Роль кветиапина пролонгированного действия в качестве монотерапии пациентов с большим депрессивным расстройством

Приблизительно 50% пациентов с большим депрессивным расстройством не дают терапевтического ответа на лечение препаратами первой линии. В связи с этим существует потребность в новых схемах лечения для улучшения ответа на проводимую терапию и оптимизацию долговременного прогноза. Это особенно важно, учитывая высокие уровни заболеваемости и смертности, связанные с депрессией. Weisler R. и McIntyre R.S., в статье «The role of extended-release quetiapine fumarate monotherapy in the treatment of patients with major depressive disorder», опубликованной в журнале Expert Review of Neurotherapeutics (2013;13(11):1161-1182), привели обзор данных о клинической эффективности и переносимости кветиапина фумарата пролонгированного действия (кветиапина XR) при приёме один раз в сутки в качестве монотерапии у пациентов с большим депрессивным расстройством.

Большое депрессивное расстройство (БДР) – это заболевание, для которого характерны симптомы сниженного настроения, низкой самооценки и ангедонии (APA, 2000). Показатели распространенности БДР составляют 4,9% в Европе и 6,7% – в США (Andersen et al., 2011; Kessler et al., 2005). Пациенты с этим заболеванием страдают от ухудшения качества жизни и социальной изоляции. К тому же в данной популяции отмечается очень высокий уровень суицидов (DSM-IV, 2000; Oquendo et al., 2004; Mann, 2003; Ten Doesschate et al., 2010; Barnett, 1988). Сумма годовых непрямых и прямых затрат, связанных с заболеванием, насчитывает десятки миллиардов долларов (Greenberg et al., 2003; Sobocki et al., 2006).

Стандарная терапия первой линии при БДР – применение антидепрессантов, тем не менее, приблизительно у 50-70% пациентов отсутствует реакция на проводимое лечение и, соответственно, не наступает ремиссия (Trivedi et al., 2006). Если начальная терапия не дает терапевтического ответа, дозу антидепрессантов увеличивают, комбинируют их с другими антидепрессантами, производят замену препаратов или вносят в схему лечения альтернативные лекарственные средства, такие как атипичные антипсихотики (Anderson et al., 2008; Bauer et al., 2007). Для лечения больных с БДР также показаны нефармакологические методы терапии: психотерапия, электросудорожная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция, стимуляция блуждающего нерва.

Результаты последнего метаанализа (Cochrane Library) показали, что использование атипичных антипсихотиков при лечении БДР в качестве дополнительной либо монотерапии имеет положительные эффекты, однако данных все ще недостаточно, чтобы сделать определенные выводы на этот счет (Komossa et al., 2010). Атипичные антипсихотики в целом переносятся хуже, чем антидепрессанты из-за нежелательных явлений, таких как седативный эффект и увеличение веса (Komossa et al., 2010). Cледует также учитывать, что их эффективность при лечении БДР значительно варьирует.

Общие сведения о кветиапине XR

Первоначально кветиапин XR был одобрен как препарат для монотерапии шизофрении. Депрессия часто сопровождает шизофрению и клинические исследования у пациентов с этим заболеванием, (вначале при применении быстро высвобождающейся формы кветиапина фумарата [IR], а позднее и при применении кветиапина XR), показали, что кветиапин обладает некоторыми антидепрессивными свойствами (Kahn et al., 2007; Mullen et al., 2001; Addington et al., 2011). Кветиапин XR также показан в качестве монотерапии или дополнительной терапии вместе с литием или вальпроатами при маниакальных или смешанных эпизодах у пациентов с биполярным аффективным расстройством (БАР). Во время исследований применения кветиапина IR и кветиапина XR для лечения биполярной мании, было замечено, что у пациентов наблюдалась меньшая по сравнению с плацебо частота развития депрессии (Cutler et al., 2011; Vieta et al., 2005). В результате дальнейших изучений кветиапин был утвержден в качестве монотерапии для лечения симптомов депрессии у пациентов с БАР (Calabrese et al., 2005; Young et al., 2010). Также кветиапин XR был одобрен в некоторых странах, как средство монотерапии для лечения БАР в целом. Во многих странах он был принят в качестве монотерапии или вспомагательной терапии в комбинации с литием или вальпроатами для профилактики рецидивов во время поддерживающей терапии у пациентов с БАР первого типа. Основанием для этого послужили данные клинических исследований кветиапина IR (Suppes et al., 2009; Young et al., 2012).

Фармакодинамика кветиапина

Механизм действия кветиапина до конца не изучен, однако характеристики его наиболее активного метаболита у человека – норкветиапина (N-дезалкил кветиапина), объясняют антидепрессивные эффекты, которые наблюдаются в клинических исследованиях (Jensen еt al., 2008; Nyberg еt al., 2010).

