Немоторные нарушения при болезни Паркинсона в аспекте клинических портретов пациентов. Терапевтический подход

Болезнь Паркинсона (БП), несмотря на четкие клинические проявления, является гетерогенным расстройством – как на самых ранних этапах проявления, так и на поздних. На протяжении последних десятилетий обсуждается вопрос о выделении клинических подтипов БП, которые бы легли в основу прогностической и терапевтической детерминированности. В период симптоматической или заместительной терапии следует внимательно относиться к выбору противопаркинсонических препаратов, чтобы избежать появления таких побочных эффектов, как психозы, импульсивно-компульсивные расстройства, вегетативные нарушения. Выходя за пределы симптоматического лечения, при поисках болезнь-модифицирущих препаратов, выделение подтипов БП приобретает еще большее значение, поскольку они имеют различные особенности молекулярных патобиохимических механизмов развития заболевания, которые могут являться мишенью для новых терапевтических стратегий [1].

19-23 июня в Берлине (Германия) прошел 20-й Международный конгресс по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам. Ряд ученых (Mollenhauer, Ch. Lill и N. Brueggenmann [Германия], T. Lynch [Ирландия], S. Fox и C. Marras [Канада]) представили свои доклады, посвященные изучению клинических подтипов БП. Обсуждались результаты исследований, в которых было установлено, что при БП, обусловленной мутацией в LRRK2 гене, который кодирует обогащенный лейциновыми повторами протеинкиназу 2, наблюдается избыточный синтез этого протеина, что нарушает аутофагию избыточного количества измененного α-синуклеина и способствует его накоплению в нейронах с последующим формированием телец Леви. Подобная мутация также становится причиной развития болезни Крона, которая имеет общие патогенетические механизмы с БП.

Основываясь на этих данных, в настоящее время исследуется препарат PF457, являющийся блокатором киназы и ингибитором агрегации α-синуклеина.

В качестве терапевтической мишени для предотвращения БП также рассматривается так называемый модулятор α-синуклеина – глюкоцереброзидаза (GBA). Это энзим, который находится в лизосомах и в норме расщепляет липиды. При определенных мутациях в GBA-гене происходит снижение активности GBA с последующей аккумуляцией патологического α-синуклеина. По предположениям ученых, этот процесс лежит в основе как БП, так и болезни Гоше.

Препараты имиглюцеразы для лечения болезни Гоше, повышающие активность GBA, могут рассматриваться как потенциальные препараты и для лечения БП. Результаты биохимических исследований подтверждают, что блокирование созревания GBA создает условия для накопления α-синуклеина в нейронах при БП. Амброксол в жидкой форме (тестируемый в настоящее время для лечения болезни Гоше) может стать нейропротекторной находкой для лечения данного подтипа БП. Предполагается, что этот препарат может играть роль «шаперонов» для GBA, способствуя формированию его зрелых форм. А это, в свою очередь, будет препятствовать отложению в мозге токсического α-синуклеина.

Интерес клиницистов также вызывает эксенатид, вещество для контроля уровня глюкозы при диабете, оказывающее влияние на GLP-1 рецептор. В проведенных исследованиях был продемонстрирован его нейротрофический эффект на дофаминовые нейроны. К тому же данные текущих испытаний свидетельствуют о возможных положительных результатах.

Еще одним препаратом, который следует отметить, является исрадипин, блокатор кальциевых каналов, используемый как гипотензивное средство. В настоящее время он проходит третью стадию исследования в качестве потенциального препарата для лечения БП с нейропротекторным эффектом.

Выдвигая идею связи клинических проявлений и особенностей патобиохимических процессов, лежащих в основе развития различных вариантов БП, выделение клинических подтипов с учетом не только двигательного фенотипа, но и немоторных проявлений, приобретает огромный интерес в последние годы. Особо значимо изучение взаимосвязи двигательных и немоторных симптомов для выделения отдельных клинических фенотипов, за кулисами которых находятся различные патогенетические механизмы.

