Руководство по лечению эпилептического статуса у детей и взрослых

Согласно статистическим данным Американского общества по изучению эпилепсии, эпилептический статус ежегодно возникает у 50-150 тысяч американцев, при этом уровень смертности составляет около 3 % у детей и до 30 % у взрослых. Своевременная и правильно выбранная тактика лечения эпилептического статуса может снизить уровень смертности и заболеваемости, связанные с этим состоянием. Вашему вниманию представлен доклад комитета Американского общества по изучению эпилепсии (AES, 2016) «Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society», который был опубликован в журнале Epilepsy Currents (2016; 16 (1): 48-61).

Наиболее традиционно формы эпилептического статуса (ЭС) классифицируются как: 1) судорожный ЭС, состоящий из повторяющихся тонико-клонических судорог со стойким постиктальным угнетением неврологических функций в интервалах между припадками; 2) безсудорожный ЭС проявляется атипичными мышечными сокращениями, что приводит к постоянному или переменному «сумеречному состоянию»; 3) ЭС в виде повторяющихся парциальных припадков с очаговыми двигательными и чувствительными симптомами, а также очаговым нарушением (например, афазия) без изменения сознания.

Как правило, припадки, продолжающиеся до 5 мин, считаются короткими, а припадки, которые длятся от 5 до 30 мин – длительными. ЭС определяется как длящаяся 30 мин постоянная судорожная активность или два и более следующих друг за другом припадка, между которыми пациент не приходит в сознание (Glauser, 2007). Определение эпистатуса как длящегося 30 мин основывается на продолжительности припадков, которые сами по себе могут привести к стойкому повреждению нейронов (Epilepsy Foundation of America’s Working Group on Status Epilepticus, 1993).

Прогноз лечения зависит от этиологии, длительности ЭС и возраста пациента (Logroscino et al., 2002; DeLorenzo et al., 1992; Neligan et al., 2011). Основные принципы интенсивной терапии ЭС включают поддержку дыхательных функций, коррекцию артериального давления, венозный доступ, а также выявление и лечение возможной причины. Такой алгоритм широко применяется неврологами и врачами других специальностей.

«Эффективность» противосудорожных препаратов в каждом индивидуальном случае, определяется как способность купировать ЭС, «переносимость» включает в себя понятия «тяжести, частоту возникновения и влияния на состояние здоровья» побочных эффектов антиконвульсантов (Epilepsia,1998; Chadwick, 1997). «Терапевтическая эффективность» является сборным понятием, отражающим как эффективность, так и переносимость, а «безопасность» определяется наличием угрожающих жизни побочных эффектов.

Материалы и методы исследования

В доказательную базу данного руководства вошли только исследования, включающие пациентов с припадками длительностью 5 мин и более. Анализ проводился отдельно по разным возрастным группам, поскольку публикации условно разделены на исследования у детей и взрослых. Алгоритм лечения не имеет возрастной специфики, поскольку патофизиология длительных припадков и ЭС, а также влияние антиконвульсантов на рецепторы в нервной ткани не отличаются у детей и взрослых, что подразумевает одинаковый поход ко всем, кроме новорожденных.

Для подбора доказательно-обоснованной базы данного руководства применялась методика, разработанная Американской академией неврологии (AAN) и Международной лигой по борьбе с эпилепсией (ILAE). Был осуществлен поиск среди всех публикаций, вышедших с января 1940 г. по сентябрь 2014 г., в том числе в базе MedLine и сопутствующих базах данных, а также в Кокрановской библиотеке (последний раз в апреле 2015 г.).

Исследования расценивались как потенциально значимые, если в них встречался термин «эпилептический статус». Проводилась оценка эффективности, безопасности, переносимости или режима приема антиконвульсантов. Работы должны были носить характер рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), когортного, обсервационного, исследования случай-контроль, серии случаев, метаанализа или систематического обзора. Проводился обзор публикаций на всех языках, пол и возраст пациентов значения не имели. В анализ не были включены исследования, носящие абстрактный характер или направленные исключительно на механизмы действия препаратов, а также работы, в которых антиконвульсанты применялись не для лечения эпилепсии.

Из каждого потенциально значимого исследования были извлечены данные для последующего анализа. Рабочая группа, занимающаяся анализом и оценкой, состояла из неврологов, медсестер, работающих в неврологии, специалистов по терапии неотложных состояний, клинической фармакологии, методологи, а также врачей, специализирующихся на интенсивной терапии в неврологи, имеющих опыт лечения ЭС и применения антиконвульсантов.

Анализ проводился с учетом ответов на пять вопросов относительно взрослых/детей с приступами судорог, длящимися более 5 мин:

1. Какие антиконвульсанты являются эффективными в качестве начальной и поддерживающей терапии?

2. Какие побочные эффекты связаны с применением антиконвульсантов?

3. Какой из бензодиазепинов наиболее эффективен?

4. Является ли внутривенное введение фосфенитоина более эффективным, нежели внутривенное введение фенитоина?

5. В каких случаях эффективность антиконвульсантов значительно уменьшается (после применении скольки различных антиконвульсантов ЭС становится устойчивым к терапии)?