Кветиапин и норкветиапин имеют среднее и высокое сродство к серотониновым 5-HT2A и дофаминовым D2‑рецепторам. Более высокая относительная селективность в отношении 5-HT2A, чем D2-рецепторов и быстрая диссоциация с D2-рецепторами – вероятная причина антипсихотической активности и менее выраженных экстрапирамидных симптомов (ЭПС), которые наблюдаются у пациентов при терапии кветиапином по сравнению с клозапином (Roth еt al., 2003; Seeman, 2002).

В отличие от кветиапина, норкветиапин обладает высоким сродством к переносчику норадреналина (Goldstein еt al., 2008). Ингибирование переносчика норадреналина – общее свойство норкветиапина и некоторых атипичных антидепрессантов (например, трициклические антидепрессанты [ТЦА] и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина [ИОЗСН]) (Stahl, 2008), которое может повлиять на развитие антидепрессивного эффекта при терапии кветиапином. Исследование с применением позитронно-эмиссионной томографии у здоровых людей показало кветиапин XR-индуцированный захват переносчика норадреналина (Nyberg et al., 2008). У пациентов с недостаточным или отсутствием ответа на проводимую терапию антидепрессантами рекомендуемая наиболее эффективная стратегия использования дополнительной терапии заключается в одновременном воздействии на норадренергическую и серотонинергическую системы (Hirschfeld et al., 2002). Взаимодействие кветиапина и норкветиапина с многочисленными нейромедиаторными системами (включая 5HT1A, 5HT2C, D3 и адренергические рецепторы) вносит вклад в широкий спектр клинических эффектов, наблюдаемых при применении кветиапина.

Кветиапин и норкветиапин имеют высокое сродство к H1-гистаминовым рецепторам и α1‑адренорецепторам по сравнению с рецепторами дофамина D2, а это обусловливает, соответственно, седативный эффект и предрасположенность к нежелательным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы (например, ортостатической гипотензии) (Goldstein, 2000). Кветиапин и норкветиапин отличаются по степени сродства к мускариновым рецепторам M1 (низкое и высокое соответственно), однако это сродство ниже такового к рецепторам дофамина D2, что служит причиной малой вероятности возникновения антихолинергических побочных эффектов (Goldstein, 2000).

Фармакокинетика и метаболизм

Для кветиапина XR, назначаемого в дозах до 800 мг один раз в сутки (в зависимости от показаний), фармакокинетика кветиапина и норкветиапина линейна и дозозависима. Стабильные концентрации кветиапина в плазме достигаются не позднее двух дней от начала применения.

Фармакокинетика кветиапина IR и кветиапина XR, при применении один раз в сутки, была сопоставлена в рандомизированном двойном слепом с двойной имитацией перекрестном исследовании с двумя периодами наблюдения, в котором приняли участие 63 здоровых добровольца в возрасте от 18 до 50 лет (Datto et al., 2009). Начальная доза препарата составляла: 1-й день – 50 мг; 2-й день – 100 мг; 3-й день – 200 мг, дни 4-й и 5-й – 300 мг (режимы титрования доз используемые при лечении биполярной депрессии). На 5 день концентрация кветиапина в плазме в течение 4 часов после приёма формы с пролонгированным высвобождением была ниже, чем при приёме формы с быстрым высвобождением. Кветиапин XR характеризуется более низкой максимальной концентрацией в плазме и более длительным периодом достижения максимальной концентрации в плазме в сравнении с формой быстрого высвобождения.

Фармакокинетика кветиапина XR и кветиапина IR (300 мг в сутки однократно и по 150 мг дважды в сутки соответственно) была сопоставлена в 10-дневном одноцентровом не контролируемом плацебо рандомизированном перекрестном исследовании у 28 пациентов с параноидной шизофренией (n = 18), шизоаффективным расстройством (n = 8), недифференцированной шизофренией (n = 1) и БАР (n = 1) (Figueroa et al., 2009). Утренние измерения концентрации кветиапина на 2-4 день показали, что равновесные концентрации были достигнуты не позднее четырех дней при приеме обеих форм.

Текущие рекомендации по применению кветиапина ХR советуют учитывать потенциальное влияние принимаемой пищи на биодоступность кветиапина. Приём богатой жирами пищи был причиной статистически значимого увеличения Cmax (~50%) и AUC (~20%), в то время как приём низкокалорийной пищи (~300 ккал) не оказывал значительных эффектов на обе эти величины (Juckel et al., 2008). Рекомендуется принимать кветиапин пролонгированного высвобождения один раз в сутки, желательно вечером, без приёма пищи или с легким ужином (до 300 ккал).

Кветиапин хорошо распространяется в тканях (объем распределения 10 ± 4 л/кг) и при терапевтических концентрациях большая часть его вещества (83%) связывается с белками плазмы крови. Кветиапин и норкветиапин имеют периоды полувыведения 7 и 12 часов соответственно (DeVane еt al., 2001; Nemeroff еt al., 2002). Основной путь выведения – метаболизм в печени, менее 1% принимаемой дозы экскретируется в неизменном виде; приблизительно 73% – с мочой и 21% – с калом. Менее 5% кветиапина и норкветиапина выводится с мочой в неизменном виде.