Более ранние исследования в основном были посвящены изучению природы немоторных симптомов при тремор-доминирующем и нетреморном вариантах БП. На начальных этапах заболевания вегетативные нарушения встречались преимущественно у больных с нетреморными вариантами, а на поздних стадиях отличительными проявлениями этих двух маргинальных двигательных вариантов становились когнитивные нарушения. Позднее в патологических и нейровизуализационных исследованиях были обнаружены доказательства фундаментальных биологических отличий между тремор-доминирующим и акинетико-ригидным вариантом с нарушением походки и равновесия, который отличается более диффузным нейродегенеративным процессом с вовлечением не только дофаминергических, но и других медиаторных систем, а также связан с развитием амилоидной депозиции. Дальнейшее изучение немоторных симптомов при различных двигательных вариантах БП показало, что подтипы болезни представляют собой типичные фенотипы в многомерном спектре, формируемом одновременно существующими различными патологическими процессами.

Определение подтипов имеет смысл, если они обусловливают прогноз или терапевтические подходы. Эмпирические системы выделения подтипов БП основываются на таких категориях, как возраст, двигательный фенотип, паттерны когнитивных нарушений, другие некогнитивные немоторные симптомы (сон, вегетативные нарушения, боль и др.). Наиболее часто выделяют подтипы, основанные на преобладающих двигательных симптомах. Когнитивные подтипы разделяют по количеству вовлеченных в патологический процесс когнитивных доменов, отмечая подтипы с менее благоприятным прогнозом [2]. Многие немоторные нарушения проявляются за много лет до появления двигательных нарушений [3], определяя премоторную стадию и имея различную представленность (в виде изолированных или доминирующих проявлений, или в различных комбинациях) с самого начала развития двигательных симптомов до конца заболевания [4]. Например, такие двигательные проявления, как нарушение походки и падения имеют тесную связь с когнитивными нарушениями [5], некоторые генетические варианты обусловливают специфические немоторные нарушения, а с другой стороны, клинические проявления могут быть медикаментозно-обусловленными, такими как обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР) и синдром дофаминергической дисрегуляции (СДД) [6].

На качество жизни пациента может влиять как отдельное немоторное проявление (апатия, депрессия, боль), так и весь спектр данной патологии. Современное ведение пациента должно сопровождаться оценкой гетерогенности немоторных нарушений, влияния на течение заболевания и определять тактику лечения.

Как показывают сопоставления патофизиологических исследований и фенотипических проявлений у больных БП, наличие немоторных проявлений определяет пути распространения патологического процесса, существующего в трех вариантах [1, 7]:

1) стволово-доминирующий, начинающийся с вовлечения стволовых структур и с преобладанием в клинической картине нарушений сна (поведенческих нарушений в REM-фазе сна (RBD), вегетативными расстройствами);

2) лимбический (с аносмией, депрессией, тревогой, болью центрального генеза, снижением веса);

3) когнитивно-доминирующий (с поздним началом, амнестическим когнитивным дефицитом, апатией, тревогой, падениями) (рис. 1).

Выделение немоторных доменов позволяет обозначить некоторые клинические портреты, в отдельных случаях, имеющие генетическую основу. Например, когнитивный немоторный домен обусловлен ранней и доминирующей когнитивной дисфункцией у пациентов с поздним началом БП (≥ 72 лет), нетреморным двигательным вариантом, сопровождающимся падениями, с MAPT-генотипом и тау-включениями на аутопсии. Нейропсихиатрический домен в виде тревоги / депрессии, как правило, начинается в более молодом возрасте, сопровождается постуральной неустойчивостью, нарушениями походки и выраженными двигательными флуктуациями; апатический подтип сочетается с быстропрогрессирующими выраженными двигательными симптомами, депрессией, когнитивным снижением, утомляемостью, хорошим ответом на дофаминергическую терапию; преобладания в домене сна в виде RBD сопровождаются симметричным началом, прогрессивным увеличением периодов «застывания», вегетативной дисфункцией, тенденцией к преобладанию ортостатических симптомов, высоким уровнем депрессии, зрительными галлюцинациями, падениями, нарушением цветного зрения; в обонятельном домене – с аносмией, дискинезиями, прогрессирующим снижением веса; в вегетативном домене – ранним норадренергическим дефицитом, постуральной гипотензией [7].

