Довготривала ефективність антидепресантів у пацієнтів із великим депресивним розладом
страницы: 26-33
На довготривалу ефективність антидепресантів можуть впливати різнічинники, як-от пов’язані зі спадковістю, зміною рецепторної чутливості, адаптацією нейронних мереж та іншими молекулярними й клітинними процесами. Нині бракує досліджень, у яких вивчали вплив антидепресантів за довготривалого лікування пацієнтів із великим депресивним розладом. До вашої уваги представлено результати аналізу, описані у статті L. V. Kessing et al. «Comparative responses to 17 different antidepressants in major depressive disorder: Results from a 2-year long-term nation-wide population-based study emulating a randomized trial» видання Acta Psychiatr Scand (2024 May; 149 (5): 378–388).
Фармакотерапія відіграє важливу роль у лікуванні пацієнтів із великим депресивним розладом (ВДР). Розпочинаючи терапію, слід брати до уваги як зменшення виразності ознак депресії у короткостроковій перспективі, так і запобігання рецидивам упродовж тривалого часу. А. Cipriani etal. (2018) виконали систематичний огляд і метааналіз даних 522 подвійних сліпих рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), у межах яких оцінювали вплив 21 антидепресанту (АД), продемонструвавши ефективність цих препаратів за гострих симптомів депресії, а також переважання певних АД за своєю дією. Терапія АД сприяє зниженню частоти рецидивів ВДР, проте немає консенсусу щодо того, яким саме АД слід віддавати перевагу як засобам першої лінії для довгострокового застосування (Shinohara etal., 2019).
Достовірність результатів РКД залежить як від внутрішньої валідності (упевненості в тому, що дані дослідження є достовірними для залученої популяції та умов його виконання), так і від зовнішньої валідності (можливості узагальнення результатів для інших популяцій та умов) (Wells, 1999). Досягнення результатів РКД із високою валідністю (як внутрішньою, так і зовнішньою) є серйозною проблемою для психіатрії, зумовленою природою психічних захворювань (Kessing, 2015; Kessing etal., 2018).
Проведення РКД потребує дотримання чітких критеріїв включення / виключення для підвищення точності результатів і забезпечення гарантії того, що лікування, призначене за принципом рандомізації, є єдиною суттєвою різницею між групами пацієнтів. Це дає змогу зробити висновок про причинно-наслідковий зв’язок між втручанням і отриманими показниками результату (Reed etal., 2009). Тож в умовах реальної клінічної практики для більшості пацієнтів із ВДР участь у РКД виключена через низку чинників, як-от тяжкість захворювання, супутня патологія, ризик суїциду, неналежна співпраця з клініцистами, низька прихильність до лікування тощо (Reed etal., 2009; Baldessarini, 2002).
L. V. Kessing etal. визнали доцільним використання реєстрових даних, отриманих в умовах реальної клінічної практики, для визначення відповіді на лікування різними АД у всіх пацієнтів із ВДР. Мета цього дослідження полягала в здійсненні загальнонаціонального популяційного поздовжнього спостереження з імітацією дизайну рандомізованого випробування для порівняння тривалої відповіді на терапію АД різних класів у пацієнтів із ВДР (Hernan and Robins, 2016).
Матеріали та методи дослідження
вгоруРезультати дослідження викладено відповідно до положення про підвищення якості звітності обсерваційних досліджень в епідеміології (STROBE). Дані для кожного пацієнта щодо статі, дати народження та соціально-економічного статусу, психічних діагнозів і використовуваних ліків отримано з відповідних Датських реєстрів (Malig, 1996; Munk-Jorgensen and Mortensen, 1995; Statistics Denmark, 2024).
Досліджувана група
Учасниками дослідження стали пацієнти з діагнозом одиничного епізоду або рецидиву депресії (код за Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду [МКБ-10]: F32–F33.9), встановленим упродовж 1995–2018 рр., які отримували монотерапію АД (n = 106 920). Було дозволено застосовувати інші ліки. Виключали осіб із діагнозом органічних психічних розладів, шизофренії або біполярного афективного розладу (БАР), а також тих, хто отримував політерапію АД. З аналізу чутливості також вилучили дані пацієнтів, які отримували АД або антипсихотики за 1 та 5 років до встановлення діагнозу відповідно.
Класи антидепресантів
Відповідно до настанов Датської національної ради охорони здоров’я з лікування уніполярної депресії (2007) і Національного інституту охорони здоров’я та клінічного вдосконалення Великої Британії (NICE, 2004), застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) рекомендовано як засіб першого вибору для лікування пацієнтів із ВДР, оскільки вони спричиняють меншу кількість побічних ефектів і пов’язані з вищим рівнем комплаєнсу, тоді як трициклічні антидепресанти (ТЦА) — використовувати за тяжчих випадків депресії, а решту АД — за середньої тяжкості або для пацієнтів із ВДР і виразними порушеннями сну чи тривогою. Аналіз виконували в межах застосування восьми класів АД, кожен із яких порівнювали з референтним препаратом.
У настанові Датської національної ради охорони здоров’я (2007) рекомендовано сертралін, який, порівняно з іншими СІЗЗС, менше взаємодіє з препаратами (як-от для лікування стенокардії та інфаркту міокарда) і вважається безпечнішим під час годування грудьми. Щодо інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну (ІЗЗН) та групи «інших препаратів» (вортіоксетину й агомелатину) сертралін є препаратом порівняння.
Загалом було виконано аналіз застосування шести класів АД:
- Клас 1 — селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (референтний препарат сертралін).
