Сравнительная эффективность и безопасность леветирацетама и карбамазепина в качестве монотерапии парциальных припадков

Эпилепсия – хроническое заболевание, которое характеризуется возникновением в течение жизни дух и более повторяющихся судорожных припадков церебрального генеза. В связи с разнообразием заболеваний, сопровождающихся судорожным синдромом, необходима тщательная дифференциальная диагностика и подбор рациональной фармакотерапии. Основной задачей противоэпилептического лечения является полный контроль над припадками при отсутствии клинически значимых побочных эффектов терапии. Swaroop et al. в статье «Efficacy and Safety of Levetiracetam and Carbamazepine as monotherapy in partial seizures», опубликованной в журнале Epilepsy Research and Treatment (2015; Vol. 2015, Article ID 415082, р. 6 ), представили результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности леветирацетама и карбамазепина при парциальной эпилепсии.

Предполагаемая средняя распространенность эпилепсии составляет 6,8 случаев на 1 тыс. населения в США, 5,5 – в Европе и от 1,5 до 14 – в странах Азии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE) 34 из 50 млн людей, страдающих эпилепсией, живут в развивающихся странах. Из них 80% не получают необходимое лечение (Thomas et al., 2005). Подсчитано, что в Индии с населением более 1,23 млрд человек около 6-10 млн людей страдают эпилепсией, что составляет приблизительно 1/5 от общего числа больных эпилепсией (Gourie-Devi et al., 2003). Приступы эпилепсии классифицируют на парциальные и генерализованные (Maguire et al., 2012). Парциальные судорожные припадки возникают в обособленных, зачастую небольших очагах коры головного мозга одного полушария. Около 2/3 впервые диагностированных случаев эпилепсии являются парциальными или вторично генерализованными. Лечение зависит от правильного определения типа судорожных припадков и эпилептического синдрома (Simon, 2010).

Основной и наиболее эффективный метод лечения эпилепсии – фармакологическая терапия противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Оптимальный подбор препарата очень важен, поскольку эта патология ассоциируется с повышенной частотой осложнений, летальными исходами и неожиданными смертельными исходами без очевидных морфологических или патологических причин (Simon, 2010). При выборе ПЭП учитывается этиология болезни, эффективность и переносимость действующего вещества, а также и индивидуальные особенностей пациента (Simon, 2010). Варианты терапии ПЭП включают как применение давно известных ПЭП (карбамазепин, этосуксимид, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота), так и более новых препаратов (леветирацетам, фелбамат, габапентин, лакосамид, ламотриджин, окскарбазепин, прегабалин, руфинамид, тиагабин, топирамат, вигабатрин и зонисамид) (LaRoche, 2007). Карбамазепин предпочтителен при лечении парциальных припадков. Однако следует учесть и его недостатки: необходимость частого приёма, дозозависимые побочные эффекты и взаимодействие с другими препаратами.

В последнее время леветирацетам стал одним из наиболее часто назначаемых препаратов для лечения парциальных припадков. Среди его преимуществ: приём два раза в сутки, лучший профиль безопасности, меньшая степень взаимодействия с другими препаратами и отсутствие необходимости измерения концентрации в сыворотке крови. Эти факторы фармакологического профиля делают леветирацетама достойным ПЭП первой линии или дополнительной терапии при эпилептических припадках (Brodie et al., 2007; Perry et al., 2008).

Материалы и методы

Было проведено рандомизированное, проспективное открытое сравнительное исследование в режиме монотерапии, в которое были включены пациенты в возрасте от 18 до 60 лет с впервые диагностированными фокальными судорожными припадками с/без вторичной генерализации. В исследования не включались беременные и кормящие грудью женщины, пациенты с другими видами припадков, аурой или бессудорожными припадками, пациенты с симптоматическими припадками, проявляющимися в течение 14 дней после острого поражения мозга (инсульт), пациенты с психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Было набрано две группы пациентов по 30 человек в каждой. Первой группе был назначен леветирацетам в таблетках, в дозе 1000-3000 мг/сут, вторая группа принимала карбамазепин в таблетках по 400-1200 мг/сут. Начальная минимальная доза составляла 500 мг леветирацетама и 200 мг карбамазепина в сутки в два приёма после еды с дальнейшим титрованием и контролем судорожных припадков. Если контроль над припадками не достигался, то дозу леветирацетама увеличивали на 500 мг в два приёма в сутки каждые две недели до максимальной – в 3000 мг. Подобным образом поступали и с дозой карбамазепина: увеличивали на 200 мг в сутки до максимальной – 1200 мг. В случае если после титрования дозы контроль над припадками всё ещё не был достигнут, пациенту назначалась дополнительная терапия в зависимости от клинической ситуации, и он исключался из исследования.