Изучая отличия тремор-доминирующего от акинетико-ригидного варианта с нарушением походки, Herman et al. [8] исключили промежуточные варианты и выявили достоверно большую представленность немоторного проявления в целом при акинетико-ригидном варианте с нарушением походки и равновесия. Не беря во внимание отдельно когнитивные нарушения, депрессию, сон и боль у двух групп больных, было отмечено, что вегетативные расстройства являются неотъемлемой чертой нетреморного варианта БП. При прогрессировании БП существенной отличительной чертой становятся когнитивные нарушения с реализацией в деменцию у пациентов с акинетико-ригидным вариантом [8, 9], нарушения обоняния и эмоциональные расстройства [10]. Независимо от того, рассматривается поздняя или ранняя стадия болезни, нетреморные варианты сопровождаются широким спектром немоторных проявлений, среди которых ранними предоминирующими симптомами являются вегетативные, а поздними – когнитивные.

В последнее время на основании объективных методов, в первую очередь, нейровизуализационных и патогистологических, представлены свидетельства отличия двигательных вариантов болезни. У пациентов с тремором и минимальными проявлениями БП, не учитывая выраженности тремора, на аутопсии была выявлена достоверно меньшая гибель дофаминергических нейронов черной субстанции, чем у больных того же возраста и продолжительности болезни с акинетико-ригидным вариантом [11]. При функциональной МРТ у последних были обнаружены более низкая дофаминергическая активность в стриатуме и метаболизм глюкозы [12], снижение активности префронтальной коры и бледного шара [13]. При ПЭТ-сканировании пациентов с тремор-доминирующим вариантом найдена избыточная активность в структурах церебелло-таламо-кортикальных путей [14, 15]. Наличие в клинических проявлениях немоторных нарушений, имеющих не только дофаминергическую природу, но и плохой ответ на препараты леводопы, предполагает вовлечение недофаминергических медиаторных систем при акинетико-ригидном варианте БП [16, 17]. Исследуя уровень нейротрансмиттеров в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), ученые обнаружили, что уровни метаболитов серотонина существенно снижены при акинетико-ригидном варианте, в то время, как уровни глутамата – повышены, что и объясняет значительное преобладание симптомов депрессии и когнитивных нарушений у этих пациентов [18]. У больных акинетико-ригидным вариантом в ЦСЖ зафиксированы высокие уровни агрегатов β-амилоида (Abeta 42, Abeta, Abeta40), что коррелировало с наличием лейкоареоза и когнитивными нарушениями у этих пациентов [19]. Хотя различия между вариантами БП не вызывают сомнений, нельзя их рассматривать как стабильную характеристику у конкретного больного, учитывая возможность перехода из треморного варианта в нетреморный по мере прогрессирования заболевания [22].

Изучение влияния немоторных проявлений в определении подтипов БП с помощью кластерного анализа [23] позволило выделить 3 кластера – исключительно двигательный вариант, смешанный и преимущественно немоторный [24] среди пациентов с БП, не проходивших лечение, чтобы исключить побочное влияние противопаркинсонических препаратов на развитие немоторных проявлений. Было показано, что в группе с преимущественным преобладанием немоторных нарушений, проблемы с мочеиспусканием, появившиеся на ранней стадии БП, явились самыми мощными предикторами необходимости назначения леводопы [25], ассоциируясь с более выраженными двигательными симптомами.

RBD оказались следующим особо важным прогностическим симптомом, наблюдаемым у пациентов старших возрастных групп, преимущественно мужчин с нетреморными вариантами БП, падениями, наличием депрессии и ортостатической гипотензией [26], в сочетании с кардиальной симпатической денервацией [27]. По данным других исследований [28], использовавших дискриминантный анализ при оценке широкого спектра двигательных и немоторных проявлений, включая тяжесть двигательных нарушений, двигательные осложнения, двигательные подтипы, вегетативные и нейропсихиатрические проявления, обоняние, цветовое зрение, параметры сна [28], ключевыми немоторными проявлениями, среди сформировавшихся 3-х кластеров, оказались умеренные когнитивные нарушения, ортостатическая гипотензия и поведенческие нарушения во сне. Авторы не исключают, что часть этих пациентов имела стриарный вариант мультисистемной атрофии, трудно дифференцируемый с БП. При изучении продолжительности жизни среди пациентов с БП, наименьшая оказалась у пациентов с высоким преобладанием немоторных нарушений (постуральной неустойчивостью, нарушениями походки, когнитивными нарушениями, вегетативными расстройствами, депрессией и психозами) [29].

