Особенности лечения болевой формы диабетической полинейропатии

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сахарный диабет (СД) занимает ведущее место в списке «неинфекционной эпидемии XXI века». Существенно ухудшается качество жизни больных вследствие развития декомпенсации и осложнений сахарного диабета, таких как диабетическая полинейропатия (ДПН), микроангиопатия, макроангиопатия. Довольно часто первым поводом обращения пациента к специалистам являются не классические проявления гипергликемии (жажда, сухость во рту и/или полиурия), а симптомы осложнений СД. Основной причиной летального исхода при диабете является прогрессирование макроваскулярных (патология коронарных, церебральных и периферических сосудов) и микроваскулярных (диабетическая нефропатия, ретинопатия и нейропатия) осложнений, церебральных и периферических сосудов.

На развитие хронических осложнений сахарного диабета влияют гипергликемия, которая в свою очередь вызывает развитие эндотелиальной дисфункции, избыточное образование вазоконстрикторных факторов (эндотелин-1, ангиотензин), с одновременным подавлением продукции простациклина и оксида азота, т. е. сосудорасширяющих и антиагрегантных свойств. Оксид азота способен подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистых стенок, блокировать агрегацию тромбоцитов, адгезию молекул воспаления на эндотелиальных клетках, снижать продукцию эндотелина и окисление липопротеинов низкой плотности. Таким образом, при гипергликемии у больных СД изменяются мелкие сосуды, появляется эндотелиальная деструкция с отложением фибрина, утолщением и фиброзом медии, избыточным синтезом коллагена, фибронектина, ламенина. Это приводит к развитию ишемической гипоксии нервов, усиливается анаэробный гликолиз с избыточным образованием лактата и снижением продукции аденозинтрифосфата (АТФ), усиливается энергетический дефицит клеток.

Диабетическая дистальная сенсорно-моторная полинейропатия – наиболее распространенный вариант диабетической нейропатии, которая диагностируется более чем у 50 % больных с СД 1-го и 2-го типа. Это заболевание представляет собой диффузное, симметричное поражение периферических нервов, развивающееся при длительно существующем cахарном диабете. ДПН является второй по частоте встречаемости причиной нейропатической боли.

Болевой синдром при ДПН характеризуется сочетанием негативных и позитивных сенсорных феноменов. Типичной жалобой пациентов являет чувство покалывания, усиливающееся в ночное время, в голенях и стопах. Кроме того, могут возникать резкие, пульсирующие, стреляющие, жгучие боли. Некоторые больные отмечают аллодинию и гиперестезию. Все описанные выше расстройства считаются позитивными сенсорным симптомом невропатического болевого синдрома при полинейропатии связанной с диабетом.

Медикаментозное лечение диабетической нейропатии

Лечение болевого синдрома при ДПН, принимая во внимание сложности механизмов его формирования, выбор рациональной фармакотерапии с учетом эффективности и переносимости лекарственных препаратов, является трудной клинической задачей.

Традиционно лечение ДПН делится на патогенетическое и симптоматическое, т. е. обезболивание. Направление патогенетической терапии имеет чрезвычайно важное значение и во многом предопределяет прогноз. Лечение обычно проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В некоторых случаях даже при негрубой полинейропатии может иметь место выраженный болевой синдром, который приводит к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную симптоматическую терапию нейропатической боли.

Болевой формой ДПН страдают около 16 % лиц с сахарным диабетом. Проблема терапии остается актуальной как для больных, так и для тех, кто ухаживает за ними, в том числе и врачей. Существует множество методов лечения данного заболевания, однако выбор оптимальной терапии должен основываться на доказательной эффективности каждого из них.

