сховати меню

Эффективность кветиапина в лечении симптомов депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства I и II типа

 

 

Биполярное аффективное расстройство I и II типа представляют собой распространенные и тяжелые подтипы биполярного аффективного расстройства. При этом биполярное аффективное расстройство I типа относительно хорошо изучено, а клинические характеристики и реакция на лечение пациентов с биполярным аффективным расстройством II типа менее понятны. Вашему вниманию представлен обзор статьи Datto et al. «Bipolar II compared with bipolar I disorder: baseline characteristics and treatment response to quetiapine in a pooled analysis of five placebo-controlled clinical trials of acute bipolar depression», опубликованной в журнале Annals of General Psychiatry (2016; 15:9), в которой приведены сравнительные результаты эффективности препаратов кветиапина XR, IR, лития и пароксетина в терапии умеренной и тяжелой депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства I и II типа.

Биполярное аффективное расстройство I и II типа (БАР I и БАР II) являются наиболее тяжелыми среди всех подтипов биполярных аффективных расстройств (APA, 2013). Все больше появляется доказательств того, что БАР II не менее распространено, нежели БАР I (Merikangas et al., 2011) и, по данным пятого издания Диагностического и статистического руководства по психическим болезням (DSM-5), ассоциируется со значительным количеством сопутствующих заболеваний, случаев инвалидности, летальных исходов и ухудшением качества жизни (Angst, 2013; Benazzi, 2007; MacQueen, 2001; Maina, 2007). Однако, несмотря на распространённость и тяжесть БАР II, его специфика и лечение не так хорошо изучены, как БАР I.

Для постановки диагноза БАР I необходимо наличие по меньшей мере одного эпизода мании с/без большого депрессивного эпизода, в то время как диагноз БАР II ставится исключительно при зафиксированном эпизоде гипомании и одном большом депрессивном эпизоде (APA, 2013). Эпизоды депрессии при БАР I и БАР II, как правило, превышают эпизоды мании/гипомании по частоте и длительности, и поэтому пациенты чаще обращаются к врачу с симптомами депрессии (Judd et al., 2002, 2003; Kupka et al., 2007; Manning, 2005).

Стоит отметить, что доказательств различий между симптомами депрессии при БАР I и БAР II практически нет. Следовательно, чтобы различить эти два подтипа, необходим тщательный сбор анамнеза, который позволит выявить наличие эпизодов мании или гипомании, характерных для БAР I и БAР II. В то время как мания или гипомания – это ключ для дифференциальной диагностики БAР I и БAР II, эпизоды депрессии являются более частыми, длительными и тяжело переносятся пациентом. Кроме того, частота возникновения и длительность депрессивных эпизодов и случаев хронизации заболевания, как правило, выше при БAР II, нежели при БAР I (Weinstock et al., 2010). Поскольку существуют различные точки зрения на лечение гипомании, пациентам с БAР II часто ошибочно ставят диагноз большого депрессивного расстройства (БДР), которое также характеризуется симптомами депрессии (DSM-5; Pendergast et al., 2014). В последующем гипомания проявляется приблизительно у 12 % лиц с первоначальным диагнозом БДР (DSM-5; Benazzi, 2005). Некорректная постановка диагноза в данном случае может привести к неправильному началу лечения. К примеру, монотерапия антидепрессантам у пациентов с биполярным аффективным расстройством ассоциируется с повышенным риском перехода в маниакальную фазу (Altshuler et al., 2006; Bond et al., 2008; Viktorin et al., 2014), в то время как применение антидепрессантов в комплексе с нормотимическими средствами не повышает эффективности лечения биполярных депрессий (Sachs et al., 2007).

Отмечается, что количество проведенных исследований по медикаментозному лечению БAР II довольно незначительно. С учетом большей частоты и хронизации депрессивных эпизодов при БAР II, лекарственные средства, которые применяются для лечения депрессии, возникающей при БAР I, могут не иметь прямых показаний для лечения пациентов с БAР II типа. Таким образом, четкие рекомендации по лечению депрессивных эпизодов при БAР II ограничены (Grunze et al., 2002; Swartz et al., 2011; Yatham et al., 2013).

Важно отметить, что кветиапин короткого действия (IR) или его пролонгированная форма выпуска (XR) является единственным препаратом, одобренным Управлением по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) для монотерапии острого депрессивного эпизода как при БAР I, так и при БAР II (Yatham et al., 2013). В данном случае, заключение FDA основано на пяти контролируемых плацебо клинических испытаниях, в которых применялись одинаковые критерии включения и оценки тяжести для пациентов с БAР I и БAР II. Среди них – четыре 8-недельных исследования по применению кветиапина IR (BOLDER I и II; EMBOLDEN I и II) и одно 8-недельное исследование кветиапина XR (Study 002 XR).