Градация статей согласно классам исследования приведена в таблице 1. Уровни доказательности клинических исследований приведены в таблице 2.

Результаты исследования

В целом было найдено 38 потенциально значимых РКИ. В результате поиска в Кокрановской библиотеке получено четыре подходящих метаанализа (Prasad et al., 2014; Appleton, 2008; Prasad et al., 2005; Appleton et al., 2002), к тому же фармацевтические компании предоставили необходимые данные в отношение трех РКИ.

Какие антиконвульсанты являются эффективными в качестве начальной и поддерживающей терапии?

Исследования у взрослых. Эффективность начальной терапии оценивалась в девяти РКИ (три I класса [Treiman et al., 1998; Alldredge, 2001; Silbergleit, 2012], одно II класса [Leppik, 1983], и пять III класса [Gilad, 2008; Misra, 2006; Remy, 1992; Shaner et al., 1988]). В 1998 г. исследователями во главе с Treiman было инициировано первое многоцентровое рандомизированное сравнение четырех различных препаратов (внутривенный способ введения): лоразепама (0,1 мг/кг), комбинации диазепама (0,15 мг/кг) с фенитоином (18 мг/кг), фенобарбитала (18 мг/кг) и фенитоина (18 мг/кг) у взрослых при выраженном или слабо выраженном ЭС. Если длительность припадка превышала 10 мин с наличием двух и более генерализованных тонико-клонических судорог без прихода в сознание между ними, то ЭС определялся как длительный. Лечение считалось успешным, если судороги прекращались в течение 20 мин и не возобновлялись ранее, чем через один час. В целом в РКИ приняли участие 570 пациентов, рандомизированных для введения лоразепама (n = 146), диазепама с фенитоином (n = 146), фенобарбитала (n = 133) и фенитоина (n = 145). Эффективность антиконвульсантов при ЭС варьировала, что было отчасти обусловлено различным определением первичных критериев эффективности (p = 0,02). Прямое сравнение проводилось только между группами приема лоразепама и фенитоина, при этом последний был менее эффективен (p = 0,001). Однако при анализе данных всех пациентов, начавших лечение (ITT-анализ), разницы между группами лечения не было выявлено (Treiman, 1998).

В 2001 г. служба скорой медицинской помощи провела второе исследование I класса у взрослых (старше 18 лет) с ЭС (Alldredge, 2001). В исследовании приняли участие 205 пациентов. Пациенты были рандомизированы на группы, в которых внутривенно вводили 2 мг лоразепама, 5 мг диазепама или плацебо соответственно. Согласно протоколу разрешалось однократно повторить введение дозы препарата, если припадок не удалось купировать в течение 4 мин (максимальная разовая доза лоразепам – 4 мг, диазепама – 10 мг). Лечение считалось эффективным, если ЭС удавалось купировать на догоспитальном этапе. Оба препарата превосходили плацебо по эффективности: лоразепам (59,1%) > плацебо (21,1%) (OШ 4,8; 95% ДИ 1,9-13,0); диазепам (42,6%) > плацебо (21,1%) (OШ 2,3; 95% ДИ 1,0-5,9) (Alldredge, 2001).

Третье РКИ I класса (RAMPART) проводилось в 2012 г. и представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное сравнение эффективности мидазолама (препарат исследования) внутримышечного введения с лоразепамом (препарат сравнения) внутривенного введения у взрослых и детей с ЭС (Silbergleit, 2012). Дозировка мидазолама составляла 10 мг (5 мг у детей с массой тела 13-40 кг), а лоразепама – 4 мг (2 мг у детей с массой тела 13-40 кг). ЭС определялся как припадок, длящийся более 5 мин, эффективность – как прекращение припадков и отсутствие необходимости в дополнительной терапии. В исследовании приняли участие 893 пациента (мидазолам, n=448; лоразепам, n=445). Первичная конечная точка эффективности была достигнута у 73 % больных в группе приема мидазолама в сравнении с 63 % в группе приема лоразепама, что подтвердило абсолютную разницу между группами в 10 % (95 % ДИ 4,0-16,1) и доказало не только не меньшую, но даже большую эффективность внутримышечного введения мидазолама при анализе согласно протоколу и ITT-анализе (Silbergleit, 2012).

В 1983 г. в исследовании II класса сравнивалось введение лоразепама внутривенно (4 мг) с введением диазепама внутривенно (10 мг) у взрослых с ЭС (определенным как ≥ 3 генерализованных тонико-клонических судорог в течение часа или ≥ 2 с нарастающей частотой) (Leppik, 1983). В случае отсутствия эффекта в течение 10 мин пациенты получали вторую дозу препарата, а спустя полчаса все пациенты получали фенитоин. В исследовании приняли участие 70 больных (n = 37 для лоразепама и n = 33 для диазепама) (Leppik, 1983). Лоразепам был эффективен у 78% пациентов после первой дозы и у 89% – после второй; диазепам – у 58% и у 76% после первой и второй дозы соответственно. По результатам исследования не было обнаружено статистически значимой разницы между лоразепамом и диазепамом.

