скрыть меню

Новое в эпилептологии

 

 

haritonovn1.jpg

Рубрику ведет:

Владимир Игоревич Харитонов –

заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA)

Адрес для корреспонденции:

vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, предлагаю вашему вниманию обзор на интересующую многих тему: клинические проявления мутации гена PCDH19 и эффективность его лечения. В связи с этим особого внимания заслуживает актуальная статья J. Lotte «Эффективность антиэпилептической терапии у пациентов с мутацией гена PCDH19», опубликованная в журнале Seizure (2016; 35:106-110). Следует учесть, что мы уже сталкивались на практике с подобным состоянием. С целью установления диагноза, пациент был проконсультирован ведущими медицинскими специалистами Украины, но только консультация зарубежного эксперта помогла установить диагноз.

Итак, мутацию гена впервые выявил L.M. Dibbens у девочек с эпилепсией и умственной отсталостью. В послед-ствии форма эпилепсии получила название «эпилепсия у девочек с умственной отсталостью» (EFMR). Клинические черты данного синдрома чрезвычайно вариабельны, характерны: раннее начало припадков (6-36 месяцев) и провокация припадков гипертермией. Приступы могут быть фокальными или генерализованными, тонико- клоническими, миоклоническими, атоническими или абсансы. Они часто проявляются сериями или длительной продолжительностью, и периодически переходят в эпилептический статус. Для данного синдрома характерно то, что эпилепсия со временем исчезает. Психомоторное развитие ребенка обычно нормальное, но, как правило, начинает прогрессивно ухудшаться во время появления припадков или немного позже с последующим появлением интеллектуального дефицита различной степени тяжести. Поведенческие проблемы так же являются частью клинической картины и могут быть в виде аутистических симптомов, обсессивных или агрессивных проявлений. Клинический спектр проявлений мутации PCDH19 может быть похож на синдром Драве, который является следствием мутации гена SCN1A. В этих синдромах психомоторное развитие обычно не нарушено до дебюта припадков с последующей прогрессирующей задержкой психического и моторного развития, регрессом речевого развития. К тому же приступы, как правило, являются следствием гипертермии, свойственна связь с генерализованными тонико-клоническими и фокальными типами припадков. EFMR плохо поддается лечению. В первый год жизни припадки чрезвычайно устойчивы к антиэпилептической терапии, хотя их частота и фармакорезистентность имеют тенденцию к снижению на протяжении всего периода заболевания. На сегодняшний день нет сведений о приеме каких-то конкретных препаратов курсом более 6 месяцев, не существует общепринятого мнения о том, как лечить EFMR. Поэтому цель исследования, представленного в этой статье, – оценить эффективность антиэпилептической терапии у пациентов с выявленной мутацией, включая данные эффективности лечения длительностью более одного года.

Так, в исследование были вовлечены пациенты с подтвержденной мутацией из 25 центров в 12 странах. Исследование было ретроспективным описательным мультицентровым. В центры, где пациенты проходили лечение и получали индивидуально подобранную терапию, направляли опросники, в которые вносились данные о предыдущей и текущей терапии. Клиническую информацию собирали анонимно, на основе общения с родителями. С помощью опросников эффективность проводимого лечения оценивалась после 3 и 12 месяцев от начала терапии. По результатам эффективности влияния терапии на припадки определялись: респондеры (реагирующие на терапию), нонреспондеры или аггравация (резистентные к проводимой терапии), где респондерами считались пациенты, у которых частота припадков снижалась минимум на 50% после 3-12 месяцев лечения. В последствии респондеров разделили на тех, у кого частота припадков снижалась более чем на 50%, более чем на 75% и 100%. Эффективность препаратов оценивалась только если их принимали не менее 5 человек продолжительностью от 3 месяцев в достаточно высокой дозе. Кроме того, регистрировалось время начала эпилепсии, тип и длительность припадков, провоцирующие факторы, когнитивное и моторное развитие, поведенческие нарушения, данные ЭЭГ и МРТ. Особое внимание уделялось выявлению серий длительности припадков и эпилептических статусов.

В исследование были включены 58 девочек с выявленной мутацией гена PCDH19. У 52% пациентов в начальных записях была нормальная интериктальная ЭЭГ, а у 34% ЭЭГ оставалась таковой и в последующих записях. У пациентов, прошедших МРТ (48 человек), 81% снимков был расценен как нормальный, у 4% была найдена фокальная кортикальная дисплазия, у 10% – заподозрена. Большинство пациенток имели когнитивные, моторные, поведенческие нарушения. Некоторые изначально не имели нарушений развития (86%), а начало задержки развития совпадало с дебютом припадков (82%, данные не были получены у 15 пациентов). У пяти девочек моторное, когнитивное и поведенческое развитие не страдало на протяжении всего периода заболевания (возраст к концу наблюдения варьировал от 4 до 11 лет). Как минимум на 3 месяца были назначены антиконвульсанты: бромиды, карбамазепин, клобазам, клоназепам, этосуксемид, габапентин, лакосамид, леветирацетам, ламотриджин, лоразепам, нитразепам, окскарбазепин, фенобарбитал, перампанел, прегабалин, фенитоин, руфинамид, сультиам, стирипентол, топирамат, вигабатрин, вальпроат, зонисамид. В среднем пациенты за период наблюдения методом подбора получали 5,5 разных антиэпилептических препаратов, большинство пациентов (98%) получали комбинацию из двух и более препаратов. В дополнение некоторые принимали стероиды, придерживались диеты или прибегали к стимуляции блуждающего нерва. Длительный ответ на АЭТ определялся как соотношение респондеров после 12 месяцев терапии к количеству пациентов, получавших лечение как минимум 3 месяца. 43 пациента (74%) достигли ремиссии минимум на 3 месяца; 26 (45%) – достигли длительной ремиссии; 24 (41%) – более чем на 1 год, 22 из которых продолжали антиэпилептическую терапию, у 13 была назначена политерапия. У двух пациентов (3%) период ремиссии длился более 10 лет, оба по-прежнему находятся на политерапии.