Благодаря тому, что в исследования были включены пациенты с обоими подтипами биполярного аффективного расстройства, это дало возможность сравнивать исходные демографические и клинические характеристики, тяжесть заболевания и ответ на лечение у пациентов с БAР I и БAР II, страдающих депрессией.

Материалы и методы исследования

Был проведен ретроспективный совокупный анализ данных 2873 пациентов, которые принимали участие в пяти двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях по оценке эффективности фиксированной дозы кветиапина IR и кветиапина XR при остром депрессивном эпизоде БAР I и БAР II. Каждое исследование включало лиц мужского и женского пола в возрасте 18-65 лет с диагнозом БAР I и БAР  II по критериям DSM-IV, имеющих повторный большой депрессивный эпизод (APA, 2004). Диагноз подтверждался структурированным клиническим интервью для DSM-IV (SCID). Дополнительными диагностическими критериями служили ≥ 20 баллов по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D), состоящей из 17 пунктов, из них ≥ 2 по одному пункту, и ≤ 12 баллов по шкале оценки выраженности мании у молодых (YMRS) (Hamilton, 1960; Young et al., 1978). Таким образом, исходя из количества баллов по шкале HAM-D, депрессивные эпизоды пациентов оценивались как средней степени тяжести (Bech, 2006). Лица, у которых наряду с симптомами биполярного аффективного расстройства диагностировали расстройства, относящиеся к первой оси (аxis I), исключались из исследования.

Дизайн исследований и более подробные критерии включения/исключения описаны в оригинальных публикациях (Calabrese et al., 2005; McElroy et al., 2010; Thase et al., 2006; Young et al., 2010; Suppes, 2010). Во всех пяти исследованиях перед началом оценки состояния пациенты прошли «отмывочный» период до 28 дней, во время которого были отменены антипсихотики, антидепрессанты и нормотимики.

В большинстве случаев кветиапин (плацебо) назначался перед сном в фиксированной дозе 300 или 600 мг/сут, кроме исследования по применению кветиапина XR, доза которого составляла только 300 мг/сут. В исследованиях EMBOLDEN I и II в качестве активного препарата контроля дополнительно назначали препараты лития (600-1800 мг/сут) и пароксетина (20 мг/сут) соответственно (McElroy et al., 2010; Suppes, 2010).

Оценка демографических и клинических параметров проводилась в начале каждого исследования и включала пол, возраст, массу тела, тяжесть заболевания по шкалам, анамнез заболевания (недавние и ранние депрессивные эпизоды). Оценка по шкалам проводилась в 1-й день (после отмывочного периода), в том числе по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS), HAM-D, YMRS, шкале общего клинического впечатления о тяжести биполярного аффективного расстройства (CGI-BP-S) и шкале оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) (Guy, 1976; Hamilton, 1959; Montgomery, 1979). Функциональное состояние и качество жизни оценивались соответственно по шкале функциональных нарушений трудоспособности Шихана (SDS) и по опроснику качества и удовлетворенности жизнью (Q-LES-Q) (Endicott et al., 1993; Sheehan, 1983).

Изменения по шкале MADRS (первичный критерий эффективности) и других шкалах оценивались в конце исследования (8-я неделя), а также еженедельно или по графику, предусмотренному дизайном исследования. Процент ответивших на лечение (т.e. пациентов, у которых общее количество баллов по шкале MADRS снизилось не менее чем на 50 %) и достигших ремиссии (количество баллов по шкале MADRS ≤ 12) также определялся в конце исследования.

Анализ эффективности проводился с применением модели смешанных эффектов для многократных измерений (MMRM) для оценки изменений в показателях шкал на каждой неделе по сравнению с исходным уровнем. Во время анализа оценка ответа на лечение и величин стандартных отклонений и стандартной ошибки проводились путем объединения данных пациентов, принимавших кветиапин IR в дозах 300 и 600 мг в исследованиях BOLDER и EMBOLDEN При проведении совокупного анализа обе дозировки кветиапина показали существенное преимущество перед плацебо (Young, 2013). Эффективность лечения оценивалась с учетом данных всех пациентов, начавших прием препарата (ITT-популяция – все пациенты, получивши хотя бы одну дозу препарата, которые прошли по меньшей мере один промежуточный осмотр), при этом использовался метод переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF).