На фармакокинетику кветиапина не влияют ни пол, ни расовая принадлежность. При пероральном приёме курение не воздействует на клиренс. Но в тоже время, у пациентов в возрасте старше 65 лет отмечается снижение клиренса при пероральном приёме на 30-50%, что вызывает необходимость изменять кратность приема препарата. У больных с почечной или печеночной недостаточностью может происходить снижение клиренса при пероральном приёме на 70 и 75% соответствено, и возможно понадобиться корректировка дозы у этих пациентов.

Подбор дозы препарата может понадобиться пациентам, которым назначены фенитоин либо тиоридазин, из-за повышения клиренса при пероральном приёме или тем, кому назначен кетоконазол – в связи со снижением клиренса при пероральном приёме. Циметидин, галоперидол, рисперидон и имипрамин не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику кветиапина. Кветиапин не влияет на концентрацию лития в сыворотке крови.

Клинические исследования

В статье авторы представили обзор шести рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований III фазы, которые являлись частью программы по изучению эффективности монотерапии БДР кветиапином XR при приеме один раз в сутки (Earley et al., 2008; Katila et al., 2013). В пяти из них кветиапин XR применялся в качестве терапии острой фазы (исследования № 1, 2, 3 и 4 у молодых и № 14 у старшей возрастной группы), а в № 5 – поддерживающей терапии.

Это были рандомизированные двойные слепые контролируемые плацебо исследования с параллельными группами, в которых использовались различные режимы приема препарата: с фиксированной дозой (№ 1 и 2), модифицированный режим с фиксированной дозой (№ 3 и 4) и вариабельной дозой (№ 5 и 14). При изучении эффективности поддерживающей терапии применялся дизайн рандомизированной отмены. Длительность рандомизированного наблюдения составляла 6-9 недель для терапии острой фазы и ≤ 52 – для поддерживающей. Терапия острой фазы сопровождалась двухнедельной фазой отмены препарата. В двух исследованиях в качестве активных препаратов сравнения применялись селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) (№ 2 – дулоксетин, № 4 – эсциталопрам).

Возраст пациентов был от 18 до 65 лет в исследованиях № 1, 2, 3, 4, 5 и ≥ 66 лет – № 14. Все пациенты, вовлеченные в исследование, имели согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим болезням (APA, 2000) диагноз БДР (единичный или повторяющиеся эпизоды), подтвержденный с помощью краткого международного нейропсихиатрического опросника (MINI). Критерием отбора в исследование по поддерживающей терапии было наличие ≥ 20 баллов по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), а в исследовании терапии острой фазы – ≥ 22 баллов, из которых ≥ 2 – по первому пункту шкалы HAM-D (угнетенное настроение).

В исследованиях № 1 и 14 пациенты получали кветиапин XR 50 в дозе 150 или 300 мг/сут перорально один раз днем и в вечернее время. В исследованиях № 1, 2, 3, 4 и 5 начальная доза кветиапина XR составляла 50 мг/сут в 1-й день и увеличивалась до 150 мг/сут на 3-й день или до 300 мг/сут на 5-й. В исследованиях с гибким графиком дозирования (№ 3 и 4) пациентам, у которых не наблюдалось терапевтического ответа, т.е. улучшения ≥ 20% по Шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS), на второй неделе доза кветиапина XR была увеличена с 150 до 300 мг/сут. В исследованиях с активным контролем доза дулоксетина составляла 60 мг/сут в течение всего периода лечения (№ 2), а эсциталопрама – 10 мг/сут с увеличением до 20 мг/сут на второй неделе у пациентов с отсутствующим терапевтическоим ответом (№ 4). У пациентов пожилого возраста (исследование № 14) дозу кветиапина XR повышали более осторожно (1-й день – 50 мг/сут, 4-й день – 100 мг/сут, 8-й день – 150 мг/сут, 15-й день – 200 мг/сут, 22-й день – 300 мг/сут).

Первичным критерием эффективности в исследованиях терапии в острой фазе было изменение общего количества баллов по шкале MADRS от начала лечения до 6-й недели (№ 1 и 2), 8-й недели (№ 3 и 4) и 9-й недели (№ 14), а в исследовании по поддерживающей терапии (№ 5) – время до появления повторного приступа депрессии. В данном обзоре основное внимание уделено именно первичным критериям эффективности, а также вторичным, которые подчеркивают клиническое значение полученных результатов. Среди последних – показатели количества пациентов, ответивших на терапию (снижение общей суммы баллов по шкале MADRS на ≥ 50%), и достигших ремиссии (общая сумма баллов по шкале MADRS ≤ 8), а также показатели безопасности/переносимости. Чтобы определить насколько терапия кветиапином XR улучшает связанное со здоровьем качество жизни, использовался опросник качества жизни и удовлетворенности (Q-LES-Q).