Все участники исследования получили дневники, в которых фиксировали любые побочные явления. Контрольные осмотры проводились на 4, 12 и 26-й неделе после начала терапии. Во время контрольного посещения участников тщательно обследовали, записывали историю их припадков на фоне приёма ПЭП и любые побочные явления. Перед началом лечения и после 26 недель терапии оценку состояния проводили с помощью опросника качества жизни больных эпилепсией (QOLIE-10) (Cramer, 1996). Данный опросник включает 7 разделов:

1) беспокойство по поводу припадков;

2) общее качество жизни;

3) эмоциональное равновесие;

4) когнитивные функции;

5) энергичность или утомляемость;

6) эффекты приёма препаратов: физические и психологические эффекты;

7) социальное функционирование.

Исходные демографические данные, показатели эффективности и побочные эффекты были подвергнуты описательному (дескриптивному) статистическому анализу и выражены в виде «среднее значение показателя ± среднеквадратическое отклонение» либо частота или проценты. Показатели QOLIE-10 также были выражены в виде «среднее значение ± среднеквадратическое отклонение». Статистическая значимость была определена как p < 0,05.

Результаты исследования

Всего для исследования было осмотрено 79 человек. Из них 60 (75,6%) участников, соответствовавших критериям включения, были рандомизированы на две исследуемые группы. Далее приведены итоги полученных результатов.

Характеристики пациентов и демографический профиль

Из 30 участников в группе приёма карбамазепина было 17 мужчин и 13 женщин. В группе приёма леветирацетама – 13 мужчин и 17 женщин. Возраст мужчин в группе, принимавшей карбамазепин, составлял 30,70±2,44 года, в группе, принимавшей леветирацетам – 22,62±1,152 года, возраст женщин – 29,31±2,44 и 28,18±2,553 соответственно. Индекс массы тела (ИМТ) в группе приёма карбамазепина составил 22,56±0,41 кг/м2, а в группе приёма леветирацитама – 21,49±0,41 кг/м2. Таким образом, между двумя группами не было существенной разницы в возрасте и ИМТ.

Эффективность терапии

В группе приёма леветирацетама два участника выбыли из исследования – один не явился на контрольные посещения, а у другого наблюдались побочные эффекты. В группе приёма карбамазепина двое участников выбыли из исследования в связи с побочными эффектами. Следовательно оценка эффективности проводилась у 28 участников в обеих группах.

На 4 неделе в припадки прекратились у 85,72%. На 12 неделе наблюдения в группе приёма карбамазепина, припадки прекратились у 89,29%, а в группе приёма леветирацетама – у 93,34%. 22 пациента (78,57%), принимавших леветирацетам, и 20 (71,42%) в группе приёма карбамазепина не отмечали припадков минимум в течение 6 месяцев во время приёма препарата.

Безопасность терапии

У 36,66% пациентов, принимавших карбамазепин, и 40% из группы приёма леветирацетама отмечалось наличие хотя бы одного побочного эффекта. 1 участник (3,33%), принимавший леветирацетам отказался от приёма препарат из-за побочных эффектов в виде тошноты и рвоты, а 2 участника (6,66%) прекратили терапию из-за побочных эффектов в виде головокружения и тошноты. В группе пациентов, принимавших леветирацетам, 5 участников отмечали изменения в поведении (агрессивность), 1 – склонность к суициду, у 3 была повышенная тревожность, 3 отмечали увеличение продолжительности сна, 2 участника набрали 3-5 кг веса в течение 3 месяцев, у 2 появились запоры. Среди других побочных явлений были: головокружение, уменьшение длительности сна, тошнота, кожный зуд, рвота. В группе приёма карбамазепина 6 участников отмечали сонливость, а 4 − головокружение. Среди других побочные эффектов были запоры, кожный зуд, плохая концентрация, тошнота и рвота.