Оценка безопасности препарата проводилась с учетом объединения данных всей популяции пациентов (получивших по меньшей мере одну дозу препарата). Возникшие во время лечения побочные эффекты (изменения массы тела, колебание глюкозы и липидов в плазме крови) были представлены описательно.

Результаты исследования

В пяти клинических исследованиях по кветиапину IRи XR приняли участие 2873 пациента, из них 1900 (66,1 %) с БАР I и 973 (33,9 %) – с БАР II. Процент пациентов с БАР II был аналогичным в исследованиях BOLDER и EMBOLDEN (33-38 %) и более низким в исследовании по кветиапину XR (19,6 %).

Демографические характеристики

Демографические характеристики были приблизительно одинаковыми между популяциями пациентов с БAР I и БAР II. Более половины пациентов в обеих группах были женского пола, средний возраст составлял 39 лет. Средняя масса тела была больше в группе БAР II, чем БАР I (79,7 и 83,4 кг соответственно), однако присутствовали значительные внутригрупповые вариации. Анамнез заболевания пациентов с БAР I и БАР II в среднем не отличался по количеству недавних и ранее возникавших эпизодов изменения настроения.

Исходная оценка тяжести

Средние значения по шкалам MADRS и HAM-D в начале исследования были сравнимы между пациентами с БAР I и БAР II и указывали на наличие депрессии средней тяжести и тяжелой депрессии в обеих группах. Средние значения по шкалам HAM-A, YMRS и CGI-S также совпадали, что свидетельствовало о схожих уровнях тревожности, проявлений мании/гипомании и тяжести общего состояния. Отдельные пункты шкал MADRS и HAM-A демонстрировали аналогичные показатели по ключевым симптомам тревоги и депрессии у пациентов с БАР I и БАР II.

Оценка пациентами их функционального состояния (общее количество баллов и отдельные пункты шкалы SDS) и качества жизни (общее количество баллов по опроснику Q-LES-Q) показала серьёзные нарушения в этих сферах, вызванные заболеванием, которые одинаково проявлялись у лиц с БAР I и БAР II. Сопоставимость тяжести симптомов, их влияния на функциональную сферу и качество жизни у пациентов с обоими подтипами биполярного аффективного расстройства согласуется с DSM-5 и еще раз подчеркивает тяжесть депрессивных эпизодов при БAР II.

Изменение тяжести заболевания в ходе лечения

Пациенты, рандомизированнные для 8-недельного исследования, получали кветиапин (n = 1162 с БAР I; n = 598 с БAР II), плацебо (n = 486 с БAР I; n = 231 с БAР II), препараты лития (n = 87 с БAР I; n = 49 с БAР II) или пароксетина (n = 74 с БAР I; n = 44 с БAР II). Процент выбывших из исследования составил: в группе приема кветиапина – 43,1 % с БAР I, 39,6 % с БAР II; плацебо – 43,2 %, 38,7 % сответственно), в группе пациентов, принимавших препараты лития – 42,5 %, 55,1 % соответственно и пароксетина – 63,6 %, 53,3 % соответственно.

Сравнение групп лечения

Для группы приема кветиапина было характерно раннее (на 2-й и 4-й неделях) уменьшение симптомов депрессии при оценке по шкале MADRS как у пациентов с БAР I, так и с БAР II, в то время как пациенты с БAР II, принимавшие препараты лития и плацебо, демонстрировали очень медленное улучшение. Изменение общего количества баллов по шкале MADRS на 2-й и 4-й неделях у пациентов с БAР I составило –11,46 и −15,01 в группе приема кветиапина; –8,29 и −11,16 в группе приема препаратов лития; –9,83 и −12,01 в группе приема пароксетина, а также –8,65 и −11,31 в группе плацебо. У пациентов с БAР II изменение по шкале MADRS на 2-й и 4-й неделях лечения в этих группах составило –10,66 и −13,96; –6,43 и −10,46; –11,67 и −13,38, а также –7,52 и −10,17 соответственно.

На протяжении следующих четырех недель лечения в группах приема кветиапина отмечалось дальнейшее улучшение. Наиболее медленное редуцирование симптомов происходило в группах приема пароксетина и плацебо. Результаты пациентов, принимавших препараты лития практически сравнялись с группой приема кветиапина.

