Стратегия вазотропной фармакотерапии при цереброваскулярной патологии: фармакологические подходы и клинические возможности

С. Г. Бурчинский,
ГУ «Институт геронтологии имени Д. Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев

Цереброваскулярная патология за последние годы заняла ведущие позиции среди медицинских и медико-социальных проблем современного общества. Атеросклеротические поражения головного мозга и ишемическая болезнь сердца составляют подавляющее большинство клинических диагнозов атеросклероза, поражают значительный процент популяции (особенно в развитых странах), а также являются одними из основных причин заболеваемости и смертности. В последнее время характерной тенденцией стало существенное «омоложение» атеросклеротических процессов, которые теперь касаются не только пожилых и старых людей. Так, проявления тех или иных заболеваний атеросклеротического генеза нередко встречаются даже в 30-40-летнем возрасте [7, 10]. Однако не меньшее патогенетическое значение в современных условиях имеет характерное для значительных категорий населения состояние хронического психо-эмоционального стресса, что в сочетании с неправильным питанием и образом жизни, неблагоприятными экологическими факторами приводит к раннему развитию сосудистых нарушений и в первую очередь стойкого вазоспазма церебральных сосудов.

Одним из ведущих механизмов развития сосудистого спазма, а также тромбообразования при атеросклеротическом процессе является гибель клеток эндотелия стенки сосудов из-за их гипоксии как следствие повторяющихся ишемических приступов. В результате нижележащие гладкомышечные клетки сосудистой стенки становятся доступными для непосредственного контакта с циркулирующей кровью и, соответственно, с различными биологическими активными веществами, в том числе и вазоконстрикторного типа действия, при этом создаются благоприятные условия для реализации реакции тромбообразования в местах повреждения сосудистой стенки. Тромбоз интракраниальных сосудов в сочетании с гемодинамическими нарушениями формируют предпосылки развития ишемического инсульта либо транзиторного ишемического приступа (на фоне локального нарушения мозгового кровообращения или эмболии) [5, 6, 15].

С точки зрения обоснования путей рациональной фармакотерапии нарушений мозгового кровообращения ведущее значение имеет, с одной стороны, сосудистая недостаточность, а с другой – патологический вазоконстрикторный эффект.

Концепция хронической сосудистой мозговой недостаточности в целом определяется как состояние диспропорции между потребностью и поступлением крови в мозг в результате ограничения кровотока в атеросклеротически суженных мозговых сосудах [11, 15]. В данной ситуации, например, даже умеренное снижение системного артериального давления может послужить причиной ишемии участка мозга, снабжаемого пораженным сосудом. В то же время сам по себе атеросклеротический стеноз клинически манифестирует лишь при сужении просвета сосуда более чем на 50 % [14]. При менее выраженном поражении сосудистой стенки важнейшее значение приобретает функциональный компонент, в частности, активация вазоконтрикторных механизмов и развитие церебрального ангиоспазма. Поэтому становится понятным исключительное внимание фармакологов и клиницистов-неврологов к проблемам поиска, внедрения и оценки эффективности средств фармакотерапии не только различных проявлений атеросклероза, но и всего комплекса нарушений функционирования системы церебрального кровообращения, прежде всего, на уровне микроциркуляции, предупреждения вазоспазма, улучшения венозного оттока и т. д, а также нормализации гемореологических параметров.

Основной лечебной стратегией, направленной на решение упомянутых задач, считается вазотропная фармакотерапия [2], которая является гораздо более широким понятием, чем обычно подразумеваемое под ней лекарственное воздействие непосредственно на сосудистую стенку. В идеале конечная цель применения вазотропного средства это оптимизация всей системы центральной гемоциркуляции в целом, т. е. нормализация тонуса сосудов и обменных процессов в стенке сосудов, улучшение реологических свойств крови, профилактика тромбообразования и ишемического поражения ткани мозга, стимуляция обменных процессов в нервных клетках. Именно подобный комплексный фармакологический эффект – неотъемлемое условие успешной фармакотерапии столь сложной и многозвеньевой в патогенетическом и клиническом плане патологии как атеросклероз мозговых сосудов и нарушения мозгового кровообращения в целом. Применение лекарственного средства, обладающего вышеописанными свойствами, позволяет:

