Ламотриджин в лечении эпилепсий

Эпилепсия в современном понимании – это гетерогенная группа синдромов, имеющих разные клинико-нейрофизиологические, нейровизуализационные характеристики и отличающиеся по течению и прогнозу.

В основе лечения эпилепсий лежит рациональная фармакотерапия, которая невозможна без диагностики формы заболевания. Действующая классификация эпилепсий базируется на этиологии и характере эпилептической активности (фокальной или генерализованной).

По данным Всемирной организации здравоохранения, эпилепсии представляют собой хроническое неинфекционное расстройство деятельности мозга, которому подвержены люди всех возрастов. Это расстройство занимает третье место по распространенности среди неврологических заболеваний и встречается у 0,5-1,5 % населения планеты. Почти 80 % людей, страдающих эпилепсией, проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Вместе с тем три четверти людей, страдающих этим недугом, в развивающихся странах не получают лечения, в котором они нуждаются, по разным причинам.

Следует отметить тот факт, что эпилепсия является хроническим расстройством, нередко сопровождающимся помимо припадков целым спектром нарушений (когнитивных, гормональных, психологических, психических), при этом в большинстве случаев – курабельное заболевание. У 40-50 % пациентов контроль над припадками может быть достигнут уже при применении первого противоэпилептического препарата (ПЭП). Это возможно при назначении соответствующего типу припадков ПЭП в адекватных терапевтических дозировках. По данным некоторых современных исследований, использование ПЭП в монотерапии или в комбинации в 70 % случаев приводит к успешному лечению эпилепсии. Однако около трети пациентов остаются фармакорезистентными. Это приводит к травматизму, серьезным осложнениям со стороны ряда органов и систем, включая повышенный риск смертельного исхода и возникновение тяжелых психологических последствий как одной из самых существенных проблем эпилепсии.

Стратегия лечения ПЭП должна быть индивидуализирована согласно типу приступа, синдрому эпилепсии, дополнительному лечению и сопутствующей патологии, образу жизни пациента и его предпочтениям, а также его семьи. Диагноз эпилепсии нужно критически оценить и поставить под сомнение, если приступы продолжаются, несмотря на оптимальную дозу ПЭП первой линии. Желательно, чтобы пациенты по возможности получали лечение одним ПЭП (монотерапия). Если начальное лечение не дает терапевтического ответа, назначенный препарат можно заменить другим. В период переключения на иное лекарственное средство необходимо предостеречь пациента по поводу возможных нежелательных проявлений. Назначение комбинированного лечения (добавочное или дополнительное) следует рассматривать только тогда, когда с помощью монотерапии не удалось купировать приступы. Если комбинированная терапия не приносит стойкого эффекта, лечение нужно вернуть к режиму (моно- или комбинированная терапия), который оказался самым приемлемым для пациента. В случае, когда при приеме ПЭП проявляются побочные эффекты или продолжаются приступы, целесообразно использовать второй препарат, который может быть альтернативным лекарственным средством первой или второй линии, и довести до соответствующей или максимальной переносимой дозы, после чего первое лекарство следует постепенно отменить (NICE, 2012).

Риски и пользу продолжения или отмены терапии ПЭП следует обсуждать с пациентами, у которых не было приступов, по крайней мере, в течение двух лет. Решение о продолжении или отмене лечения пациенту и специалисту необходимо принимать после всестороннего обсуждения рисков и пользы. Больные должны понимать риск рецидива приступа при лечении и без него. При обсуждении следует учитывать детали синдрома эпилепсии, прогноза и образа жизни пациента. Прекращение лечения ПЭП у ребенка или взрослого, у которого прекратились судороги, следует выполнять медленно (2-3 месяца), и одно лекарственное средство должно быть отменено за один раз. Необходимо соблюдать особую осторожность в период прерывания приема бензодиазепинов и барбитуратов (может занять до 6 месяцев или дольше), поскольку существует вероятность развития зависимости и синдромов отмены и/или рецидива судорог. Должен быть разработан план действий, согласованный с пациентом и его родственниками, на случай, если приступы рецидивируют. В таком случае отмена препарата прекращается, и необходимо экстренно обратиться за медицинской помощью. Отмена ПЭП должна проводиться под наблюдением специалиста (NICE, 2012).