В девяти открытых РКИ III класса оценивалась эффективность начальной терапии при внутривенном введении вальпроевой кислоты (Gilad, 2008; Misra, 2006), внутривенном введении фенитоина, внутривенном введении фенобарбитала (Shaner et al.,1988), комбинации внутривенного введения диазепама и фенитоина (Shaner et al., 1988), внутривенном введении леветирацетама (Misra, 2012), ректальном введении диазепама (Remy, 1992) и внутривенном введении лоразепама (Misra, 2012) в группах, насчитывающих от 9 до 41 пациента. В одном из исследований вальпроевая кислота была более эффективна, нежели фенитоин (66 % против 42 %; p = 0,046) (Misra, 2006), а в другом исследовании продемонстрировала эффективность схожую с фенитоином (87,8 % и 88 % соответственно) (Gilad, 2008).

В двух РКИ III класса (Agarwal et al., 2007; Chen et al., 2011) оценивали эффективность терапии второй линии после отсутствия терапевтического эффекта от введения бензодиазепинов. В одном исследовании внутривенное введение вальпроевой кислоты (Agarwal et al., 2007) дало схожий результат с внутривенным введением фенитоина (88 % и 84 % ссответственно), а в другом – с внутривенным введением диазепама (56 % и 50 % соответственно) (Chen et al., 2011).

В исследовании Treiman (1998) пациенты в каждой из групп получали терапию второй линии в случае неэффективности первого препарата. После лоразепама и фенобарбитала применяли раствор фенитоина для внутривенного введения, после фенитоина и комбинации диазепама с фенитоином – лоразепам. При оценке совместной эффективности терапии первой и второй линии не было выявлено разницы между группами лечения (Treiman, 1999).

Выводы. У взрослых внутримышечное введение мидазолама, внутривенное введение лоразепама, внутривенное введение диазепам (с/без фенитоина), а также внутривенное введение фенобарбитала являются эффективными для купирования припадков, длящихся более 5 мин (уровень A). Внутримышечное введение мидазолама было эффективнее, чем внутривенное введение лоразепама у взрослых при отсутствии постоянного венозного доступа (уровень A). Внутривенное введение лоразепама было эффективнее, нежели внутривенное введение фенитоин для купирования судорог, длительностью 10 мин и более (уровень A). Подобный терапевтический эффект прослеживается между внутривенным введением лоразепама или фенобарбитала с последующим введением фенитоина, а также внутривенным введением комбинации диазепама и фенитоина с последующим введением лоразепама (уровень A). Внутривенное введение вальпроевой кислоты имеет такую же эффективность, как и внутривенное введение фенитоин или продолжение внутривенного введения диазепама в качестве терапии второй линии при неэффективности бензодиазепинов (уровень C). В настоящее время данных, подтверждающих эффективность леветирацетама в качестве терапии первой или второй линии (уровень U), недостаточно.

Исследования у детей. В целом было выявлено 26 РКИ (два исследования I класса [Silbergleit, 2012; Chamberlain, 2014] и 24 исследования III класса [Misra, 2006; Misra, 2012; Appleton, 1995; Chamberlain, 1997; Fisgin, 2002; Lahat, 2000; Mahmoudian, 2004; Scott, 1999; Baysun, 2005; McIntyre, 2005; Shah, 2005; Ahmad, 2006; Bhattacharyya, 2006; Mittal, 2006; Mpimbaza, 2008; Talukdar, 2009; Sreenath, 2010; Ashrafi, 2010; Holsti, 2010; Arya, 2011; Javadzadeh, 2012; Malu, 2013; Portela, 2014; Rai, 2011]), в которых изучалась эффективность начальной терапии. В 25 из них исследуемыми препаратами были бензодиазепины (два РКИ I класса и 23 – III класса). В одном исследовании I класса (Chamberlain, 2014) 273 ребенка (возраст от 3 месяцев до 18 лет) были рандомизированы для введения 0,2 мг/кг диазепама (максимальная доза 8 мг) или 0,1 мг/кг лоразепама (максимальная доза 4 мг). Если судороги продолжались дольше 5 мин после введения препарата, половина первоначальной дозы лекарства могла быть введена снова, если припадок продолжался дольше 7 мин, то вводился фосфенитоин. Не было значимой разницы между эффективностью диазепама (101/140, 72,1%) и лоразепама (97/133, 72,9%) по показателю прекращения судорог в течение 10 мин после начала терапии или по количеству рецидивов, возникших в течение 30 мин (абсолютная разница составила 0,8%; 95% ДИ от –11,4 до –9,8%). Авторы исследования сделали вывод, что лоразепам в качестве начальной терапии ЭС у детей аналогичен по эффективности диазепаму.

Во второе исследование I класса (RAMPART) (Silbergleit, 2012) были включены 120 детей, рандомизированных для введения внутримышечно мидазолама (n = 60) или внутривенно лоразепама (n = 60). Статистически значимой разницы между внутримышечным введением мидазолама (68,3 %) и внутривенным введением лоразепама (71,7 %) не наблюдалось. Однако практически во всех педиатрических исследованиях представлен узкий доверительный интервал (ДИ), что не позволяет сделать окончательных выводов (Welch, 2015).