Оценка качества жизни

В клинической практике шкала QOLIE-10 имеет диапазон от 0 до 100. Общее количество баллов менее 50 указывает на низкое качество жизни, 50-70 – оптимальное, более 70 – хорошее. Оценка качества жизни проводилась у участников обеих групп в начале исследования и после 24 недель. Количество баллов по шкале оценки качества жизни у пациентов в группе приёма карбамазепина в начале исследования составляло 31,14±1,83, а в группе приёма леветирацетама – 29,76±1,71. На 26 неделе количество баллов по шкале QOLIE-10 в группе приёма карбамазепина насчитывало 58,41±1,89, а в группе приёма леветирацетама – 64,58±2,02, при этом разница была статистически значимой (p = 0,0303; p < 0,05).

Обсуждение

При монотерапии фокальных припадков у взрослых рекомендуется широкий перечень ПЭП, в том числе и первой линии (карбамазепин). Даже не смотря на то, что карбамазепин обладает большим количеством побочных эффектов и часто плохо переносится, в течение многих лет он считался «золотым стандартом» среди препаратов для лечения фокальных припадков.

В 2013 г. ILEA опубликовала обзор исследований по терапии эпилепсии, в котором была предоставлена информация о том, что новые противоэпилептические препараты, такие как леветирацетам и зонисамид имеют 1-2-й уровень доказательности для использования их в качестве монотерапии. Это основано на данных клинических исследований, показавших не меньшую эффективность этих препаратов при сравнении с карбамазепином для достижения 6-месячной ремиссии (Thomas et al., 2005; Rosenow et al., 2012). На сегодняшний день в мире проведено лишь несколько исследований по сравнению эффективности и переносимости леветирацетама и карбамазепина в качестве монотерапии при фокальных припадках.

Демографический профиль

Особенностью описанного исследования стало включение более молодых участников, возраст которых – 27±2,62 лет. В этом заключается отличие от предыдущих исследований, которые проводились в Великобритании, США, Германии, где возраст исследуемых варьировал от 35 до 40 лет.

Критерии эффективности

Основным критерием эффективности терапии был уровень прекращения припадков. В соответствие с ILAE, прекращением припадков можно считать ситуацию, при которой во время лечения интервал без припадков в три раза превосходит наиболее длительный интервал без припадков, который наблюдался до лечения за прошедший год (Rosenow, 2012). В этом исследовании оценивали отсутствие припадков на 4, 12, 26-й неделях, а также после 6 месяцев лечения. Для сравнения, в исследовании LaLiMo оценка проводилась на 6, 16 и 26-й неделях (Rosenow, 2012).

До начала лечения в группе приёма леветирацетама частота припадков составляла 4,2±0,65 в месяц, что было выше, чем в группе приём карбамазепина (2,83±0,19). После 4-й недели терапии уровень прекращения припадков составлял 85,72% для обеих групп. Поскольку частота припадков до лечения была более высокой в группе пациентов, принимавших леветирацетам, прекращение приступов было более выражено в этой группе. Подобным образом в исследовании LaLiMo после 6 недель лечения в группе приёма леветирацетама прекращение судорожных припадков наступило у 83,6%, а в группе приёма ламотриджина – у 79,8% (p = 0,47). В данном исследовании в обеих группах прекращение приступов наступило в большинстве случаев. Причиной такого результата может быть более строгое соблюдение режима приёма лекарственных средств (лучшая приверженность к лечению). На 12-й неделе терапии в группе приёма леветирацетама припадки прекратились у 93,34%, в то время как в группе приёма карбамазепина – у 89,29%. Для сравнения, в исследовании LaLiMo на 16-й неделе поддерживающей терапии припадки прекратились у 51,9% в группе приём леветирацетама и в 55,7% – в группе пациентов, принимавших ламотриджин. Также были зафиксированы рецидивы судорожных припадков в промежутке между 6-й и 16-й неделями, что может быть результатом нарушения пациентами режима приёма препаратов (Rosenow, 2012). И наоборот, результаты, полученные в данном исследовании, могут свидетельствовать о лучшей приверженности к лечению в обеих группах.