В 2007 г. в издании Lancet было опубликовано сравнительное открытое рандомизированное контролируемое исследование SANAD, которое провели эксперты из Университета Ливерпуля на базе амбулаторных клиник Великобритании. Целью исследования было оценить, является ли какой-либо из новых лицензированных противоэпилептических препаратов при длительном применении настолько эффективным, чтобы стать препаратом первого выбора в лечении и заменить существующие препараты первой линии: карбамазепин или вальпроат. Основными аспектами оценки эффективности ПЭП были показатели контроля над приступами, переносимость, безопасность для детского организма, влияние на качество жизни пациента и фармакоэкономические параметры. В исследовании принимали участие пациенты старше 4 лет с первично генерализованной эпилепсией или неклассифицированной эпилепсией. Проанализировав полученные данные, исследователи пришли к выводу, что ламотриджин не уступает вальпроатам в эффективности при лечении пациентов с генерализованной эпилепсией и неклассифицированной эпилепсией, к тому же хорошо переносится и имеет ограниченное количество противопоказаний. На ряду с этим в исследовании было показано, что ламотриджин более эффективен по сравнению со стандартным препаратом карбамазепином, а также с новыми препаратами габапентина и топирамата. Однако по времени достижения однолетней ремиссии ламотриджин не имеет преимуществ перед карбамазепином.

Ламотриджин очень хорошо изучен, а по его применению накоплен огромный опыт в разных клинических ситуациях. Он зарегистрирован в многих странах, широко и успешно применяется для лечения взрослых и детей старше 2-х лет с парциальными и генерализованными припадками, включая тонико-клонические судороги, а также приступы при синдроме Леннокса-Гасто в составе комбинированной терапии или монотерапии (Meldrium, 1996). Следует подчеркнуть эффективность ламотриджина при впервые выявленной эпилепсии с парциальными и вторично-генерализованными припадками. При упомянутых формах параметры эффективности данного препарата в рамках монотерапии (сокращение частоты припадков, уменьшение их тяжести) сопоставимы с таковыми для конвенционных препаратов – карбамазепина и фенитоина, в то время как переносимость ламотриджина существенно лучше, а частота побочных эффектов ниже. Таким образом, значительное число пациентов, принимавших данный препарат, завершили исследования (Binnie,1994; French, 2004).

Препарат эффективен при монотерапии типичных абсансов. Более того, согласно последним обновленным рекомендациям NICE (2012) карбамазепин и ламотриджин, наряду с вальпроатами, рассматриваются в числе средств первой линии выбора при лечении эпилепсии как с парциальными, так и генерализованными припадками у детей от 2-х лет, подростков, беременных женщин. Ламотриджин высокоэффективен в отношении резистентных детских форм эпилепсии, так как предотвращает вторичную генерализацию приступов. Во многих исследованиях отмечено его благоприятное влияние на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу, что не свойственно антиконвульсантам первого поколения и многим новым ПЭП (NICE, 2012).

Главный механизм действия ламотриджина связан с блокированием потенциал-зависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов и угнетением избыточного высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков). Кроме того, описано воздействие на кальциевые каналы, ГАМК-ергический и серотонинергический компоненты. Препарат практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает линейной фармакокинетикой, метаболизируется в печени путем глюкуронизации с помощью фермента глюкуронилтрансферазы (UGT1A4) без участия системы цитохрома Р450. Достаточно высокие показатели переносимости связаны с ограниченным количеством побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином или фенитоином (Aldenkamp, 2003; Brodie, 1995).

Поскольку вальпроат натрия ингибирует метаболизм ламотриджина и увеличивает период полувыведения, концентрацию в сыворотке крови и его токсичность, их сочетанное применение не рекомендуется. Если такое назначение является необходимым, то следует применять сниженную дозу ламотриджина. Неотъемлемым является тщательное клиническое наблюдение за пациентом и контроль концентрации препарата в сыворотке крови. В частности, следует учитывать вероятность появления серьезных кожных реакций, и при их возникновении немедленно прекратить применение ламотриджина. При внезапной отмене вальпроата натрия концентрация ламотриджина снижается, что может стать причиной возобновления судорог. Поэтому необходимо увеличение дозы ламотриджина.

Несмотря на достаточно благоприятный профиль безопасности, ламотриджин обладает потенциальной способностью вызывать аллергические реакции: кожную сыпь (наиболее частое осложнение), синдром Стивенса-Джонса и даже токсический эпидермальный некролиз – синдром Лайелла (чаще в рамках политерапии). Возникновение побочных реакций преимущественно отмечается в период титрования дозы. Они имеют транзиторный характер и не требуют ни отмены препарата, ни медикаментозной коррекции. К другим побочным действиям относятся: головокружение, атаксия, парестезии, сонливость, замедленность реакций, эмоциональная лабильность, повышенная возбудимость, снижение массы тела (Besag, 1995; Brodie, 1995; Guberman et al., 1999).

Опытным путем были получены данные о самой низкой частоте неэффективности ламотриджина по сравнению с другими ПЭП, за исключением окскарбазепина (French et al., 2004). В терапии ламотриджином особенно ценным представляется возможность коррекции депрессивной симптоматики. По данным Kettler et al., ламотриджин является препаратом с антиглутаматергической активностью, что объясняет его антидепрессивный и анксиогенный эффект. Кроме того, он обладает способностью тормозить обратный захват серотонина в тромбоцитах крови человека и синаптосомах мозга крыс in vitro, что приближает его к антидепрессантам группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Langosch, 1999).