1) проводить необходимую в данном случае патогенетически обоснованную терапию;

2) избегать возникновения проблем, связанных с полипрагмазией: увеличения частоты побочных эффектов, появление нежелательных межлекарственных взаимодействий, создания неудобств для врача и больного при реализации схемы лечения и, наконец, существенного удорожания последнего при одновременном приеме большого количества различных препаратов;

3) обеспечивать реальную фармакопрофилактику развития возможных осложнений на основе лучшей прогнозируемости результатов лечения.

Следует отметить в качестве важнейшего условия применения вазотропного средства в ангионеврологии наличие направленного действия именно в отношении сосудов головного мозга, т. е. специфического ангиопротекторного действия. К тому же при выборе адекватного инструмента вазотропной фармакотерапии при цереброваскулярной патологии такое средство должно обладать нейрометаболическими эффектами, позволяющими одновременно реализовать задачи ноотропной фармакотерапии, тесно связанные с коррекцией сосудистого компонента различных форм патологии центральной нервной системы (ЦНС), сопровождающихся когнитивной дисфункцией.

Как известно, в практической неврологии существует давняя и пока не решенная проблема: какой препарат – вазотроп или ноотроп – целесообразнее назначить конкретному больному, особенно при достаточно выраженной полисимптоматичности клинической картины или наличии сочетанной патологии? При этом часто не в полной мере учитываются принципиальные различия между вазотропными и ноотропными средствами, несмотря на некоторую общность их клинических эффектов. Тем не менее у «классических» или «истинных» ноотропных средств (рацетамовых производных, аминалона, пиритинола и др.) все же первичным и определяющим действием является влияние на высшие психические функции и память за счет реализации нейрометаболического и нейромедиаторного механизмов, в то время как вазотропное действие у данной группы препаратов выражено гораздо в меньшей степени и не всегда клинически значимо. Это в итоге затрудняет их применение в качестве монотерапии при различных формах цереброваскулярной патологии, особенно при выраженном атеросклеротическом процессе и вазоспазме, что позволяет рассматривать данные препараты только как компоненты комплексного лечебного воздействия. Их вынужденное совмещение с вазотропными средствами усиливает нежелательную у многих больных полипрагмазию и затрудняет реализацию стратегии и тактики лечения. Это касается в первую очередь увеличения риска развития побочных эффектов и психологических проблем для пациента, который одновременно принимает большое число различных таблеток, так и экономической доступности лечения, особенно при длительных курсах терапии.

Многие классические вазотропные средства (пентоксифиллин, винкамин, винпоцетин, нимодипин и др.), с одной стороны, характеризуются относительно слабо выраженным нейрометаболическим действием, и для коррекции сопутствующих когнитивных нарушений часто требуется дополнительное назначение «истинных» ноотропов, что опять же способствует нежелательной полипрагмазии, а с другой стороны, имеют ряд клинически значимых побочных эффектов.

Так, винпоцетин обладает определенным спектром побочных эффектов, которые в ряде случаев могут быть клинически значимыми: гипотензия, головная боль, головокружение, диспепсические реакции, тахикардия (при парентеральном введении) и, наконец, изредка – аритмии (экстрасистолии) [4, 7]. Кроме того, по данным Кокрановских обзоров, применение винпоцетина не продемонстрировало достоверного улучшения когнитивных функций [12], что не позволяет говорить о нем как о ноотропном средстве с позиций доказательной медицины.

Нимодипин – блокатор кальциевых каналов в сосудистой стенке, который способен вызывать значимый гипотензивный эффект, эритему, головную боль, а также колебания частоты сердечного ритма и симптомы перевозбуждения ЦНС (двигательная активность, агрессивность). При сочетанном применении нимодипина с антигипертензивными средствами, нитратами, β-адреноблокаторами возможно развитие выраженной гипотензивной реакции и даже сердечной недостаточности [15].