К концу восьмой недели исследования изменение среднего значения общего количества баллов по шкале MADRS было наиболее выраженным в группах приема кветиапина у пациентов с БAР I и БAР II. У пациентов с БАР I среднее изменение по шкале MADRS составило –19,01 в группе приема кветиапина, –17,71 в группе приема препаратов лития, –16,54 в группе приема пароксетина и −14,29 в группах плацебо. У больных с БAР II эти цифры составили –18,44; –17,46; –15,35 и −14,57 соответственно.

При оценке отдельных пунктов шкалы MADRS на восьмой неделе исследования заметное улучшение всех показателей произошло в группах приема кветиапина – как у пациентов с БAР I, так и с БAР II. В группах приема препаратов лития результат был сравним с группой приема кветиапина по пунктам 3 (внутреннее напряжение), 5 (ухудшение аппетита), 7 (утомляемость) и 9 (пессимистические мысли).

Наиболее выраженное снижение тяжести общей симптоматики (шкала CGI-S) к концу восьмой недели и симптомов тревожности (HAM-A) отмечались в группах приема кветиапина и препаратов лития. У пациентов с БAР I среднее изменение по шкале CGI-S составило –1,95 в группе приема кветиапина, –1,91 группе приема препаратов лития, −1,57 в группе приема пароксетина и −1,38 в группах плацебо. У пациентов с БAР II среднее изменение по шкале CGI-S составило –1,84; –1,75; –1,62 и −1,50 в этих группах соответственно. В группе приема кветиапина среднее изменение по шкале HAM-A у пациентов с БAР I составило –11,11; –11,30 – в группе приема препаратов лития; –9,43 – в группе приема пароксетина и −7,85 в группах плацебо. У пациентов с БAР II эти цифры составили –10,84; –9,62; –8,65 и −8,67 соответственно.

Сравнение БAР I и БAР II типа

У пациентов с БAР II на 4-й неделе исследования наблюдался более медленный ответ на все препараты, нежели у больных с БAР I, при оценке по шкалам MADRS, CGIS и HAM-A. Однако к концу восьмой недели лечения результаты пациентов с БAР II практически приблизились к тем, которые демонстрировали пациенты с БАР I. Сравнение отдельных пунктов шкалы MADRS показало схожее улучшение у пациентов с I и II подтипами биполярного аффективного расстройства.

Оценка безопасности

Общее число побочных явлений в группе приема кветиапина составило 76,7 % у пациентов с БAР I и 74,5 % − у пациентов с БAР II, в группе приема препаратов лития – 54,0 % и 65,3 % соответственно, в группе приема пароксетина – 71,1 % и 66,7 % соответственно и плацебо 72,4 % и 66,5 % соответственно. Выход из исследования по причине побочных эффектов в группе приема кветиапина наблюдался у 9,9 % и 14,2 % соответственно, при приеме препаратов лития – 5,7 % и 10,2 % соответственно, пароксетина – 11,8 % и 4,4 % соответственно и плацебо – у 3,8 % и 4,1 % соответственно. В целом количество побочных явлений, в том числе тех, которые стали причиной выхода из исследования, было сравнимо во всех группах лечения. Тяжесть побочных явлений оценивалась как легкая и умеренная у более 80 % пациентов с БAР I и БAР II во всех группах лечения, кроме пациентов с БAР I, принимавших пароксетин (66,7 %).

В описании профиля безопасности препаратов не было выявлено новых побочных явлений кроме уже известных для этих действующих веществ (Calabrese et al., 2005; McElroy et al., 2010; Thase et al., 2006; Young et al., 2010; Suppes, 2010). К тому же, в группе приема кветиапина отмечалось провышенное проявление таких побочных явлений, как сухость ворту, сонливость / седативный эффект и головокружение в сравнении с групой плацебо; в группе приема препаратов лития – тошнота, диарея и тремор; в группе приема пароксетина – тошнота и бессонница.

Не было существенной разницы в профиле побочных явлений у пациентов БAР I и БAР II.

Следует отметить, что у пациентов в группах приема кветиапина повысилась масса тела, в то время как изменение метаболических параметров не отличалось в группах лечения, равно как и у больных с I и II подтипами БАР.

Обсуждение

По общепринятому мнению, БAР II ранее считалось менее тяжелым, нежели БAР I. Последние публикации свидетельствуют о том, что частота, длительность и степень хронизации депрессивных эпизодов, как правило, больше при БAР II, нежели при БAР I, в то время как оба подтипа биполярного аффективного расстройства одинаково влияют на качество жизни и ухудшение работоспособности. Однако, несмотря на распространённость и тяжесть БAР II, особенности и лечение его не настолько хорошо изучены, как БAР I, чем и обусловлено отсутствие четких рекомендаций по ведению пациентов со вторым подтипом биполярного аффективного расстройства.