В РКИ III класса исследуемыми препаратами являлись диазепам (n=20), мидазолам (n = 16) и лоразепам (n = 6). Были использованы такие пути введения препарата, как: внутривенный (n = 13), ректальный (n=10), интраназальный (n = 9), буккальный (n = 6), внутримышечный (n = 3) и сублингвальный (n = 1). Количество пациентов в исследованих составляло от 24 до 436. Несмотря на то, что все исследования были проспективными и рандомизированными, они расцениваются как исследования III класса, поскольку лечащие врачи или лица, оценивающие результат, были осведомлены относительно групп лечения.

В одном из РКИ не было выявлено разницы между внутривенным или ректальным введением диазепама (0,3-0,4 мг/кг) и лоразепама (0,05-0,1 мг/кг) для купирования припадков или предотвращения повторных приступов в течение 24 часов, однако в группе приема лоразепама пациенты реже нуждались в дополнительной дозе препарата (Appleton, 1995). В другом РКИ III класса сравнивалась эффективность внутривенного введения лоразепама (0,1 мг/кг) и комбинации внутривенного введения диазепама и фенитоина (0,2 и 18 мг/кг) у 178 детей с ЭС. Купирование судорог в течение 10 мин было достигнуто в 100% случаев в обеих группах с отсутствием повторных припадков в последующие 18 часов наблюдения. Между группами лечения не было существенной разницы в необходимости введения дополнительных доз (Sreenath, 2010).

По результатам одного из исследований было установлено, что эффективность между внутривенным и интраназальным введением лоразепама в одинаковой дозировке 0,1 мг/кг (80 % и 83,1 % соответственно) спустя 10 мин после их применения является аналогичной. Это позволило авторам сделать вывод, что интраназальная форма лоразепама не уступает внутривенной (Arya, 2011). В другом исследовании также не было обнаружено статистически достоверной разницы между 0,1 мг/кг интраназального применения лоразепама и 0,2 мл/кг внутримышечного введении паральдегида (76 % и 61,1 %, р = 0,06), кроме того, что пациенты, применяющие паральдегид, чаще нуждались в дополнительной дозе (Ahmad, 2006).

Сублингвальный прием лоразепама в дозировке 0,1 мг/кг оказался менее эффективен, нежели диазепам в ректальный форме в дозировке 0,5 мг/кг у детей в возрасте от 5 месяцев до 10 лет с судорогами, длящимися более 5 мин (56 % и 79 % соответственно, p < 0,001). Это РКИ III класса проводилось в девяти больницах Центральной Африки и включало 436 пациентов (Malu, 2013).

В пяти исследованиях III класса сравнивали буккальный мидазолам и ректальную форму диазепама. По итогам трех самих масштабных из них (McIntyre, 2005; Mpimbaza, 2008; Ashrafi, 2010) буккальный мидазолам превосходил ректальную форму диазепама, а в двух остальных не было выявлено значимой разницы в эффективности этих препаратов (Scott, 1999; Baysun, 2005).

В четырех исследованиях III класса сравнивали эффективность интраназального мидазолама с внутривенным введением диазепама. В трех из них было установлено, что для применения интраназальной формы мидазолама, необходимо меньше времени, однако эффект от ее применения наступает позже, нежели от применения диазепама внутривенно (Lahat, 2000; Mahmoudian, 2004; Mittal, 2006). По результатам РКИ, в которое были включены данные 60 детей в возрасте от 2 месяцев до 15 лет, поровну разделенных на две группы введение (введение мидазолама интраназально в дозировке 0,2 мг/кг и диазепама внутривенно – 0,3 мг/кг), было выявлено, что контроль судорог быстрее достигался с помощью интраназального введения мидазолама (3,16±1,24 мин в сравнении с 6,42±2,59; p < 0,001) если учитывать время, необходимое для получения венозного доступа (Javadzadeh, 2012).

В самом крупном (n = 92) из трех исследований III класса, в которых сравнивалась эффективность интраназальной формы мидазолама с ректальной формой диазепама, не было выявлено существенной разницы между группами лечения ни в эффективности, ни во времени до прекращения судорог (Holsti, 2010). В двух других исследованиях (n = 46 и n = 45) было выявлено более быстрое наступление эффекта от интраназального применения мидазолама (Bhattacharyya, 2006) и его большую эффективность по сравнению с ректальной формой диазепама (Fisgin, 2002).

Во всех трех исследованиях III класса, в которых внутримышечное введение мидазолама сравнивалось с внутривенным введением диазепама, не было обнаружено ни разницы в эффективности, ни во времени между применением препаратов и наступлением терапевтического эффекта (Chamberlain, 1997; Shah, 2005; Portela; 2014).

В исследовании, в котором сравнивалось введение мидазолама буккально (0,2 мг/кг) с нутривенным введением диазепама (0,3 мг/кг), не было существенной разницы в эффективности, а более быстрое (в среднем на 0,59 мин) действие буккальной формы мидазолама, как правило, было связано с более быстрым введением препарата (Talukdar, 2009).