Во время употребления пентоксифиллина нередко развивается «синдром обкрадывания», связанный с неселективным вазодилататорным эффектом на регионарную гемодинамику мозга [15].

Препараты содержащие экстракт гинкго в целом имеют минимум побочных эффектов. Вместе с тем, следует помнить, что решающую роль в обеспечении безопасного применения этих средств (как и других фитопрепаратов) играет степень очистки растительного сырья. Известно, что наряду с редкими случаями головной боли и диспепсии, в виде побочных эффектов могут проявиться потенциально опасные геморрагические осложнения (особенно при сопутствующих оперативных или диагностических вмешательствах), вследствие токсического действия избыточных концентраций гинкго-кислот [1, 12], а это приводит к необходимости поиска «эталонных» препаратов с экстрактом гинкго, в которых содержится минимальное количество упомянутых компонентов.

В итоге «идеальное» вазотропное средство должно соответствовать следующим критериям:

1) эффективное воздействие на всю систему мозгового кровотока (уменьшение атеросклеротических проявлений, реакции вазоспазма, улучшение микроциркуляции и венозного оттока) в сочетании с селективностью воздействия именно на пораженный участок кровоснабжения ЦНС;

2) наличие регулирующих свойств в отношении гемореологических параметров;

3) наличие сопутствующего (в оптимальном варианте сопоставимого по выраженности с собственно вазотропным действием) ноотропного эффекта;

4) оптимальные характеристики безопасности.

Четкость условий отмеченных критериев существенно сужает возможность выбора адекватного вазотропного средства для клинициста-ангионевролога. Тем не менее, среди весьма ограниченного перечня препаратов, в большей или меньшей степени соответствующих приведенному перечню, особое место в стратегии вазотропной фармакотерапии занимает ницерголин.

По своей химической структуре ницерголин можно охарактеризовать как «классическое» вазотропное средство. За счет структурного сходства с эрголином – алкалоидом спорыньи – ницерголин обладает выраженным вазодилатирующим эффектом, в результате селективной блокады α1-адренорецепторов в стенке сосудов головного мозга. Важно отметить высокую тропность вещества именно к церебральным кровеносным сосудам, а также его селективность в отношении действия на сосуды в ишемизированном участке ЦНС, что на практике означает отсутствие «феномена обкрадывания» при его клиническом применении [15, 18, 20]. Кроме того, из-за остатка никотиновой кислоты в своей молекуле, ницерголин проявляет непосредственный спазмолитический эффект, что удачно дополняет и потенцирует его вазодилатирующее действие.

Как уже упоминалось, современное понятие «вазотропной фармакотерапии» включает важность реализации реологических эффектов у применяемых лекарственных средств. Одним из механизмов действия ницерголина является дезагрегирующий эффект, обусловленный снижением агрегации тромбоцитов и увеличением пластичности эритроцитов, что в сочетании с влиянием на церебральные сосуды позволяет рассматривать данное вещество как эффективный инструмент снижения риска развития тромбоэмболических церебральных осложнений [3, 20]. На уровне микроциркуляции в головном мозге (артериолы, капилляры) под влиянием ницерголина отмечается ускорение кровотока и увеличение количества функционирующих капилляров на единицу площади, уменьшение выраженности периваскулярного отека [3, 15].

К важнейшим характеристикам комплексного вазотропного эффекта следует отнести возможность одномоментной регуляции центральной и периферической гемодинамики. Ницерголин влияет на периферическую гемодинамику за счет снижения системного артериального давления и давления в малом круге кровообращения и, соответственно, уменьшениянагрузки на левый желудочек, что является ценным дополнением его клинико-фармакологическихэффектов, особенно в условиях артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности [3, 15].