Клиническая эффективность кветиапина

Монотерапия в острой фазе (исследования № 1, 2, 3 и 4)

Из 2116 пациентов, вовлеченных в данные исследования, курс лечения закончили 1513 (71,5%). Количество больных, начавших лечение, составило 2045, из которых 1117 получали кветиапин XR, а 293 – препарат активного контроля (дулоксетин и эсциталопрам 141 и 152 соответственно).

В исследовании № 1 минимальная доза кветиапина XR – 50 мг/сут. Пациенты, принимающие кветиапин XR в дозе 50 мг/сут, показали лучшие результаты по шкале MADRS в сравнении с группой плацебо на 6-й неделе. Разница между группами начала появляться уже на 4-й день, который был первой временной точкой оценки (-4,91 против -3,27; p < 0,05). В обоих исследованиях с фиксированной дозировкой прием кветиапина XR в дозе 150 и 300 мг/сут привел к существенному улучшению согласно первичному критерию эффективности. Как и при дозе 50 мг/сут, пациенты, принимающие кветиапин XR в более высоких дозах, продемонстрировали снижение общей суммы баллов по шкале MADRS по сравнению с группами плацебо в первой временной точке оценки (4-й день в исследовании № 1 и 1-я неделя в № 2). В этих же исследованиях при оценке первичного критерия величина эффекта от приема кветиапина XR в сравнении с плацебо не была дозозависимой (0,25 для 50 мг/сут; 0,34 и 0,38 для 150 мг/сут; 0,31 и 0,42 для 300 мг/сут). В исследовании № 2 пациенты, принимавшие дулоксетин в дозе 60 мг/сут, показали заметное улучшение на 6-й неделе, однако на 1-й неделе улучшения не происходило. В одном из двух 8-недельных модифицированных исследований с фиксированной дозой, приём кветиапина XR в дозе 150-300 мг/сут привел к значительному улучшению по шкале MADRS в сравнении с плацебо на 1-й и последующих неделях (№ 3); в исследовании № 4 ни кветиапин XR в дозе 150-300 мг/сут, ни эсциталопрам в дозе 10-20 мг/сут не продемонстрировали значимого улучшения в сравнении с плацебо вплоть до 8-й недели. Исследование № 4 является неудавшимся, однако отрицательным его можно бы было назвать, в случае если бы препарат активного контроля (эсциталопрам) продемонстрировал преимущество в сравнении с плацебо, а кветиапин XR – нет. Величина эффекта от приема кветиапина XR в дозе 150-300 мг/сут в сравнении с плацебо в этих двух исследованиях составила 0,36 (№ 3) и 0,14 (№ 4).

Процент ответивших на лечение в исследованиях № 1, 2 и 3 был выше в группах приема кветиапина XR и дулоксетина в сравнении с плацебо. Показатель числа больных, которых необходимо пролечить для получения одного статистически значимого благоприятного исхода в сравнении с контролем (NNT), на 6-й неделе составил 8,1 в группе пациентов, принимавших кветиапин XR в дозе 50 мг/сут, 4,8 (№ 1) и 5,5 (№ 2) – в дозе 150 мг/сут, а также 6,9 (№ 1) и 5,3 (№ 2) – в дозе 300 мг/сут. В исследовании № 4 процент ответивших на лечение не отличался в группах приема кветиапина и эсциталопрама от группы плацебо, чего и следовало ожидать, принимая во внимание, что исследование было неудавшимся.

Процент пациентов, достигших ремиссии, был выше в группах приема кветиапина XR в дозе 50, 150 и 300 мг/ сут, нежели в группах плацебо. Ретроспективный анализ с использованием менее строгого показателя ремиссии (≤ 12 баллов по шкале MADRS) не выявил дозозависимого влияния кветиапина XR на наступление ремиссии (№ 1 – 35,4; 40,5 и 39,6% для кветиапина XR в дозе 50, 150 и 300 мг/сут соответственно и 27% для плацебо; № 2 – 42,2 и 47,6% для кветиапина XR в дозе 150 и 300 мг/сут и 31,6% для плацебо). В каждом из модифицированных исследований с фиксированной дозой процент пациентов, достигших ремиссии в группах приема кветиапина XR 150-300 мг/сут был также выше, нежели в группах плацебо. Примечательно, что ретроспективный анализ исследования № 4 с применением менее строгого показателя ремиссии (≤ 12 баллов по шкале MADRS) отобразил разницу между группами приема кветиапина и плацебо (55,2 против 44,4%; p < 0,05), но не эсциталопрама и плацебо (52,0 против 44,4%; p = 0,146).3