Ремиссия наступала в возрасте от 8 месяцев до 17,3 года (средний возраст 7,3 года), где 46% пациентов были младше 5 лет. У пациентов, у которых наступила длительная ремиссия, средняя продолжительность периода отсутствия припадков была 10,7 лет. Многие пациентки демонстрировали черты схожие с таковыми при синдроме Драве. В частности, причинами припадков были стрессы, вакцинация или купания, но наиболее сильными провоцирующими факторами стали лихорадка и инфекциионные заболевания. Различия в большей степени касались когнитивного развития, особенностей провокации приступов и поведения, поскольку пациенты с EFMR демонстрировали меньшую степень вовлечения когнитивной сферы и меньше провоцирующих припадки факторов, но говоря о поведенческих нарушениях, у пациентов с данным синдромом они более выражены.

Необходимо подчеркнуть важную особенность течения эпилепсии при EFMR – серийный тип течения припадков с относительно длинными межприступными интервалами. Синдром Драве был клинически диагностирован у трети пациентов, что указывает на необходимость проведения анализа на мутацию гена PCDH19 у пациенток с синдромом Драве. Оценка эффективности антиэпилептической терапии показала, что клобазам и бромиды были наиболее эффективными. Прочие же препараты продемонстрировали значительно меньший результат. Агравация припадков была редким феноменом, наблюдалась только в случае применения блокаторов натриевых каналов, хотя такие препараты, как карбамазепин и ламотриджин демонстрировали хорошую эффективность. При сравнении эффективности препаратов за 12 месяцев, наиболее эффективными оказались бромиды, потом клобазам, затем вальпроаты. Интересный факт, типичный феномен соскальзывания (снижение эффективности с течением времени), характерный для клобазама, не наблюдался у пациентов с данным заболеванием. Конечно, при проведении оценки эффективности терапии необходимо учитывать возрастные особенности данного синдрома и возможность спонтанных ремиссий. После периодов интенсивной судорожной активности в начале, у большинства пациентов с EFMR прослеживалось значительное снижение частоты припадков. Подобная эволюция особенно была очевидна у одной из пациенток, когда в начале заболевания у нее было до 40 припадков за день с последующим прогрессивным снижением их частоты до полного исчезновения. Антиконвульсанты в данном случае постепенно отменяются на протяжении двух лет, без последующего возврата припадков. Несмотря на то, что эпилепсия вследствие мутации гена PCDH19 считается фармакорезистентной, около трех четвертей пациентов в исследовании находились как минимум 3 месяца в фазе ремиссии. Около половины из них достигли ремиссии более, чем на год, а у двух ремиссия была более 10 лет. Почти все они по-прежнему продолжали прием антиконвульсантов, хотя причина этому не совсем понятна. Возможно клиницисты не пробовал их отменить. Вероятно также, что учитывая анамнез, особенности развития припадков, семьи не захотели рисковать в связи с возможным возобновлением припадков и связанных с этим утратой полученных навыков и задержкой психомоторного развития из-за отмены антиэпилептической терапии.

В опубликованной литературе практически нет данных по медикаментозному лечению эпилепсии, связанной с данной мутацией. N. Higurashi опубликовал данные о хорошем ответе припадков на фенитоин, бромиды и клобазам. Данные, касающиеся фенитоина, не подтверждаются результатами исследования, возможно вследствие малого количества участников. Кроме того, настоящее исследование показало аггравацию припадков при использовании блокаторов натриевых каналов, в то время как сведения N. Higurashi указывают на аггравацию при использовании топирамата и вальпроатов.

В заключении автор пишет о необходимости дальнейших исследований для лучшего понимания механизмов развития эпилепсии вследствие мутации гена PCDH19 и для развития более эффективных стратегий лечения.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2016 Год

Содержание выпуска 2-1, 2016

Содержание выпуска 10 (84), 2016

Содержание выпуска 8 (82), 2016

  1. О.А. Левада, А.С. Троян

  2. Т.Н. Слободин, Г.А. Старовойтова, П.Л. Шупика

  3. О.О. Хаустова

  4. М.М. Орос, В.В. Симулик

  5. С.В. Попович, И.В. Яцык

Содержание выпуска 7 (81), 2016

  1. Л.А. Гасан

  2. К.В. Дубовик

  3. В.Я. Пішель, М.Ю. Полив

  4. С.В. Попович, О.В. Иванушко

Содержание выпуска 6 (80), 2016

  1. І.Я. Пінчук

  2. Я.М. Драб

  3. Д.И. Марценковский

  4. Д.И. Марценковский

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. Є.І. Суковський, К.О. Боршовська

  7. Л.А. Вакуленко, О.В. Иванушко

Содержание выпуска 5 (79), 2016

  1. О.С. Чабан, Л.Н. Юрьева, Е.А. Хаустова и др.

  2. В.Ю. Паробій

  3. Суковський Є.I.

  4. Д.Н. Сапон

Содержание выпуска 4 (78), 2016

Содержание выпуска 2 (76), 2016

Содержание выпуска 1 (75), 2016

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.