настроение было исследовано с помощью гериатрической шкалы депрессии (GDS), а поведенческие расстройства – по нейропсихиатрическому опроснику (NPI). Сопутствующие заболевания оценивались с помощью кумулятивной шкалы рейтинга заболеваний (CIRS), теста, оценивающего количество и тяжесть заболеваний у отдельных пациентов. Все участники дали письменное информированное согласие (Cotroneo, 2013).

В общей сложности 349 пациентов соответствовали критериям и завершили исследование. Они были распределены в группу открытого лечения цитиколином 500 мг дважды в день перорально натощак или же в группу без лечения (контрольная). Таким образом, группа лечения включала 265 пациентов, среди которых было 122 мужчины и 143 женщины, средний возраст – 79,9 ± 7,8 года (диапазон 65-94 года). В контрольную группу вошли 84 пациента, 36 мужчин и 48 женщин, средний возраст – 78,9 ± 7,01 года (диапазон 67-90 лет).

Была проведена оценка на исходном уровне (T0), через 3 месяца (T1) и спустя 9 месяцев (Т2), то есть через 6 месяцев после Т1. Основные результаты включали изменения по шкалам MMSE, ADL и IADL в исследуемой группе по сравнению с контрольной. Также были изучены побочные эффекты.

Показатели по шкале MMSE в группе лечения оставались практически неизменными в динамике по времени (22,4 ± 4 на T0; 22,7 ± 4 на T1; 22,9 ± 4 на T2) (рис. 1). В течение 9 месяцев исследования было выявлено легкое улучшение в среднем на 0,5 пункта. Важно отметить, что группа, не получавшая лечения, в течение 9 месяцев показала снижение баллов по шкале MMSE (21,5 на T0; 20,4 на T1; 19,6 на Т2; -1,9 пункта между T0 и T2) (рис. 2). Кроме того, значительная разница показателей по шкале MMSE была обнаружена между группами лечения и контроля на T1 (р < 0,0001) и Т2 (р < 0,0001) этапах, но при этом отсутствовала между T0 и T1 и между T0 и T2 в активной группе. В отношении показателей по шкалам ADL и IADL между двумя группами никаких различий выявлено не было. Между основной и контрольной группами было отмечено небольшое различие по GDS (р = 0,06), вероятно, зависящее от цитиколин-индуцированного увеличения уровней норадреналина и допамина в головном мозге. Никаких существенных побочных эффектов за этот период зарегистрировано не было.

Исследование IDEALE было одним из немногих, период проведения которых превышал 6 месяцев. Ряд исследований показал, что биодоступность пероральной формы цитиколина является очень высокой (Secades, 2006; Lozano-Fernandez, 1983; Secades, 2002). В связи с механизмом его действия предполагается, что наиболее выраженные преимущества лечения цитиколином, вероятно, связаны с активацией биосинтеза фосфолипидов в мембранах нейронов, увеличением мозгового метаболизма и нейропротекторным действием при гипоксии и ишемии. Кроме того, вероятно, при длительном использовании происходит кумуляция препарата. Это подтверждается положительными результатами в группе лечения и снижением баллов по шкале MMSE в контрольной группе спустя всего 9 месяцев после начала исследования.

Обзор безопасности

С точки зрения безопасности, холин обладает низким уровнем токсикологической угрозы. Кроме того, введение холина с цитидином в виде ЦДФ-холина дополнительно снижает индекс токсичности в 20 раз (D’Orlando, 1995). Сообщались о случаях индивидуальной непереносимости, а также возбудимости и беспокойства в течение первых нескольких дней лечения, недлительной головной боли (особенно после парентерального введения) (Secades, 2011). Клинически значимых изменений на ЭКГ и ЭЭГ после введения цитиколина зарегистрировано не было. Есть сообщения о том, что совместный прием цитиколина и леводопы позволяет существенно снизить дозу леводопы, уменьшая таким образом побочные эффекты терапии данным лекарственным средством (Secades, 2002).

Выводы

Таким образом, ЦДФ-холин (цитиколин) оказывает благоприятное физиологическое воздействие на функции клеток. Цитиколин и продукты его гидролиза играют важную роль в синтезе фосфолипидов и нейрональном восстановлении. Учитывая большое количество опубликованных исследований и оценку достоинств и недостатков, можно утверждать, что он является эффективным средством при когнитивных нарушениях любого генеза, особенно сосудистого происхождения. Этот результат был также продемонстрирован в различных исследованиях, в частности IDEALE.

Можно предположить, что длительное лечение является безопасным при пероральном, внутримышечном и внутривенном (500 мг, 2 г/сут) введении, поскольку о серьезных побочных эффектах не сообщалось. Кроме того, не поступало сообщений об изменениях на ЭКГ или ЭЭГ, а также значительных системных холинергических эффектах.

Важно отметить, что недавно была выявлена способность цитиколина увеличивать экспрессию специфичного белка SIRT1, что обеспечивает его нейропротекторное действие.

Анализ экспериментальных и клинических результатов исследований свидетельствует о серьезном терапевтическом потенциале цитиколина в лечении когнитивной недостаточности при разных видах церебральной патологии: БА, БП, хронических церебрально-сосудистых заболеваниях и возрастных нарушениях когнитивных функций.

Подготовила Татьяна Антонюк