Исследование № 14 представляло собой 9-недельное рандомизированное исследование с гибким режимом дозирования у лиц пожилого возраста (Katila et al., 2013). Количество пациентов, начавших лечение, составило 335 (n = 164 в группе приема кветиапина XR; n =  171 в группе плацебо). Пациенты, принимающие кветиапина XR в дозе 50-300 мг/сут, продемонстрировали значительное снижение общей суммы баллов по шкале MADRS по сравнению с группами плацебо на 9-й неделе исследования. Так же как и у молодых пациентов, терапевтический ответ в группе приема кветиапина появился раньше, чем в группе плацебо (-4,65 для кветиапина XR против -2,56 для плацебо на первой неделе; p < 0,001). Размер эффекта для кветиапина XR в дозе 50-300 мг/сут составил 0,78 по сравнению с плацебо на 6-й неделе лечения. Среди пациентов, принимавших кветиапин XR, был больший процент ответивших на лечение и количество ремиссий в сравнении с плацебо. Показатель NNT для достижения терапевтического ответа по шкале MADRS составил 2,8 на 9-й неделе лечения. Применение в ретроспективном анализе в качестве критерия ремиссии ≤ 12 баллов по шкале MADRS подтвердило первичные результаты (62,2 против 30,4%; p < 0,001 для групп приема кветиапина XR и плацебо). В этом исследовании с гибким режимом дозирования количество пациентов, принимающих кветиапина XR в дозе < 100; 100-200 и < 200 мг, составило 17,5; 59,0 и 23,5% соответственно. Монотерапия кветиапином XR в дозе 50-300 мг/сут привела к значительному улучшению связанного со здоровьем качества жизни по результатам опросника Q-LES-Q в сравнении с плацебо.

Поддерживающая терапия

В исследовании № 5, изучающем эффективность поддерживающей терапии, кветиапин XR существенно уменьшал риск возникновения повторного эпизода депрессии (рецидива) в сравнении с плацебо (относительный риск [ОР]: 0,34; 95% ДИ 0,25-0,46; p < 0,001) (Liebowitz et al., 2010). Депрессивный эпизод при этом определялся как: самовольное или по назначению врача начало приема антидепрессантов, продолжающееся более одной недели; и/или необходимость в госпитализации по причине симптомов депрессии; и/или количество баллов по шкале MADRS ≥ 18 две недели подряд или в последнюю неделю перед отменой препарата; и/или количество баллов по Шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания ≥ 5; и/или попытка суицида или связанное с неизбежным риском суицида прекращение лечения. В целом, в группе приема кветиапина XR количество пациентов, испытавших повторный депрессивный эпизод, было 55 (14,2%) и 132 (34,4%) в группе плацебо. Анализ подгрупп, принимающих различные дозы (50, 150 или 300 мг), показал уменьшение риска рецидива по мере увеличения дозы.

Безопасность и переносимость

Этот раздел посвящен побочным явлениям, возникающим при приеме кветиапина XR, а также его влиянию на изменение массы тела, колебания глюкозы крови и липидемический профиль. Данные физикального обследования, электрокардиограммы были опубликованы и обсуждались в других обзорах (Huxley еt al., 2007).

Нежелательные явления

Анализ объединенных результатов исследований № 1-4 выявил, что нежелательные явления наблюдались как в группах пациентов, принимавших кветиапина XR в дозе 50, 150 и 300 мг/сут (79,6; 86,6 и 88,5% соответственно), так и в группе плацебо (69,4%). Наиболее распространенные нежелательными явления в группах приема кветиапина XR 150 и 300 мг/сут – сухость во рту, седативный эффект, сонливость, головокружение, головная боль и тошнота. Распространенность тяжелых нежелательных явлений в каждой из групп приема кветиапина и в группе плацебо составила 0,6; 0,8; 2,1 и 0,8% соответственно. Отмена препарата по причине возникновения нежелательных явлений – 8,8; 15,8; 16,4 и 5,2%, соответственно. В группе приема кветиапина отмена препарата происходила в основном по причине седативного эффекта и сонливости.

Нежелательные явления, связанные с сонливостью

Согласно стандартизированной международной терминологии (MedDRA) данные нежелательные явления обозначаются как сонливость, седативный эффект, вялость и медлительность. Количество случаев их возникновения среди пациентов, принимающих кветиапин XR в дозе 50, 150, 300 мг/сут и плацебо, составило 48,1; 53,3; 60,6 и 12,7% соответственно. Большинство нежелательных явлений, связанных с сонливостью, имели слабую и среднюю выраженность. Тяжелых случаев нежелательных явлений, связанных с сонливостью зарегистрировано не было.