Тесно взаимосвязаны с вазотропными и нейрометаболические эффекты ницерголина, хотя последние определяются не только влиянием данного средства на мозговой кровоток. Например, в значительной степени независимым фармакологическим эффектом ницерголина является стимуляция поглощения и утилизации глюкозы нейронами [8, 9], что проявляется в его антигипоксических свойствах – важнейшей характеристике комплексного нейропротекторного эффекта. В результате улучшения метаболизма глюкозы отмечается активация процессов аэробного гликолиза, уменьшение лактат-ацидоза, оптимизация утилизации кислорода и биосинтеза аденозинтрифосфата (АТФ) [20].

Очень важно подчеркнуть, что антигипоксические эффекты ницерголина тесно связаны с его антиоксидантными эффектами, а именно – способностью к торможению образования свободных радикалов и гидроперекисей [3].

Весьма значимо в клинико-фармакологическом плане мембраностабилизирующее действие ницерголина, которое определяется как уменьшением продукции свободных радикалов и их повреждающего действия на нейрональные мембраны, так и с нормализацией кальциевого потока через мембрану и, соответственно, поддержанием кальциевого гомеостаза в нервной ткани [15].

Таким образом, на примере ницерголина продемонстрировано положение о тесной взаимосвязи сосудистых, реологических и нейрометаболических механизмов как важнейших составляющих нейропротекторного действия. В то же время подобный спектр фармакологических свойств не характерен для подавляющего большинства «классических» ноотропных и вазотропных средств. Помимо всего прочего, это объясняется и уникальным разнообразием эффектов ницерголина с его характерными нейромедиаторными нейропластическими механизмами действий. Хотя упомянутые процессы и не определяются непосредственно вазотропными эффектами данного средства, тем не менее достаточно тесно связаны с ними, поскольку сохранность нейромедиаторных систем и пластических свойств нейронов неизбежно зависит от полноты кровоснабжения нервной ткани в различных участках мозга.

Ницерголин, по сравнению с другими вазотропами и нейропротекторами, обладает уникальной способностью направленно активизировать все звенья холинергической нейромедиации (от биосинтеза ацетилхолина до рецептор-эффекторных реакций), а также стимулировать адрено- и дофаминергические процессы в ЦНС [3, 9, 13, 19]. В клинической практике это выражается в нормализации когнитивных процессов и психоэмоциональной сферы при различных формах нарушений мозгового кровообращения.

Упомянутое нейротрофическое действие ницерголина заключается в стимуляции образования фактора роста нервов (NGF), что в условиях ишемии, особенно хронической, приобретает особое значение с точки зрения возможной коррекции процессов нейропластичности и очаговой неврологической симптоматики [17].

Все вышесказанное позволяет говорить об особом месте ницерголина в ряду современных вазотропных и ноотропных средств. Это подтверждают и результаты многочисленных клинических исследованиях эффективности данного средства при различных формах острой и хронической ишемии головного мозга и нейродегенеративной патологии (ишемический инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, возрастной психоорганический синдром) и других формах неврологических заболеваний, анализу которых посвящены исчерпывающие обзорно-аналитические публикации [3, 8, 16, 17, 19, 20]. Следует отметить, что ницерголин это одно из немногих вазотропных средств, которое достаточно давно применяется в клинической практике, и к тому же по интенсивности фармакологических и клинических исследований не уступает многим более новым препаратам аналогичного типа действия, что может свидетельствовать о еще не в полной мере раскрытом потенциале этого вещества и широте его клинических возможностей.

Среди препаратов ницерголина, представленных на фармацевтическом рынке Украины, особого внимания заслуживает Ницериум 30 Уно в форме капсул, содержащих по 30 мг ницерголина и оптимально сочетающий европейские стандарты качества и экономическую доступность, что позволяет максимально широко применять его при различных формах хронической ишемии головного мозга и нейродегенеративной патологии.

В завершение, следует подчеркнуть, что современные стратегии вазотропной фармакотерапии, как и само это понятие, неуклонно расширяются и переосмысливаются. Поэтому ницерголин можно считать «модельным» препаратом, на основании дальнейшего опыта клинического применения которого перед данной стратегией могут открыться новые перспективы в неврологической практике.