Во время приема ламотриджина уровень фолиевой кислоты в плазме крови не снижается, что также может объяснять отсутствие депрессивной симптоматики у пациентов во время терапии этим антиконвульсантом (Gutierrez et al., 2005). Более того, ламотриджин имеет положительные характеристики, допускающие его применение у женщин детородного возраста и беременных.

Тем не менее женщин, которые принимают ламотриджин, необходимо предупредить, что одновременное использование любого противозачаточного средства, содержащего эстроген, может вызвать значительное снижение уровня препарата и противозачаточных средств. В таком случае доза ламотриджина должна быть откорректирована (Isojarvi, 1998).

Противоэпилептические препараты обладают потенциальным тератогенным эффектом, а также могут оказывать влияние на интеллектуальные возможности ребенка. В 2005 г. опубликовано мнение ведущих экспертов относительно применения антиконвульсантов у женщин детородного возраста. Ламотриджин был назван препаратом первой линии выбора при идиопатической генерализованной и парциальной эпилепсии у данной группы пациентов, а также препаратом выбора у пожилых (Panayiotopoulos, 2005; Karcerski et al., 2005).

По данным Регистра беременностей Великобритании, частота аномалий развития на фоне приема ламотриджина составила 3,2 %, для сравнения: средняя частота для антиконвульсантов в целом – 4,2 %, при политерапии – 6,0 %, на фоне приема вальпроатов – 6,2 %, у женщин с эпилепсией, не принимающих противоэпилептические препараты, – 3,5 %. При этом показан дозозависимый эффект, то есть с повышением доз возрастает частота аномалий развития. Так, риск при приеме ламотриджина в дозах до 200 мг/сут составляет 1,9 %, в дозах, превышающих 200 мг/сут., приводит к увеличению частоты аномалий до 5,4 %, прием вальпроатов в дозе, превышающей 1000 мг/сут, – до 9,1 %. Поэтому для профилактики аномалий развития до наступления беременности важна оптимизация терапии с использованием по возможности одного препарата в минимально эффективных дозах. Следует учитывать колебания уровня ламотриджина в крови во время беременности и после родов (Morrow et al., 2006).

В период беременности наблюдается снижение концентрации ламотриджина в крови в основном по двум причинам: увеличение массы тела и увеличение клиренса под влиянием эстрогенов за счет активации глюкуронизации. Клиренс ламотриджина заметно отличается в разные триместры беременности, достигает максимума к 32-й неделе, может составлять более 330 % от значений до беременности (Adab, 2006).

По данным метаанализа, ламотриджин достоверно превосходит все известные ПЭП по времени до неудачи лечения (time to treatment failure) (NICE, 2012; Jan Tudur Smith et al., 2007).

При определении неудачи терапии (как по причине развития побочных эффектов, так и из-за отсутствия контроля припадков) наиболее эффективным считается вальпроат, наименее – топирамат. Ламотриджин занял промежуточное место в связи с его наилучшей переносимостью, высокой предсказуемостью эффекта и высокой удовлетворенностью пациентов от лечения. К тому же вальпроаты в сравнении с топираматом и ламотриджином реже были причиной несостоятельности лечения из-за неадекватного контроля над припадками. Даже при переводе пациентов, принимающих ламотриджин (из-за недостаточного контроля над припадками) и топирамат (вследствие появления непереносимых побочных эффектов на вальпроат), данный препарат показывал наилучший результат.

Немаловажным преимуществом ламотриждина, является его сравнительно доступная стоимость. Особенно это значимо при длительном применении в комбинации с другими группами препаратов.

В настоящее время важным направлением исследований является экономическая оценка инновационных технологий лечения эпилепсии как патологии, требующей междисциплинарного подхода. Фармакоэкономически ламотриджин оценивается очень высоко. Взвешенная средняя стоимость на 1 мг препарата при официальном оценивании в 4 раза ниже топиромата. Стоимость эффекта уступает только карбамазепину и окскарбазепину, при этом эффективность превышает карбамазепин (NICE, 2012).

Таким образом, ламотриджин является хорошо изученным, эффективным, хорошо переносимым препаратом широкого спектра действия как в монотерапии, так и дополнительной терапии, обладающим положительным эффектом на когнитивные функции и настроение.

Разнообразие дозовых и лекарственных форм ламотриджина позволяет применять максимально гибкие схемы фармакотерапии и достигать оптимального уровня индивидуализации лечения и, соответственно, комплайенса, а также уменьшить экономическую нагрузку при проведении долговременной терапии.

Подготовила Антонюк Татьяна