В РКИ III класса проводилось сравнение внутривенного введения лоразепама (0,1 мг/кг в течение 2-4 мин) с внутривенным введением леветирацетама (20 мг/кг в течение 15 мин) (Misra, 2012). В качестве терапии первой линии лоразепам продемонстрировал такую же эффективность (29/38, 76,3 %), как и леветирацетам (31/41, 75,6 %) (Misra, 2012).

В одном РКИ детям с генерализованным ЭС вводилась комбинацая вальпроевой кислоты (20 мг/кг) и диазепама (0,3 мг/кг) (n=16) внутривенно или комбинация фенитоина (20 мг/кг) и диазепама (0,3 мг/кг) (n=17) (Rai, 2011). Разницы в результатах лечения между этими двумя группами не наблюдалось (Rai, 2011).

Только в РКИ III класса (у детей), не включающем бензодиазепины, сравнивалась эффективность внутривенного введения фенитоина (n = 33) и внутривенного введения вальпроевой кислоты (n = 35). В целом вальпроевая кислота продемонстрировала значимую эффективность, нежели фенитоин (66% против 42 %; p =0,046), однако в данных когортах только 23 % и 12 % пациентов соответственно были младше 15 лет, при этом не была внесена статистическая поправка на это неравномерное распределение по возрасту (Misra, 2006).

В двух РКИ (одно II класса [Malamiri, 2012] и одно III класса [Agarwal et al., 2007]) изучали эффективность терапии второй линии у детей после отсутствия результата от приема бензодиазепинов. В исследовании II класса сравнивалась эффективность внутривенного введения вальпроевой кислоты (20 мг/кг, n=30) с внутривенным введением фенобарбитала (20 мг/кг, n = 30) у детей в возрасте от 3 до 16 лет, которые не дали терапевтического ответа на внутривенное введение диазепама (0,2 мг/кг) в течение 5 мин. Не было выявлено существенной разницы между эффективностью вальпроевой кислоты и фенобарбитала (90% против 77 %; p = 0,189). Однако в течение 20 мин после начала терапии применение вальпроевой кислоты ассоциировалось со значительно меньшим количеством побочных эффектов (24 % против 74 %; p < 0,001) (Malamiri, 2012). Во втором исследовании, включавшем как детей, так и взрослых, была выявлена схожая эффективность внутривенного введения вальпроевой кислоты и внутривенного введения фенитоина (88 % и 84 % соответственно) у пациентов, у которых внутривенное введение диазепама (0,2 мг/кг) не дало терапевтического ответа (Agarwal et al., 2007).

Выводы. Внутривенное введение лоразепама или диазепама является эффективным у детей для купирования припадка, длящегося более 5 мин (уровень A). Ректальная форма диазепама, а также внутримышечное, интраназальное и буккальное введение мидазолама предположительно эффективны у детей для купирования припадка, длящегося более 5 мин (уровень B). На сегодняшний день нет достаточного числа данных, свидетельствующих об эффективности сублингвальной и ректальной форм лоразепама, вальпроевой кислоты, леветирацетама, фенобарбитала и фенитоина в качестве начальной терапии (уровень U). Внутривенное введение вальпроевай кислоты так же эффективно, как внутривенное введение фенобарбитала в качестве терапии второй линии при отсутствии результата от введения бензодиазепинов, однако существенно лучше переносится (уровень B). В настоящее время, нет достаточного количества данных для принятии решения об эффективности фенитоина или леветирацетама в качестве терапии второй линии при отсутствии эффекта от бензодиазепинов у детей с ЭС (уровень U).

Какие побочные эффекты связаны с применением антиконвульсантов?

Исследования у взрослых. Наибольшее количество информации о побочных эффектах, возникающих при терапии лоразепамом и диазепамом, было представлено в трех исследованиях I класса (Treiman, 1998; Alldredge, 2001; Silbergleit, 2012) и одном исследовании II класса (Leppik, 1983). В исследовании, инициированном Treiman (1998), не было существенной разницы между побочными явлениями, возникающими при терапии лоразепамом, диазепамом, фенобарбиталом и фенитоином. Во всех группах побочные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с тяжелым ЭС, включали гиповентиляцию, гипотензию и нарушения сердечного ритма.

В ходе клинического исследования, проведенного на догоспитальном этапе, у пациентов, получающих лоразепам и диазепам (10,6 % и 10,3 % соответственно) внутривенно, возникали побочные явления, включающие артериальную гипотензию, аритмию и необходимость в поддержки дыхательных функций. Эти цифры были намного ниже, нежели в группе плацебо (p=0,08), где нежелательные явления возникали в 22,5 % случаев после начала лечения (Alldredge, 2001).

В исследовании RAMPART побочные эффекты возникали в 26,7 % случаев в группе внутривенного введения лоразепама и в 30,6 % – в группе внутримышечного введения мидазолама. Наиболее распространенные из них – снижение уровня сознания (мидазолам 9,5 %, лоразепам 8,8 %) и угнетение дыхания (мидазолам 6,4 %, лоразепам 10%), в то время как гипотензия возникала редко – только у 1,2 % всех пациентов (Silbergleit, 2012).