В большинстве сравнительных исследований леветирацетама и карбамазепина основным критерием эффективности считается уровень прекращения припадков на 6-м и 12-м месяцах лечения. Например, Perry et al. в сравнительном исследовании леветирацетама и карбамазепина в качестве монотерапии при парциальной эпилепсии критерием эффективности считал прекращение припадков спустя 6, 12 и 24 месяца лечения. Поскольку это было ограниченное во времени академическое исследование, у авторов настоящего исследования не было возможности наблюдать за участниками в длительной перспективе.

Конечный критерий эффективности лечения был рассчитан по прекращению припадков в конце 6-го месяца исследования. Для группы приёма карбамазепина этот показатель составлял 71,42%, а для группы, принимавшей леветирацетам, – 78,57%. В исследовании Perry et al. уровень прекращения припадков в конце 6 месяца составил 73% в группе приёма леветиравцетама и 65% – в группе приёма карбамазепина. Аналогично в исследовании KOMET авторы сравнивали леветирацетам и карбамазепин при впервые диагностированной фокальной эпилепсии; прекращение припадков на 6 месяц при применении карбамазепина наблюдалось у 62% участников, что сравнительно выше, чем при применении леветирацетама, где этот показатель составлял 57,5%. Следует отметить, что статистически значимой разницы в эффективности не было ни в одном из приведенных исследований (Trinka, 2013). В исследовании Brodie et al. первичной конечной точкой эффективности был показатель прекращения припадков спустя 6 месяцев лечения. Он составлял 73% у пациентов, принимавших леветирацетам, и 72,8% – у пациентов, принимавших карбамазепин, что свидетельствует о практически одинаковой эффективности в обеих группах (Brodie, 2007).

Ни один препарат не показал более высокую эффективность, чем карбамазепин в рандомизированном прямом сравнительном исследовании при впервые диагностированной эпилепсии с парциальными или генерализованными тонико-клоническими судорожными припадками. Хотя результаты большинства исследований дают основание предполагать, что новые ПЭП сравнимы с препаратами предыдущих поколений.

Безопасность

В данном исследовании отмечалась хорошая переносимость как леветирацетама, так и карбамазепина в качестве начальной монотерапии. Лишь 6,66% пациентов, принимавших карбамазепин, и 3,33%, принимавших леветирацетам, выбыли из исследования из-за побочных эффектов. Количество выбывших из группы пациентов, принимавших карбамазепин, коррелирует с предыдущим исследованием, проведенным Brodie et al. (2007), в котором 19,2% пациентов из группы приёма карбамазепина и 14,4% – из группы приёма леветирацетама прекратили участие в исследовании из-за побочных эффектов. В данном исследовании побочные эффекты чаще наблюдались при приёме леветирацетама (40%), чем карбамазепина (36,66%), однако разница не была статистически значимой. Аналогично в исследовании KOMET, серьёзные побочные эффекты, ассоциированные с применением леветирацетама, составляли 13,7% по сравнению с карбамазепином (8,2%) (Trinka, 2013). В противоположность этому, в исследовании, проведенном Perry et al. (2008), было установилено наличие побочных эффектов у 70% пациентов, принимавших карбамазепин и у 40%, принимавших леветирацетам.

В настоящем исследовании участники группы приёма карбамазепина в основном отмечали побочные эффекты в виде увеличение продолжительности сна (20%) и головокружения (13,33%), что сходно с данными исследования, проведенного Perry et al., где 40% отмечали повышение продолжительности сна и 10% – головокружение. Два участника выбыли из исследования в течении 24 часов после начала терапии, но ни у одного из пациентов, принимавших карбамазепин, не наблюдалось серьёзных побочных эффектов.