Литература

1. Астахова А.В. Побочные эффекты компонентов БАД. Предостережения в отношении их использования в пред- и послеоперационном периодах // Безопасность лекарств. Экспресс-информация. – 2002. – С. 16-23.
2. Бурчинский С.Г. Вазотропная фармакотерапия: новые аспекты // Практ. Лікаря. – 2001. – № 6. – С. 57-60.
3. Дамулин И.В. Терапевтический потенциал и перспективы применения препарата сермион (ницерголин) в неврологической практике // Неврол. Психиат. – 2010. – Т. 110, № 12. – С. 119-122.
4. Камчатнов П.Р. Возможности применения экстракта гинкго билоба в неврологической практике // Неврол. Психиат. – 2010. – Т. 110, № 5. – С. 51-56.
5. Кистлер Дж.Ф., Роппер А.Х., Мартин Дж.Б. Сосудистые заболевания головного мозга // Внутренние болезни. Кн. 10. – М.: Медицина, 1997. – С. 44-106.
6. Кузнєцова С.М., Єна Л.М., Єгорова М.С. Кардіоемболічний інсульт: клініка, діагностика, лікування. – Метод. рекоменд. – К., 2012. – 44 с.
7. Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению дисциркуляторной энцефалопатии // Міжнар. Неврол. Журн. – 2012. – № 1. – С. 117-124.
8. Логановский К.Н., Юрьев К.Л. Фармакологические свойства и терапевтический потенциал Сермиона // Нейропсихиатрические эффекты Сермиона. – К., 2001. – С. 3-51.
9. Мамчур В.И., Дронов С.Н., Жилюк В.И. и др. Клинический потенциал ницерголина: взгляд фармаколога // НейроNews. – 2011. – № 3. – С. 37-40.
10. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные взгляды на патогенез и диагностику // Здоров’я України. – 2006. – № 15-16. – С. 18-19.
11. Скворцова В.И. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения // Системные Гипертензии. – 2005. – Т. 7, № 2. – С. 48-52.
12. Трінус К.Ф. Біоеквівалентність лікарських засобів з екстрактів гінкго дволопатевого (EGb 761) // Міжнар. Неврол. Журн. – 2015. – № 7. – С. 111-119.
13. Calza L., Giardino L. Neuroprotection: a realistic goal for aged brain ? // Adv. Exp. Med. Biol. – 2004. – V. 541. – P. 153-168.
14. Cummings J.L., Jerrard I., Loriston F.A. Cerebral atherosclerosis: clinico-morphological correlations // Morphological and Pathophysiological Aspects of Cerebrovascular Disease. – Chicago: Batterworth Press, 2008. – P. 132-161.
15. Erdenek P. Vasoactive agents in cerebrovascular pathology // Mag. Clin. Rev. – 2012. – V.11. – P. 84-93.
16. Fioravanti M., Flicker L. Nicergoline for dementia and other age-associated forms of cognitive impairment (Cochrane Review) // The Cochrane Library, issue 1. – 2009.
17. Giardino L., Giuliani A., Battaglia A. et al. Neuroprotection and aging of the cholinergic system: a role for the ergoline derivative nicergoline (Sermion) // Neuroscience. – 2002. – V. 109. – P. 487-497.
18. Sakamoto S., Katayama Y. Cerebral circulation- and metabolism ameliorating drug (Sermion) // J. Adult Dis. – 2005. – V. 35. – P. 94.
19. Winblad B., Carfagna N., Bonura L. et al. Nicergoline in dementia. A review of its pharmacological properties and therapeutical potential // CNS Drugs. – 2000. – V.14. – P. 267-287.
20. Winblad B., Fioravanti M., Dolezal T. et al. Therapeutic use of nicergoline // Clin. Drug Invest. – 2008. – V. 28. – P. 533-552.