Медикаментозное лечение диабетической нейропатии основывается на патогенетически оправданной терапии, в первую очередь на достижении длительной устойчивой нормогликемии. Это также является профилактикой дальнейшего развития осложнений сахарного диабета. Об оптимальном результате лечения свидетельствует длительное поддержание гликемии в течение суток на нормальном или близкому к нормальному уровнях (6,1 ммоль/л натощак и менее 7,5 ммоль/л через 2 часа после еды), достижение показателей гликозилированного гемоглобина (HbA1c) 6,5 % и менее. Данная стратегия ведения больных основана на результатах авторитетных контролируемых клинических исследований. Для достижения таких терапевтических целей направлены рекомендации по изменению способа жизни, увеличению физической активности, оптимизации питания, контролю массы тела, приему медикаментов, снижающих гликемию. Однако в рутинной клинической практике, оптимальная и длительная компенсация углеводного обмена достигается у относительно небольшого числа пациентов. Учитывая прогрессирующий характер заболевания, весьма актуальным является возможность использовать лекарственные препараты, влияющие на различные звенья патогенеза диабетической нейропатии. При нарушениях, приводящих к снижению качества жизни пациента, наряду с базовыми антидиабетическими средствами, рекомендуют применять также специфическое лечение поражённых нервных волокон и микрососудов.

Важным аспектом является использование средств, влияющих на центральные и периферические механизмы развития болевого синдрома. В результате ряда клинических испытаний было доказано, что нестероидные противовоспалительные препараты неэффективны для лечения диабетической болевой полинейропатии, поэтому следует использовать препараты с другим механизмом действия, например трициклические антидепрессанты (ТЦА). Их основной эффект заключается в ингибировании обратного захвата серотонина и норадреналина (CИОЗСН). Кроме того, ТЦА блокируют α-адренергические, Н1- гистаминовые, М-холиновые и NMDA-рецепторы. Эти препараты действуют путем изменения центрального восприятия боли или могут выступать в роли антагонистов рецепторов NMDA в задних рогах спинного мозга, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию. Наиболее распространенные препараты этой группы, применяемые для лечения болевых форм полинейропатий, – амитриптилин и имипрамин. Тем не менее, серьёзные осложнения в виде ортостатической гипотензии, антихолинергические эффекты и ухудшение течения ишемической болезни сердца являются частым препятствием для широкого применения ТЦА. Поэтому лечение с использованием подобных средств у лиц старше 65 лет должно проводиться с особой осторожностью, а при вегетативной нейропатии и вовсе противопоказано. К препаратам, которые улучшают метаболизм пораженных нервных структур, относятся витамины группы B, что обусловлено их нейротропными свойствами.

Традиционно для лечения болевой формы ДПН применяли антиконвульсанты, которые показывали хороший результат. Первым антиконвульсантом, который использовали для лечения, был карбамазепин. Препарат блокирует натриевые каналы в Аd-волокнах периферических нервов. Однако из-за существенных побочных эффектов его применение ограничено у пациентов, которые ведут активный образ жизни.

Антиконвульсанты нового поколения, среди которых и молекула габапентин, открыли новую эру в фармакотерапии нейропатических болевых синдромов. Согласно данным клинических исследований габапентин в дозе 1200-3600 мг/сут эффективен в терапии ДПН. Препарат хорошо переносится, почти не вызывает сонливости и оказывает достаточный терапевтический эффект – уровень доказательности А для диабетической нейропатии с болевым синдромом (Bril, 2011; Tesfaye, 2010).

Габапентин является структурным аналогом нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), играющей существенную роль в модуляции и трансмиссии боли. Он взаимодействует с моноаминовыми рецепторами, уменьшает приток кальция в пресинаптический нейрон, усиливает стабилизацию мембран и увеличивает порог деполяризации, усиливает синтез ГАМК. Помимо снижения возбудимости ноциогенных структур, габапентин обладает способностью повышать активность антиноцицептивной системы, увеличивая содержание ГАМК и подавляя синтез глутамата (возбуждающего нейромедиатора). Модулируя активность отвечающих за нейрональные пластические процессы N-метил-D-аспартатных рецепторов, атипичные антиконвульсанты воздействуют на формирование «болевой памяти». Доказана эффективность габапентина в отношении всех видов спонтанных и стимулзависимых болей при нейропатических болевых синдромах различной этиологии.

Дозу препарата титруют, начиная прием в вечерние часы (перед сном) с 300 мг/сут с постепенным увеличением на 300 мг ежедневно. С 15-го дня терапии можно увеличить дозу до максимальной (1800-3600 мг/сут в 3 приема). Препарат на выводится почками, поэтому при нарушении почечных функций требуется коррекция доз. Всасывание препарата не зависит от приема пищи, но промежуток между утренним и вечерним приемами не должен быть более 12 часов, отмену препарата необходимо проводить постепенно. Габапентин проникает через грудное молоко и гематоэнцефалический барьер, в печени не метаболизируется, не связывается с белками крови. Зарегистрировано немаловажное положительное влияние габапентина на показатели качества жизни, в том числе и на сон.