Среди немоторных нарушений при БП депрессия и тревога, по результатам многочисленных исследований, являются независимыми от двигательного дефицита факторами, оказывающими влияние на качество жизни пациентов. Они могут задолго предшествовать двигательным нарушениям [30, 31], отражая избирательную уязвимость структур, являющихся источниками синтеза катехоламинов, что подтверждается потерей нейронов и развитием глиоза в области голубого пятна (locus coeruleus), в заднем ядре блуждающего нерва (dorsal nucleus vagus), компактной части черной субстанции (substantia nigra pars compacta) у пациентов с БП и депрессией [32]. Наличие и выраженность тревоги и депрессии не имеет линейной зависимости от длительности заболевания, но имеет умеренную связь с тяжестью двигательных нарушений как на ранней, так и на поздней стадии болезни [33, 34]. Многие авторы указывают на ассоциацию депрессии с акинетико-ригидным вариантом заболевания, достоверно в большей степени, чем с тремор-доминирующим вариантом [35-38], с выраженной постуральной неустойчивостью [38-41], с более быстрым прогрессированием БП [35, 42, 43], двигательными осложнениями после терапии леводопой [40, 44], однако не все исследователи с этим согласны [36, 39, 45]. Так, по мнению одних ученых, пациенты с ранним началом заболевания находятся в группе повышенного риска развития депрессии [42, 44, 46], другие же считают напротив, что риск депрессии очень высок при начале болезни в более позднем возрасте [35, 36, 39, 40, 43]. На преобладание депрессии у пациентов с преимущественно правосторонним двигательным гемитипом указывают одни авторы [46, 47, 48] и опровергают другие [49, 50]. Четкая связь прослеживается между тревожным расстройством и началом БП в более молодом возрасте (в среднем – в 46,7 лет) [40; 51-54]. Преимущественным профилем тревоги при БП является генерализованное тревожное расстройство (ГТР) [55]. Тревога рассматривается как специфический фактор риска БП. Депрессия у таких больных также представляется как гетерогенное состояние, с различными фенотипическими подтипами, в сочетании с тревогой – у молодых, а без тревоги – у пожилых пациентов [55]. Причины частого сочетания тревоги у пациентов молодого возраста не до конца понятны. Как предполагают некоторые ученые, у пациентов с ранними формами БП, генетически детерминированными известными генными мутациями, тревога также генетически обусловлена, учитывая известную связь тревоги с мутациями в генах PARK2 и PARK7 [56]. Раннее начало двигательных флуктуаций у пациентов более молодого возраста может являться причиной тревоги и депрессии, независимо от других причин, в том числе, и возраста, учитывая непредсказуемость и неопределенность в состоянии пациента в течение дня, обусловленные флуктуациями и являющиеся хроническим стрессором для склонных к тревоге пациентов [56]. Развитие ГТР может быть также объяснено стрессовыми событиями в жизни, помимо самой болезни, у склонных к тревоге лиц [28]. БП сама по себе, без других внешних причин, является хроническим стрессором для всех пациентов. Установлено, что лица с тремор-доминирующим вариантом БП менее депрессивны, имеют меньшую длительность заболевания и менее выраженные когнитивные нарушения. Связь депрессии с нетреморным вариантом БП, нарушением походки, падениями, застываниями, когнитивными нарушениями, некоторые авторы объясняют наличием дегенеративных изменений в педункулопонтинном ядре и наличием коркового холинергического дефицита [58, 59, 60]. Аргументом против этого объяснения является отсутствие антидепрессивного эффекта у ингибиторов холинестеразы, достаточно эффективной для терапии когнитивных нарушений [61]. Другим предположением такой симптоматологической ассоциации между аксиальными симптомами и депрессией, являются изменения в белом веществе – известные предикторы нарушений походки и падений у пациентов пожилого возраста [62], а также когнитивного снижения [63]. В последних публикациях [64, 65, 66] указывается четкая связь между дегенерацией кортико-лимбических и медиально-таламических областей мозга у пациентов с депрессией. Однако данные о том, как это соотносится с тревогой – весьма ограничены и неубедительны [37, 38, 49]. Также не установлена взаимосвязь между падениями и тревогой, несмотря на то, что страх падений существенно ограничивает двигательную активность больных и приводит к социальной изоляции [67, 68]. У пациентов с двигательными флуктуациями ощущение постоянной неопределенности в ожидании периода «выключения» рождает тревогу, что способствует самостоятельному наращиванию доз противопаркинсонических препаратов. Изучение тревоги и депрессии у больных с БП имеет свои методологические ограничения, связанные с отсутствием групп сравнения и исключением возрастного фактора, независимо влияющего на развитие депрессии [69]. Тем не менее большинство исследователей сходятся в одном – связь двигательных подтипов БП с преобладанием депрессии и тревоги нельзя объяснить одним механизмом и следует рассматривать множество факторов, влияющих как на появление, так и на развитие в дальнейшем эмоциональных нарушений. И все же холинергический дефицит и изменения в белом веществе мозга считаются основными возможными причинами развития депрессии без сопутствующей тревоги у пожилых пациентов с БП [69]. Ситуационные (психогенные) факторы, такие как двигательные флуктуации, страх перед инвалидизирующим заболеванием, следует учитывать у пациентов молодого возраста, поскольку тревога может негативно влиять на двигательные проявления болезни, нарушать возможность подбора противопаркинсонической терапии.