Сексуальная дисфункция

Согласно MedDRA нежелательные явления, связанные с сексуальной дисфункцией, обозначаются как снижение либидо, потеря либидо, аноргазмия, диспареуния, задержка эякуляции, эректильная дисфункция, нарушение оргазма, вульвовагинальная сухость. Среди пациентов, принимающих кветиапин XR в дозе 50, 150, 300 мг/сут и плацебо они наблюдались в 1,7; 1,2; 1,6 и 1,2% случаев. Среднее изменение, которое оценивалось по опроснику сексуальной активности для всех групп приема кветиапина и плацебо, составило 40,3 и 39,5 соответственно. В конце курса лечения у этих групп наблюдалось похожее улучшение (+1,8 и +1,7; p = 0,714).

Экстрапирамидные симптомы

Согласно MedDRA к нежелательным явлениям, потенциально связанным с расстройством экстрапирамидной системы относятся: акатизия, беспокойство, тремор, экстрапирамидные расстройства, психомоторная гиперактивность, гипертонус, слюнотечение, ригидность по типу «зубчатого колеса», дискинезия, брадикинезия, гипокинезия, непроизвольные сокращения и ригидность мышц. Среди пациентов, принимающих кветиапина XR в дозе 50, 150, 300 мг/сут и плацебо, данные симптомы наблюдались в 3,3; 6,4; 4,8 и 3,2% случаев соответственно.

Масса тела и лабораторные показатели

Изменение массы тела от начала до конца лечения у пациентов, принимающих кветиапина XR в дозе 50, 150, 300 мг/сут и плацебо, составило в среднем +0,6, +0,8, +1,2 и +0,3 кг соответственно. Количество случаев клинически значимой прибавки в весе (≥ 7 %) составило 1,1; 3,8; 5,5 и 2,4%. Среднее зафиксированное изменение уровня глюкозы натощак в группах приема кветиапина XR в дозе 50, 150, 300 мг/сут и плацебо составило +2,17, +2,53, +3,75 и +1,98 мг/дл. При этом клинически значимых случаев изменения уровня глюкозы было 0,8; 3,6; 6,3 и 3% в каждой из этих групп соответственно.

Лечение как кветиапином XR, так и плацебо привело к снижению общего холестерина (-0,5, -2,7, -1,4 и -5,4 мг/дл). Уровень триглицеридов незначительно снизился в группе приема кветиапина в дозе 50 мг/сут (-3,9 мг/дл), не изменился в группе плацебо и повысился в группах приема кветиапина в дозе 150, 300 мг/сут (+14,0, +11,6 мг/дл соответственно).

Нежелательные явления у лиц пожилого возраста

Нежелательные явления в группе приема кветиапина XR наблюдались у 80,7% в сравнении с 61,0% в группе плацебо. Наиболее частые нежелательные явления: сонливость, сухость во рту, головная боль и головокружение. Распространенность тяжелых нежелательных явлений в группах приема кветиапина XR и плацебо составила 2,4 и 1,2% соответственно. Случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений в группе приема кветиапина XR было 9,6% в сравнении с 4,1% в группе плацебо. В группе приема кветиапина XR основными причинами отказа от лечения стали: головокружение (2,4%), головная боль (2,4%), а в группе плацебо – гипертония (1,2%).

Нежелательные явления, связанные с сонливостью, чаще наблюдались в группе приема кветиапина XR, нежели в группе плацебо (38,6 и 9,3% соответственно). Однако большинство имело легкую и умеренную интенсивность (количество тяжелых нежелательных явлений, связанных с сонливостью, составило 17,2 и 6,2% в группах приема кветиапина XR и плацебо соответственно).

Ни в одной из групп лечения не было зарегистрировано побочных явлений, связанных с сексуальной дисфункцией.

Количество нежелательных явлений, потенциально связаных с экстрапирамидными нарушениями, среди пациентов, принимающих кветиапин XR и плацебо, составило 7,2 и 2,3% соответственно.

Изменение массы тела от начала лечения до 9-й недели у пациентов, принимающих кветиапина XR в дозе 50-300 мг/сут и плацебо, составило в среднем +0,7 и +0,1 кг соответственно. В группе приема кветиапина не было зарегистрировано случаев клинически значимого увеличения веса (0,6% в группе плацебо). Средний уровень глюкозы натощак снизился в обеих группах (-0,7 и -1,2 мг/дл). Снижение уровня общего холестерина в группе приема кветиапина XR в дозе 50-300 мг/сут было незначительно выше, чем в группе плацебо (-1,8 и -0,8 мг/дл соответственно). Уровень триглицеридов изменился следующим образом: +6,5 мг/дл в группе приема кветиапина и -2,0 мг/дл в группе плацебо.

Нежелательные явления при приеме поддерживающего лечения

В данном исследовании средняя продолжительность лечения одного пациента в группах приема кветиапина XR и плацебо составила 298 и 257 дней соответственно, из них 167 и 126,3 – в рандомизированном периоде (Liebowitz et al., 2010).