В исследовании II класса, у 12% пациентов, принимавших лоразепам, и 13 %, принимавших диазепам, после начала лечения возникли побочные явления, которые включали угнетения дыхания, задержку дыхания, гипотензию и седативный эффект. Однако первые три возникали только у пациентов, имеющих серьезную соматическую патологию в анамнезе (Leppik, 1983).

Выводы. Респираторные и сердечно-сосудистые симптомы являются наиболее распространенными нежелательными явлениями, возникающими после внутривенного введения антиконвульсантов при ЭС у взрослых (уровень A). Частота возникновения респираторных осложнений при лечении бензодиазепинами ниже, нежели при введении плацебо (уровень A), это дает основание предположить, что респираторные симптомы скорее являются следствием нелеченого ЭС. Значимой разницы в возникновении сердечно-сосудистых побочных явлений при лечении бензодиазепинами и фенобарбиталом ЭС у взрослых обнаружено не было (уровень A).

Исследования у детей. Наибольшее количество доказательств относительно побочных эффектов терапии ЭС методом внутривенного введения лоразепама и диазепама у детей получено из одного сугубо педиатрического исследования I класса (Chamberlain et al., 2014). Между группами лечения не было выявлено разницы в необходимости дополнительной вентиляции легких (лоразепам – 17,6 %, диазепам – 16,0 %; абсолютная разница рисков 1,6 %; 95 % ДИ от –9,9 до –6,8 %) или возникновении аспирационной пневмонии (два ребенка в каждой из групп). Седативный эффект был более выражен в группе приема лоразепама (66,9 %) по сравнению с диазепамом (50 %; абсолютная разница рисков, 16,9 %; 95% ДИ 6,1-27,7 %) (Chamberlain et al., 2014).

В различных исследования III класса угнетение дыхания упоминается как побочный эффект, возникающий при лечении ректальной формой диазепама, при этом его частота колеблется от 1,2 до 6,4 % (Appleton, 1995; Baysun, 2005; McIntyre, 2005; Bhattacharyya, 2006; Mpimbaza, 2008). В то же время в двух исследованиях III класса (Fisgin, 2002; Scott, 1999) и двух исследованиях I класса (Cereghino, 1998; Dreifuss, 1998) применение ректальной формы диазепама у детей не вызывало указанного побочного эффекта. В одном исследовании у шести детей, применяющих ректальную форму лоразепама, также не наблюдалось угнетение дыхания (Appleton, 1995). Наиболее распространенным побочным эффектом при применении ректальной формы диазепама в двух смешанных (дети и взрослые) исследованиях I класса была сонливость (Cereghino, 1998; Dreifuss, 1998).

У детей введение буккальной формы мидазолама вызывало угнетение дыхания в двух исследованиях III класса (McIntyre, 2005; Mpimbaza, 2008) в 1,2 % и 4,6 % случаев, и напротив, в двух исследованиях III класса данный препарат не вызывал этого побочного явления (Scott, 1999; Baysun, 2005). В таком случае угнетение дыхания определялось как необходимость в дополнительной вентиляции по причине падения уровня насыщения кислородом крови, а также уменьшение частоты и глубины дыхания. Случаи угнетения дыхания описаны в двух исследованиях III класса по применению внутримышечного раствора мидазолама у детей (Holsti, 2010; Portela, 2014) и в большинстве исследований мидазолама при интраназальном введении (Chamberlain, 1997; Fisgin, 2002; Lahat, 2000; Mahmoudian, 2004; Shah, 2005; Bhattacharyya, 2006; Mittal, 2006; Javadzadeh, 2012).

В одном из двух исследований III класса по применению интраназальной формы лоразепама (n = 80), падение систолического и диастолического артериального давления на ≥ 5 мм рт. ст. было зафиксировано у 15 (18,8 %) и 12 (15 %) детей соответственно, в то время как падение уровня сатурации кислородом ниже 92 % – только у двух пациентов (2,5 %) (Ahmad, 2006). Во втором исследовании (n = 74) случаи гипотензии не наблюдались, а в поддержке респираторных функций нуждался лишь один ребенок (1,4 %) (Arya, 2011).

Выводы. Угнетение дыхания является наиболее распространенным клинически значимым побочным явлением, связанным с терапией антиконвульсантами ЭС у детей (уровень A). Не существует значимой разницы в частоте возникновения этого побочного эффекта при лечении любой формой мидазолама, лоразепама или диазепама (уровень B). Побочные эффекты, возникающие при лечении ЭС бензодиазепинами, в том числе угнетение дыхания, реже встречаются у детей, нежели у взрослых (уровень B).

Какой из бензодиазепинов наиболее эффективен?

Исследования у взрослых. В исследовании I класса, которое проводилось на догоспитальном этапе (Alldredge, 2001), процент пациентов, у которых припадок прекратился после введения лоразепама, был больше, нежели после приема диазепама, однако результаты были статистически незначительные (ОШ 1,9; 95% ДИ 0,8-4,4). В сравнительном исследовании лоразепама и диазепама II класса (Leppik, 1983) не обнаружено существенной разницы в эффективности лоразепама и диазепама после введения одной или двух доз препарата, равно как и в скорости наступления эффекта (3 мин для лоразепама и 2 – для диазепама) (Leppik, 1983).