Предстваленный обзор содержит объединённый анализ данных большой популяции (n = 2873) пациентов с БAР I и БAР II, принимавших участие в пяти исследованиях по изучению эффективности кветиапина IR и XR при биполярной депрессии. В отличие от данных других авторов (Weinstock et al., 2010), тяжесть заболевания в анамнезе у пациентов с БAР II, вовлеченных в эти исследования, была в среднем такой же, как и у пациентов с БAР I. Влияние заболевания на работоспособность и качество жизни тоже было сходным между двумя подтипами, как и в предыдущих публикациях (DSM-5; MacQueen, Young, 2001; Maina, 2007). Учитывая, что клиническая картина депрессивных эпизодов не отличается между этими двумя подтипами и БДР, для постановки правильного диагноза необходим тщательный сбор анамнеза на предмет выявления возможной хронизации депрессивных эпизодов или наличия эпизодов мании/гипомании.

По объединенным данным пяти рандомизированных 8-недельных клинических исследований, представленных в этой публикации, кветиапин быстрее и более выраженно снижал тяжесть симптомов депрессии, тревоги и улучшал общее самочувствие, чем пароксетин и препараты лития. Примечательно, что у пациентов с БAР II, как правило, отмечался более медленный ответ на лечение, чем у пациентов с БAР I, который, однако, выравнивался между двумя подгруппами к 8-й неделе. Лечение препаратами лития вызывало более медленный терапевтический ответ, но к концу восьмой недели пациенты в этой группе демонстрировали улучшение сравнимое с группами приема кветиапина. И наоборот, прием пароксетина давал результаты сравнимые с кветиапином только в начале исследования, а к концу восьмой недели его эффективность снижаласьи незначительно превосходила плацебо. Только кветиапин статистически достоверно превосходил плацебо на 4-й и 8-й неделе исследования у пациентов с БAР I и БAР II.

Описание профиля безопасности препаратов не выявило ничего нового по отношению к оригинальным публикациям. Количество побочных явлений, в том числе и приведших к выходу из исследования, в целом не отличалось между пациентами с БAР I и БAР II во всех группах лечения.

Достоверность этого анализа может быть ограничена его ретроспективностью, а также тем фактом, что при объединении данных упускалась некоторая информация, например, сопутствующие заболевания пациентов и их лечение. Однако ранее в литературе не встречались работы по сравнительному анализу данных пациентов с БAР I и БAР II в ходе клинических исследований.

По мнению авторов, данные, полученные в ходе исследований о более медленном терапевтическом ответе больных со II типом биполярного аффективного расстройства на все виды лечения, могут быть полезны клиницистам и пациентам. Предполагается, что при отсутствии ожидаемого эффекта от лечения может быть необходим более длительный период наблюдения, прежде чем будет приниматься решение о замене препарата.

Выводы

Таким образом, можно сделать вывод, что кветиапин может быть эффективным средством в лечении пациентов с БАР I и II типа.

Подготовила Лариса Калашник

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2016 Рік

Зміст випуску 2-1, 2016

Зміст випуску 10 (84), 2016

Зміст випуску 8 (82), 2016

  1. О.А. Левада, А.С. Троян

  2. Т.Н. Слободин, Г.А. Старовойтова, П.Л. Шупика

  3. О.О. Хаустова

  4. М.М. Орос, В.В. Симулик

  5. С.В. Попович, И.В. Яцык

Зміст випуску 7 (81), 2016

  1. Л.А. Гасан

  2. К.В. Дубовик

  3. В.Я. Пішель, М.Ю. Полив

  4. С.В. Попович, О.В. Иванушко

Зміст випуску 6 (80), 2016

  1. І.Я. Пінчук

  2. Я.М. Драб

  3. Д.И. Марценковский

  4. Д.И. Марценковский

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. Є.І. Суковський, К.О. Боршовська

  7. Л.А. Вакуленко, О.В. Иванушко

Зміст випуску 5 (79), 2016

  1. О.С. Чабан, Л.Н. Юрьева, Е.А. Хаустова и др.

  2. В.Ю. Паробій

  3. Суковський Є.I.

  4. Д.Н. Сапон

Зміст випуску 4 (78), 2016

Зміст випуску 2 (76), 2016

Зміст випуску 1 (75), 2016

Випуски поточного року

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.