За последние несколько лет опубликовано множество результатов различных контролируемых исследований, в которых подтверждается перспективность клинического применения габапентина в терапии самых различных видов нейропатической боли и предоставлены дополнительные данные о фармакологических механизмах купирования болевого синдрома.

Так, в 2010 г. были пересмотрены и опубликованы рекомендации Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) по фармакотерапии болевых синдромов. Согласно этим рекомендациям, антиконвульсанты, такие как карбамазепин, топирамат, ламотриджин и вальпроевая кислота, имеют ограниченную эффективность в терапии болевых форм невропатии, а в качестве препаратов первой линии лечения нейропатической боли в современной практике может быть рекомендован габапентин, препараты группы СИОЗСН (дулоксетин и венлафаксин) и ТЦА. Однако ориентируясь на сравнительные исследования Attala (2010), ТЦА не превосходят габапентин по эффективности, однако чаще вызывают побочные эффекты.

По данным экспериментальных и клинических исследований Backonja et al. (1998) и Rowbotham et al. (1998), габапентин не изменяет пороги болевой чувствительности, поэтому в роли стандартного анальгетика, подобно опиатам, он неэффективен и не используется при ноцицептивной боли. Однако при аномальной ноцицептивной импульсации из поврежденных нервов и периферических тканей габапентин демонстрирует неоспоримую эффективность.

Так, в многоцентровом контролируемом плацебо исследовании Backonja et al. (1998) было показано, что монотерапия габапентином в среднетерапевтической дозе 1200-3600 мг/сут, достоверно снижает интенсивность боли (оценка по визуальной аналоговой шкале) у пациентов с болевой формой диабетической невропатии, существенно улучшает характеристики сна и качества жизни в целом.

Специалисты Кокрановского сотрудничества в 2011 г., опубликовали несколько обзоров рандомизированных контролируемых исследований объективной оценки эффективности применения в клинической практике габапентина и его побочных эффектов в терапии нейропатической боли. Обзоры идентифицировались по базам данных MEDLINE, EMBASE, SIGLE и Кокрановской центральной базе данных контролированных исследований (CENTRAL). Результаты работы свидетельствуют о хорошем эффекте применения габапентина: улучшение состояния и уменьшение выраженности болевого синдрома отмечено у большей части больных, принимавших участие в исследовании по сравнению с группой плацебо. Авторы обзора констатируют, что применение габапентина продемонстрировало выраженную клиническую эффективность в терапии гетерогенной группы состояний, ассоциированных с нейропатической болью. Побочные эффекты отличались умеренной клинической выраженностью и не приводили к отмене препарата.

Американские ученые (Hooker et al., 2013), провели оценку действенности габапентина в сравнении с плацебо с использованием метода функциональной магнитно-резонансной томографии и инновационной методики анализа функционального взаимодействия нейронной сети. Результаты продемонстрировали выраженный габапентин-индуцированный ответ в гиппокампе, других лимбических структурах и структурах сенсомоторной системы у животных с индуцированной нейропатической болью. Таким образом, полученные данные объясняют современное понимание фармакодинамических эффектов габапентина, а также позволяют оценить механизм действия препарата на уровне мозговых структур, в частности ассоциативной сети гиппокампа.

Основными побочными эффектами, ограничивающими дозу, являются сонливость и головокружение, развитие которых минимизируют путем постепенной титрации дозы, а также периферические отеки. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, применение габапентина может усугубить выраженность когнитивных или двигательных нарушений (Dworkin et al., 2007). Общепринятой является точка зрения, что габапентина хорошо переноситься даже в высоких дозировках (> 2400 мг; класс I). Эффективный диапазон дозы для габапентина – 1200-3600 мг/сут. Однако актуальным является медленное индивидуальное титрование с начальной дозой 300 мг/сут (или меньше для пациентов пожилого возраста). Для наиболее равномерного распределения концентрации препарата в крови, назначенную дозу принимают три раза в сутки.

Таким образом, результаты многочисленных исследований и обзоров по применению габапентина свидетельствуют о его эффективности и безопасности в лечении ДПН.

Подготовила Татьяна Антонюк