В исследовании I класса RAMPART (Silbergleit, 2012) купирование припадков наблюдалось у 73% больных в группе внутримышечного введения мидазолама в сравнении с 63% в группе внутривенного введения лоразепама, абсолютная разница при этом составила 10 % (95 % ДИ 4,0-16,1). Это доказало значительную эффективность мидазолама при анализе согласно протоколу и ITT-анализе. Среднее время от введения препарата до наступления эффекта было короче при внутривенном введении лоразепама (1,6 мин) по сравнению с внутримышечным ведением мидазолама (3,3 мин), что компенсировалось более быстрым внутримышечным введением мидазолама, нежели внутривенным введением лоразепама (1,2 и 4,8 мин соответственно) (Silbergleit, 2012).

Во всех вышеперечисленных исследованиях не было существенной разницы между группами лечения по частоте возникновения побочных явлений (Treiman, 1998; Alldredge, 2001; Silbergleit, 2012; Leppik, 1983).

Выводы. У взрослых пациентов с ЭС в случае, когда нет венозного доступа, внутримышечное введение мидазолама является более приемлемым и эффективным, нежели внутривенное введение лоразепама (уровень A). Никакой значимой разницы в эффективности лоразепама и диазепама не зафиксировано при ЭС у взрослых (уровень A).

Исследования у детей. На основе приведенных анализов исследований внутривенные формы лоразепама и диазепама продемонстрировали одинаковую эффективность и схожий профиль безопасности в ходе исследования I класса с участием 273 детей (Chamberlain, 2014). В одном исследовании было выявлено, что при одинаковой эффективности лоразепама и диазепама, у пациентов, получивших лоразепам, реже возникала необходимость в дополнительной дозе препарата (8/33 в группе приема лоразепама, 25/53 в группе приема диазепама; p < 0,05) или дополнительном антиконвульсанте (1/33 и 17/53 соответственно; p < 0,01) (Appleton, 1995).

Метаанализ шести исследований III класса у детей (Chamberlain et al., 1997; Fisgin et al., 2002; Mahmoudian et al., 2004; Scott et al., 1999; McIntyre et al., 2005; Mpimbaza 2008) продемонстрировал большую эффективность не внутривенных форм мидазолама при ЭС по сравнению с диазепамом, который вводили внутривенно / ректально для купирования припадков (отношение рисков [OP] 1,52; 95 % ДИ 1,27-1,82) при одинаковом уровне респираторных побочных явлений (OP 1,49; 95 % ДИ 0,25-8,72) (McMullan, 2010). Время от введения препарата до наступления терапевтического эффекта было короче для мидазолама практически во всех исследованиях, кроме одного (Mahmoudian, 2004).

Выводы. При внутривенном введении лоразепама и диазепами при ЭС у детей не было выявлено никакой значимой разницы в их в эффективности (уровень A). Применение не внутривенных форм мидазолама у детей с ЭС (внутримышечно / интраназально / буккально) возможно более эффективно, нежели диазепама (внутривенно / ректально) (уровень B).

Является ли внутривенное введение фосфенитоина более эффективным, нежели внутривенное введение фенитоина?

Три РКИ III класса сравнивали переносимость внутривенной инфузии фосфенитоина и фенитоина (DeToledo, 2000). В рандомизированном двойном слепом исследовании с одной дозой при инфузии фосфенитоина 12,7 мг/кг (82 мг эквивалента фенитоина в минуту [40-103 мг эквивалента фенитоина в минуту]) не наблюдалось характерных для фенитоина нарушений сердечного ритма, колебаний артериального давления и респираторных нарушений по сравнению с инфузией собственно фенитоина (11,3 мг/кг, 42,4 мг/мин) (DeToledo, 2000). Второе исследование, в котором кроме начальной проводилась поддерживающая терапия от 3 до 14 дней фосфенитоином (n = 88; 15,3 мг/кг, 37 мг эквивалента фенитоина в минуту) или фенитоином (n = 28; 15,0 мг/кг, 33 мг/мин), выявило только разницу в болезненности в месте введения (17 % для фенитоина и 2 % для фосфенитоина) (DeToledo, 2000). В третьем исследовании введение фосфенитоина в дозе 150 мг эквивалента фенитоина в минуту (n = 90) по сравнению с 50 мг/мин фенитоина (n = 22) вызывало более выраженное снижение среднего артериального давления (13,7 мм рт. ст. и 5,9 мм рт. ст. соответственно) и зуд в месте введения у 48,6 % пациентов (введение фенитоина вызывало боль в 63,6 % случаев) (DeToledo, 2000).

Выводы. Не удалось выявить достаточного количества данных для сравнения эффективности фенитоина и фосфенитоина (уровень U). Фосфенитоин переносится лучше (уровень B). Когда оба препарата одинаково доступны из соображений лучшей переносимости, предпочтение рекомендовано отдать приему фосфенитоина, однако фенитоин представляет приемлемую альтернативу (уровень B).