Нежелательные явления

Общее количество пациентов, испытывающих нежелательные явления в открытом периоде, составило 85,4%, а во время рандомизированного лечения 62,9 и 60,5% – в группах приема кветиапина XR и плацебо соответственно. Во время открытой фазы лечения наиболее частыми нежелательными явлениями были: сонливость, сухость во рту, седативный эффект, усталость и головокружение. В ходе рандомизированного лечения также проявились распространенные нежелательные явления: назофарингит, головная боль, головокружение и увеличение веса в группе приема кветиапина XR, а бессонница, головная боль и тошнота – в группе плацебо. Распространенность тяжелых нежелательных явлений не отличалась между группами приема кветиапина XR и плацебо (2,0 и 2,1%) как в открытой фазе (2,1%), так и в фазе поддерживающей терапии. Количество случаев отмены препарата по причине нежелательных явлений в открытом периоде составило 19,8%, а также 6,4 и 5,2% в группах приема кветиапина XR и плацебо после рандомизации. В первой открытой фазе нежелательными явлениями, приводящими к отмене препарата, были: сонливость, седативный эффект и усталость. При поддерживающей терапии основные наиболее частые причины выбывания из исследования в группе приема кветиапина XR были бессонница (0,8%) и повышение уровня тиреотропного гормона (0,8%), а в группе плацебо – бессонница и депрессия (0,8% каждая).

Нежелательные явления, связанные с сонливостью

Нежелательные явления, связанные с сонливостью, встречались в 52,3% случаев в открытой фазе лечения, а также в 6,6 и 0,5% случаев в группах приема кветиапина XR и плацебо соответственно в рандомизированной фазе. В открытой фазе нежелательные явления, связанные с сонливостью, наиболее часто наблюдались во время 1-й недели и уменьшались на протяжении последующих 16 недель лечения. Два пациента в группе приема кветиапина XR не закончили лечения в связи с нежелательными явлениями, связанными с сонливостью. Все нежелательные явления в этой категории имели легкую и умеренною выраженность – не было зарегистрировано ни одного тяжелого нежелательного явления, связанного с сонливостью, в обеих фазах исследования.

Сексуальная дисфункция

Нежелательные явления, связанные с сексуальной дисфункцией, наблюдались в 1,2% случаев в открытой фазе, а также в 1,5 и 0,5% случаев у пациентов, рандомизированных по кветиапину XR и плацебо соответственно. Другие методы измерения сексуальной функции не применялись в ходе данного исследования.

Экстрапирамидные симптомы

Частота возникновения нежелательных явлений, потенциально связанных с экстрапирамидными расстройствами составила 6,7% в открытой фазе исследования, 2,8% у пациентов, рандомизированных к приему кветиапина XR и 1,8% у пациентов, принимающих плацебо.

Масса тела и лабораторные показатели

Изменение массы тела у пациентов, принимающих кветиапина XR в дозе 50-300 мг/сут и плацебо, составило в среднем -0,1 и -0,9 кг соответственно. Клинически значимая прибавка в весе в этих двух группах наблюдалась в 5,4 и 2,9% случаев. Средний уровень глюкозы натощак незначительно повысился в группах приема кветиапина и плацебо (+3,18 и +2,13 мг/сут соответственно). Лечение кветиапином XR и плацебо привело к изменению у пациентов со средним уровнем общего холестерина (-5,22 и -2 мг/дл соответственно) и триглицеридов (-10,67 и -10,30 мг/дл соответственно).

Выводы

Значительная часть пациентов с БДР не дает терапевтического ответа на терапию антидепрессантами первой линии, что обуславливает необходимость альтернативных методов лечения. Недостаточный ответ на проводимую терапию ведет к неблагоприятному прогнозу, рецидивам, большой нагрузке на стационарную и амбулаторную медицинскую службу и повышению количества дней нетрудоспособности.

Данных, полученных при проведении рандомизированных контролируемых плацебо исследований эффективности атипичных антипсихотиков у пациентов с БДР, недостаточно. Роль большинства атипичных антипсихотиков в лечение БДР сводится к их использованию в качестве вспомогательной терапии. Однако полученные в ходе контролируемых плацебо исследований данные по монотерапии кветиапином XR симптомов депрессии, демонстрируют быструю и долгосрочную эффективность, а также поддержание эффекта данного препарата.

У пожилых пациентов с БДР при терапии острой фазы кветиапином XR наблюдалось значительное улучшение общего качества жизни по сравнению с плацебо. При оценке функциональной сферы в исследовании по поддерживающей терапии было установлено, что применение кветиапина XR приводит к значительному улучшению функциональной активности пациентов по сравнению с плацебо.

Высокий показатель эффективности (80% – четыре из пяти положительных исследований лечения острой фазы и одно неудавшееся) кветиапина XR в качестве монотерапии у пациентов с БДР вдвойне важен, учитывая высокий уровень неудавшихся или негативных исследований новых синтезированных антидепрессантов (49%) (Turner et al., 2008). Эти результаты могут быть обусловлены не только эффективностью кветиапина XR по сравнению с другими антидепрессантами, но и правильным дизайном исследований. Однако необходимы дальнейшие прямые сравнительные исследования для лучшей оценки эффективности, безопасности и переносимости монотерапии кветиапином XR в сравнении с монотерапией другими антидепрессантами.