Известно, что не только тревога и депрессия, но и другие немоторные проявления предшествуют появлению двигательных симптомов за много лет до появления двигательных проявлений при БП (рис. 2). К наиболее частым симптомам, возникающим в течение 2-х летнего преморбидного периода, относят ангедонию, апатию, ухудшение памяти и внимания. Характерными симптомами премоторного периода, проявляющимися на протяжении 2-10-ти лет, являются снижение обоняния, вкуса, нарушение настроения, избыточная потливость, утомляемость и боль. Следует обратить внимание, что такие симптомы, как запоры, поведенческие нарушения во сне, повышение дневной сонливости, ощущение переполненности желудка после еды, часто появлялись более, чем за 10 лет до первых двигательных проявлений [70].

Лечение немоторных нарушений при БП с позиций доказательной медицины ориентировано на рекомендации MDS 2013 г.

На сегодняшний день для лечения симптомов депрессии при БП рекомендовано препарат прамипексол с доказанной эффективностью, а в качестве других средств с наиболее вероятной эффективностью могут использоваться трициклические антидепрессанты (ТЦА) – нортриптиллин и дезипрамин. Также возможно применение препаратов с серотонинэргическим механизмом действия, однако они не имеют должной доказательной базы.

Для лечения деменции у больных с БП рекомендуются ингибиторы холинэстеразы, такие как ривастигмин (доказанная эффективность при БП), донепезил и галантамин, а также ингибитор глутаматных рецепторов – мемантин.

Согласно последним публикациям, в лечении галлюцинаций и психозов следует придерживаться такой последовательности действий:

1) отмена холинолитиков;

2) отмена амантадинов;

3) отмена ингибиторов МАО-Б;

4) снижение дозы агонистов дофаминовых рецепторов (АДР);

5) назначение антихолинэстеразных препаратов (донепезил, ривастигмин);

6) назначение атипичных нейролептиков (клозапина, кветиапина, которые рекомендованы MDS-2013).

Некоторые исследователи рекомендуют раннее назначение амантадинов, что позволяет отсрочить наступление когнитивных нарушений (Inzelberg et al., 2006). Являясь противопаркинсоническими средствами с антидискинетическим действием, согласно рекомендациям MDS-2013, амантадины продемонстрировали также эффективность при лечении импульсивно-компульсивного расстройства (увлечении азартными играми).