В каких случаях эффективность антиконвульсантов значительно уменьшается?

Четкие данные для ответа на этот вопрос представлены только в одном РКИ I класса (Treiman, 1998). В этом двойном слепом РКИ с четырьмя параллельными группами в случае отсутствия эффекта от первого препарата пациенты были рандомизированы для приема второго и т. д. У взрослых с ЭС эффективность первого препарата составляла в среднем 55,5 %. При отсутствии эффективности от первого препарата, второй оказывал действие в 7,0 % случаев; а третий обеспечивал дополнительный результат только у 2,3 % пациентов. В этом исследовании для купирования рефрактерного ЭС у 23,2 % больных приходилось применять интенсивную терапию, не относящуюся к исследованию, а у 11,7 % пациентов ни один из препаратов не дал эффекта в течение 12 часов.

В трех других РКИ (Agarwal et al., 2007; Chen et al., 2011; Malamiri, 2012), если результата от применения бензодиазепинов отсутствовал, эффективность терапии второй линии была выше как у детей, так и у взрослых. Однако во всех этих исследованиях, применение препарата не было частью исследования.

Выводы. У взрослых эффективность второго антиконвульсанта ниже, а третьего – значительно ниже, нежели первого «стандартного» препарата (уровень A). У детей второй антиконвульсант, как правило, менее эффективен, и нет достаточно данных, чтобы делать выводы о третьем (уровень C).

Рекомендации и алгоритм лечения

Основываясь на ответах на вышеизложенные вопросы, рабочей группой предложен алгоритм лечения ЭС (рисунок). Как уже упоминалось ранее, алгоритм лечения, изложенный в данном руководстве, не имеет возрастной специфики в связи с тем, что патофизиология ЭС и механизмы действия антиконвульсантов одинаковые у взрослых и детей.

Алгоритм предусматривает несколько фаз.

Фаза стабилизации (0-5 мин) включает в себя оказание стандартной первой помощи при судорогах.

Фаза начальной терапии начинается при длительности припадка свыше 5 мин и заканчивается 20-минутной отметкой, когда можно сделать вывод о терапевтическом ответе (или его отсутствии). В качестве препаратов выбора первой линии терапии рекомендуются бензодиазепины (в частности внутримышечное введение мидазолама, внутривенное введение лоразепама и диазепама) (уровень A). Установлена эффективность и удовлетворительная переносимость внутривенного введения фенобарбитала в качестве начальной терапии (уровень A), однако эта процедура технически сложнее. Это позволяет рекомендовать фенобарбитал скорее как альтернативный препарат для начальной терапии. На догоспитальном этапе альтернативой бензодиазепинам первой линии могут быть ректальная форма диазепама, интраназальная и буккальная формы мидазолам (уровень B). Препарат начальной терапии необходимо вводить в виде одной целой дозы, не разделя ее на части. Введение одного лекарственного средства нельзя повторять дважды, за исключением внутривенного введения лоразепама и диазепама, которые можно повторить однократно в полной дозе (уровень A). Дозировки препаратов для начальной терапии, которые приводятся в алгоритме лечения, взяты из исследований I класса.

Вторая фаза терапии начинается, когда припадок длится более 20 мин и заканчивается 40-минутной отметкой, когда можно сделать вывод о терапевтическом ответе на препарат второй линии (или его отсутствии). Препаратами выбора в данном случае являются фосфенитоин (уровень U), вальпроевая кислота (уровень B) и леветирацетам (уровень U). Доказательств превосходства одного из этих лекарственных средств над другими нет. Исследование ESETT должно дать ответ на этот вопрос в ближайшее несколько лет (Bleck, 2013). В случае, когда ни один из трех вышеперечисленных препаратов недоступен, альтернативой может быть внутривенное введение фенобарбитала, хотя его профиль безопасности менее приемлемый (уровень B).

Третья фаза терапии начинается, когда длительность припадка достигает 40 мин. Нет доказательств эффективности какого-либо препарата в этой фазе (уровень U). В сравнении с фазой начальной терапии, препараты второй линии, как правило, менее эффективны как у взрослых (уровень A), так и у детей (уровень C), а третьей – значимо менее эффективны у взрослых (уровень A), чем у детей (уровень U). Таким образом, если после введения второго препарата припадок не прекращается, необходимо повторить терапию препаратом второй линии либо ввести анестезирующие дозы тиопентала натрия, мидазолама, фенобарбитала или пропофола (любой из этих препаратов необходимо введить под контролем ЭКГ).

В зависимости от этиологии и тяжести припадка, пациенты могут быстро войти в фазу декомпенсации ЭС, на фоне которой нарастают симптомы респираторных и гемодинамических нарушений, необратимые изменения на клеточном уровне и в следствие этого – летальный исход. Доказательно-обоснованное лечение стойкой эпилептической активности находится за рамками данного руководства, однако есть другие опубликованные рекомендации, в которых можно найти ответ на этот вопрос (Brophy, 2012).

Подготовила Лариса Калашник

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.aesnet.org