Комментарии экспертов

В разных источниках встречаются разные рекомендации по поводу того, какой период лечения антидепрессантом должен пройти, прежде чем можно оценивать терапевтический ответ: 2-4 недели, 4-8 или 4-10 недель (Lam et al., 2009). В представленных исследованиях терапевтический ответ, оцениваемый по шкале MADRS, у пациентов принимавших кветиапин XR, продолжал нарастать с 6-й по 8-ю неделю, что демонстрирует необходимость более длительного периода наблюдения для оценки клинической значимости эффекта. Относительно того факта, что улучшение наблюдалось уже на первой неделе, это не только подчеркивает клиническою значимость уменьшения симптомов депрессии при приеме кветиапина XR, но и может уменьшить количество случаев преждевременной отмены препарата.

В исследованиях монотерапии острой фазы доза кветиапина XR 50 мг/сут была менее эффективна, нежели доза 150 и 300 мг/сут, однако лучше переносилась пациентами. Дальнейшие исследования риска-выгоды от приема кветиапина XR в пределах дозы 50-150 мг/сут могут помочь определить оптимальную дозу препарата для лечения БДР.

Предыдущие исследования монотерапии кветиапином IR в дозе 300 и 600 мг/сут у пациентов с БАР обнаружили существенное улучшение показателей качества жизни, связанного со здоровьем, по результатам опросника Q-LES-Q на 4-й и 8-й неделях лечения (Endicott et al., 2008). В исследованиях, которые включены в данный обзор, значительное повышение общей сумы баллов по опроснику Q-LES-Q было обнаружено только у лиц пожилого возраста на 9-й неделе лечения (исследование № 14). Что касается исследования по поддерживающей терапии (№ 5), то значимое повышение количества баллов наблюдалось в пунктах 15 («удовлетворённость препаратом») и 16 («общая удовлетворенность жизнью») опросника Q-LES-Q. В любом случае, принимая во внимание неоднородность данных, нужны дальнейшие исследовании для оценки влияния монотерапии кветиапином XR на качество жизни пациентов на различных стадиях лечения.

Величина эффекта, которая наблюдалась при монотерапии кветиапином XR острой фазы БДР у пациентов пожилого возраста, была достаточно высокой (0,78) в сравнении с низким ответом на плацебо. Примечательно, что в этом исследовании применялся более медленный режим наращивания дозы по сравнению со стандартным. Кроме того, по результатам опроса пациентов в группе приема кветиапина XR не только уменьшились симптомы тревоги и улучшилось качество сна, но и уменьшились жалобы на боль, что тоже является важным фактором в оценке эффекта антидепрессанта.

Основным критерием отбора для включения в исследование по поддерживающей терапии кветиапином XR было уменьшение симптомов депрессии во время открытого периода лечения этим препаратом. Такой дизайн исследования (рандомизированная отмена) является наиболее приближенным к реальной клинической практике, но нельзя исключать, что появление симптомов депрессии в группе плацебо могло быть следствием отмены антидепрессанта (El-Mallakh et al., 2012).

На сегодняшний день кветиапин XR является антипсихотиком второго поколения, который показал эффективность в качестве монотерапии у пациентов с БДР. Показатель NNT для кветиапина XR составил от 5 до 8, что не уступает показателю NNT для антидепрессантов (Chenet al., 2012). Кветиапин XR одобрен в качестве монотерапии БДР в некоторых странах, в частности у пациентов, которые не дают терапевтического ответа или плохо переносят альтернативные антидепрессанты. Более того, он одобрен в большинстве стран в качестве дополнения к терапии антидепрессантами, что нашло отражение в клинической практике. Однако результаты исследований, приведенные в данном обзоре, свидетельствуют о том, что монотерапия кветиапином XR дает статистически значимый терапевтический ответ по сравнению с плацебо уже на 4-й день/1-й неделе лечения, и это открытие имеет большое клиническое значение.

При приеме кветиапина XR необходимо учитывать возможную коррекцию дозы по причине возникающих нежелательных явлений, таких как сонливость и прибавка в массе тела. Дозу кветиапина XR, как правило, необходимо уменьшить у лиц пожилого возраста, особенно с печеночной недостаточностью. Принимаемые параллельно препараты также могут повлиять на стартовую и поддерживающую дозу кветиапина XR. В целом, кветиапин XR лучше всего принимать вечером, за 3-4 часа до сна на голодный желудок или после легкого ужина. Как и при приеме других антипсихотиков, рекомендуется регулярное наблюдение за массой тела, глюкозой крови и липидемическим профилем, а также обследование на предмет возникновения других нежелательных явлений.

Подготовила Лариса Калашник