В лечении ортостатической гипотензии предлагается целый комплекс мероприятий:

• снижение дозы леводопы или АДР – (начинают с АДР) – риск ухудшения паркинсонических симптомов;

• перевод на АДР пролонгированного действия c соблюдением правил титрования;

• назначение домперидона;

• прием кофе по утрам;

• увеличение потребления соли (до 2 г/сут) и жидкости (при отсутствии сердечно-сосудистых нозологий);

• использование эластичных чулок;

• поднятие изголовья кровати во время ночного сна на 15-20 см;

• прием флудрокортизона в дозе 0,1-0,4 мг в вечернее время;

• прием мидодрина 15-50 мг/сут.

Для лечения запоров наиболее эффективным средством оказался макрогол; для лечения гиперсаливации – гликопирролат (ботулинический токсин); при гастроэнтерологических проявлениях (тошноты, рвоты на фоне приема противопаркинсоничемких препаратов) – домперидон.

В каждом отдельном случае следует учитывать сочетание немоторных проявлений. Например, по данным последних крупномасштабных исследований, ортостатическая гипотензия и деменция у пациента с БП – это довольно частое сочетание. Однако назначение ингибиторов холинэстеразы (иХЭ), рекомендуемых при лечении деменции, галлюцинаций и психозов, должно быть взвешенным, учитывая возможность усугубления ортостатической гипотензии на их фоне. Следует отметить, что прамипексол должен с осторожностью назначаться пациентам с риском развития импульсивно-компульсивных расстройств (ИКР), у которых депрессия является одним из факторов риска. Успех лечения заключается в своевременном выявлении всего спектра немонторных нарушений и грамотном назначении препаратов для лечения как двигательных, так и немоторных проявлений, учитывая также сопутствующую патологию (кардиологическую, урологическую и др.) у пациентов пожилого возраста.

Главной целью терапии БП является повышение качества жизни пациента, что достигается благодаря купированию не только двигательных нарушений, но и немоторных проявлений. Для этого необходимо на каждом этапе развития заболевания построение такого индивидуального лечебного подхода, который даст больному возможность работать и быть социально активным. При этом, схема лечения, по возможности, должна быть максимально простой, с минимальным количеством побочных эффектов противопаркинсонических препаратов, и направленной на замедление прогрессирования заболевания.

Рабочая группа последнего Европейского руководства по лечению болезни Паркинсона (EFNS/MDS-ES, 2013) рекомендует приступать к лечению тогда, когда болезнь начинает влиять на повседневную активность пациента, ограничивая его возможности в трудовой деятельности или повседневной жизни.

Для выбора начальной терапии имеет значение комбинация таких факторов, как индивидуальные особенности самого пациента (возраст, потребности, ожидания, проявления болезни, коморбидность, социоэкономический уровень); индивидуальные характеристики фармакологического средства (эффективность в контроле паркинсонических симптомов, предотвращении осложнений, безопасность с учетом коморбидных состояний и приема других препаратов, удобство применения, стоимость).

В настоящее время не существует единой схемы лечения болезни Паркинсона. Любой из всего арсенала противопаркинсонических препаратов может быть выбран в качестве инициального лечения. Согласно данным зарубежных руководств по лечению болезни Паркинсона, выбор медикаментозного средства осуществляется среди трех базовых препаратов: АДР, препаратов леводопы и ингибиторов МАО-В, а также двух дополнительных, не оказывающих влияния на дофаминергическую активность – амантадина и холинолитиков.

Выделяют два ключевых критерия при выборе первого назначаемого препарата: степень выраженности двигательного дефицита и возраст больного с учетом состояния его когнитивных функций. При малой выраженности двигательного дефекта, отсутствии постуральных нарушений в любом возрасте можно начинать терапию с ингибиторов МАО-В. Обладая более скромным терапевтическим эффектом, по сравнению с леводопой и АДР, схема их применения довольно проста (два или один раз в день, не требуют титрования дозы) и к тому же препараты имеют хорошие показатели переносимости.

Назначение холинолитиков ограничено только молодым возрастом (учитывая негативное влияние на когнитивные функции) и только в том случае, если с помощью других противопаркинсонических препаратов невозможно уменьшить тремор.