В данном исследовании пациенты из группы приёма леветирацетама наиболее часто отмечали изменения в поведении в виде повышенной агрессивности, повышенной тревожности и суицидальных наклонностей. Подобным образом в исследовании Perry et al. леветирацетам ассоциировался с повышенной частотой изменений в поведении в виде раздражительности (30,5%). Многие клинические случаи обращают внимание на взаимосвязь между применением леветирацетама и повышением частоты изменений в поведении (Kumar, 2014; Aggarwal, 2011). Также в инструкции по применению леветирацетама указано, что препарат противопоказан пациентам с психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Исследование по изучению профиля безопасности леветирацетама указывает на наличие у 13,3% пациентов, которые его принимали, поведенческих расстройств в виде возбуждения, враждебности, агрессивности, тревожности, апатии, эмоциональной лабильности и депрессии (Harden, 2001). В другом исследовании по клиническому применению леветирацетама также 33,33% пациентов отметили повышенную возбудимость или раздражительность после начала приёма препарата. 16,66% пациентов прекратили лечение из-за раздражительности (LaRoche, 2007).

В данном исследовании 2 пациента при приёме леветирацетама отмечали увеличение веса на 3-5 кг на протяжении 3 месяцев. В предыдущих исследованиях отмечалась связанная с приёмом леветирацетама потеря веса. В этой ситуации прибавка веса может коррелировать с улучшением качества жизни.

При длительном применении карбамазепина проявлялись побочные эффекты: лейкопения, гипонатриемия, нарушения метаболизма витамина D, агранулоцитоз и гепатит. Данное исследование не было достаточно длительным для того, чтобы оценить разницу в долгосрочных побочных эффектах приёма карбамазепина и леветирацетама. Однако результаты исследований, проведенных на сегодняшний день, свидетельствуют о хорошей переносимости препаратов при их длительном применении. Сообщалось о прекращении приёма препарата в связи с возросшей раздражительностью, но это было связано с наличием психических заболеваний в анамнезе (Keranen et al., 1983; Kang, 2013). Таким образом, долгосрочная монотерапия леветирацетамом выглядит предпочтительней, чем длительное применение карбамазепина. Чтобы избежать поведенческих побочных эффектов, при назначении необходимо подробно собирать анамнез у пациента для исключения психических заболеваний.

Качество жизни

Оценка качества жизни – относительно новая методика для оценки эффективности терапии с точки зрения пациента с эпилепсией. С помощью недавно проведенных исследований была предпринята попытка оценить степень влияния различных демографических и клинических факторов на общее качество жизни пациентов с эпилепсией (Thomas, 2005). В данном исследовании авторы оценивали качество жизни по шкале QOLIE-10 до и после лечения леветирацетамом и карбамазепином для изучения влияния этих препаратов. Количество баллов в группе приёма карбамазепина до начала терапии составляло 31,14 ± 1,83, а в группе приёма леветирацетама – 29,76 ± 1,71. После 6 месяцев терапии было зафиксировано статистически значимое увеличение количества баллов в обеих группах: в группе приёма карбамазепина – 58,41±1,89, а в группе приёма леветирацетама – 64,58±2,02 (p = 0,0302; p < 0,05). Таким образом, после 6 месяцев приёма леветирацетама, качество жизни пациентов значительно улучшилось. Это может быть связанно с тем, что частота прекращения припадков при приёме леветирацетама была выше, чем при приёме карбамазепина. Более высокая частота возникновения судорожных припадков может коррелировать с пониженным качеством жизни в группе пациентов, принимавших карбамазепин.

Выводы

Таким образом, в ходе исследования было выявлено, что эффективность леветирацетама в качестве монотерапии при парциальных судорожных припадках сравнима с карбамазепином. Оба препарата равноценно снижают частоту припадков по сравнению с таковой до лечения. Леветирацетам переносится так же хорошо, как и карбамазепин. Препараты обладают одинаковой частотой развития побочных эффектов. Авторы исследования пришли к выводу, что леветирацетам может безопасно использоваться в качестве монотерапии парциальной эпилепсии.

Подготовила Лариса Калашник