При умеренной выраженности двигательного дефекта рекомендовано сделать выбор между АДР и леводопой. В такой ситуации необходимо обратить внимание на два ключевых момента – ожидаемое улучшение двигательной активности и риск возникновения побочных эффектов, сопряженный с возрастом пациента. Известно, что леводопа обеспечивает значительное улучшение симптоматики двигательных расстройств. Однако ее применение, у молодых пациентов чревато высоким риском двигательных осложнений и флуктуаций. В свою очередь АДР имеют меньшую эффективность и минимальные риски двигательных осложнений, но выше риски нейропсихиатрических и вегетативных осложнений (чаще – у лиц пожилого возраста).

У пациентов с умеренным двигательным дефицитом и отсутствием постуральных нарушений (по шкале Хен – Яра – до 2) можно начинать терапию АДР, принимая во внимание риск развития побочных эффектов (импульсивных и компульсивных расстройств, дневной сонливости, отеков нижних конечностей). Для пациентов, которым больше 70 лет, даже при умеренном двигательном дефиците, вариантом выбора остается леводопа, учитывая возможность развития тяжелых нейропсихиатрических нарушений на фоне приема АДР. То же происходит и в возрастной группе 50-70 лет: если когнитивных нарушений не отмечается, допустимо начинать лечение с АДР, контролируя возможность появления галлюцинаций на каждой титрационной ступени, но при наличии когнитивного дефицита лечение нужно начинать с леводопы. Данные критерии свойственны европейскому подходу.

Для уменьшения риска развития двигательных осложнений, согласно EFNS/MDS-ES, следует по возможности отсрочить назначение леводопы пациентам молодого возраста при достижении оптимального терапевтического эффекта с помощью других противопаркинсонических препаратов (АДР, ингибиторов МАО-В, препаратов амантадина). И только если терапевтический эффект на фоне других противопаркинсонических препаратов недостижим, следует назначать минимальные дозы леводопы через равные промежутки времени, комбинируя их с АДР и/или ингибиторами МАО-В. Специалисты в США и Канаде, во избежание появления различных компульсивных расстройств (компульсивный гемблинг, шопинг и т. д.), лечение пациентов любого возраста начинают с леводопы, придерживаясь малых доз (до 300-400 мг/сут) и добавляя, при необходимости, другие противопаркинсонические препараты, в том числе и АДР [1, 2]. При любом подходе золотая середина достигается при рациональной комбинации леводопы и АДР, что позволяет не наращивать дозы обоих препаратов во избежание побочных эффектов.

При выраженном двигательном дефиците, наличии постуральной неустойчивости и когнитивных нарушений препаратом первого выбора является леводопа. При прогрессировании паркинсонических симптомов целесообразно комбинировать ингибиторы МАО-В с АДР, а при недостаточной эффективности – добавлять препараты леводопы. Если у пациента, принимающего АДР, не проявляются побочные эффекты, то возможно повышение дозы препарата. Но если АДР используется более 5 лет, можно заменить его на другой (переходя на эквивалентную дозу другого АДР среди существующих – прамипексола, ропинирола, ротиготина) или сочетать с малыми дозами леводопы. В случае, когда пациент в возрасте до 70 лет без когнитивных нарушений уже принимает препарат леводопы, для поддержания минимальных доз, рекомендуется добавить АДР или ингибитор МАО-В.

При наличии двигательных флуктуаций необходимо оптимизировать частоту и дозирование леводопы (увеличение числа приемов при сохранении суточной дозы; увеличение разовой дозы). Также рекомендовано рассмотреть добавление ингибиторов КОМТ (переход на трехкомпонентный препарат леводопа-карбидопа-энтакапон) или МАО-В ингибитора. Оба препарата способны уменьшать период «выключения» на 1-1,5 часа в день. Вариантом терапии также может быть добавление АДР. Назначение леводопы замедленного высвобождения помогает при феномене «истощения конца дозы» и ночной акинезии. Следует также рассмотреть добавление препаратов амантадина при наличии дискинезий и для облегчения паркинсонических симптомов или холинергических препаратов пациентам молодого возраста с тремором.

При наличии дискинезий рекомендовано снижение дозы леводопы и увеличение дозы АДР; отмена или уменьшение дозы МАО-В и КОМТ ингибиторов; назначение амантадинов; хирургическое лечение (глубокая мозговая стимуляция); назначение клозапина или кветиапина.

Список литературы находится в редакции.