- Клас 2 — інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (референтний препарат сертралін)
- Клас 3 — селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) (референтний препарат венлафаксин)
- Клас 4 — інгібітори адренергічних рецепторів — норадренергічні та специфічні серотонінергічні антидепресанти (НССА) (референтний препарат міртазапін)
- Клас 5 — інші препарати (референтний препарат сертралін)
- Клас 6 — трициклічні антидепресанти (референтний препарат амітриптилін)
Відповідь на антидепресанти
Результати аналізу підтвердили недостатню відповідь на терапію, визначену як перехід на інший АД, антипсихотичний засіб / препарати літію або госпіталізація до стаціонару з основним діагнозом одиничного епізоду або рецидиву депресії за МКХ-10. Конкурентними ризиками недостатньої відповіді були госпіталізація до психіатричного відділення з діагнозом вищого порядку, ніж депресія (БАР, шизофренія та органічний психічний розлад), і смерть.
Статистичний аналіз
Під час дослідження було використано схему «аналізу цільового випробування» з відповідною методологією (Hernan and Robins, 2020). Великою перевагою такого дизайну є те, що він дає змогу зменшити зміщення оцінки ефекту, цей результат є чітко визначеним та має клінічну інтерпретацію (EMA, 2020). Імітовано серію цільових досліджень із використанням даних загальнонаціонального реєстру, по одному для кожної пари препаратів, які порівнювали в межах класів АД (СІЗЗС, ІЗЗН, СІЗЗСН, НССА, ТЦА та інші).
Дослідження відбувалося з дати першого придбання пацієнтами АД до моменту встановлення недостатньої відповіді, розвитку конкурентного ризику або завершення спостереження, незалежно від того, що сталося раніше. Зокрема, для кожного порівняння застосування двох препаратів відповідне цільове дослідження охоплювало всіх пацієнтів, які почали приймати один із двох активних препаратів порівняння. У дослідженні протягом двох років оцінювали недостатню відповідь на терапію, незалежно від того, чи продовжували вони використовувати препарати упродовж спостереження. Аналіз виконували відповідно до принципу «наміру отримувати лікування» (ITT): пацієнти, починаючи лікування певним АД, могли припинити приймати його через непереносимість / побічні явища, недостатність ефекту або погіршення комплаєнсу.
Абсолютні дворічні ризики недостатньої відповіді на ліки та відмінності в них оцінювали за G-формулою завдяки об’єднання двох причинно-специфічних регресійних моделей Кокса: одна — для рівня ризику недостатньої відповіді, а друга — для рівня виникнення конкурентних ризиків (Ozenne etal., 2020).
Обидві регресії Кокса мали базові показники ризику, стратифіковані за лікуванням. Модель регресії Кокса для рівня появи конкурентних ризиків була скоригована для вікової групи (< 30, 30–50, 50–70, > 70 років) і статі, а для рівня ризику недостатньої відповіді — для адитивних ефектів коваріат, що характеризують цільову досліджувану популяцію за показниками:
- Віку (< 30, 30–50, 50–70, > 70 років).
- Статі.
- Соціально-економічного статусу (працює, студент, безробітний, пенсіонер, особа з інвалідністю тощо).
- Коморбідної патології:
- зловживання алкоголем або психоактивними речовинами (F10–19);
- невротичні, стресові та соматоформні розлади (F40–48.9);
- розлади особистості (F60–69) та соматичні захворювання (I — інфекції; II — новоутворення; III — захворювання крові; IV+IX+X — ендокринні хвороби, патології, пов’язані з харчуванням, порушення обміну речовин, системою кровообігу або дихальної системи; VI–VIII — захворювання з боку нервової системи, органів зору та слуху; XI — хвороби травної системи; XII — захворювання шкіри та підшкірної клітковини; XIII — патології опорно-рухового апарату; XIX — фізичні ураження та отруєння).
Також оцінювали абсолютні ризики, різниці і відношення ризиків (ВР) із 95 % довірчими інтервалами (ДІ).
Результати дослідження
вгоруУ таблиці 1 представлено соціально-демографічні характеристики на момент включення до дослідження пацієнтів із ВДР, які отримували лікування 17 різними АД шести класів (представлено лише кількість і частку жінок у кожній групі, решта — чоловіки, лише кількість і частку осіб, які працюють / навчаються, решта — безробітні, пенсіонери, особи з інвалідністю або належать до категорії «інші».
препаратами
У таблиці 2 представлено дані розрахункового ризику, різницю ризиків і ВР недостатньої відповіді для кожного АД порівняно з відповідним референтним препаратом після дворічного спостереження.
На рисунку 1 представлено діаграму, що демонструє відношення ризиків (із 95 % ДІ) недостатньої відповіді на кожен із шести класів АД, де ВР < 1 відповідає нижчому ризику такої відповіді на певний препарат, ніж на референтний. Відповідно до таблиці 2 і рисунку 1, серед СІЗЗС не виявлено статистично значущої різниці за абсолютним ризиком або ВР між застосуванням циталопраму і референтним препаратом сертраліном (ВР 1,00; 95 % ДІ 0,98–1,02). Але порівняно із сертраліном для флуоксетину (ВР 1,13; 95 % ДІ 1,10–1,17), пароксетину (ВР 1,06; 95 % ДІ 1,01–1,10) та есциталопраму (ВР 1,22; 95 % ДІ 1,18–1,25) спостерігалися значно вищі ВР недостатньої відповіді (вона була гіршою).
Сертралін за ефективністю перевершував ІЗЗН ребоксетин, серед СІЗЗСН венлафаксин був ефективнішим за дулоксетин; міртазапін перевершував НССА міансерин, а серед інших АД сертралін переважав агомелатин і вортіоксетин. Серед ТЦА порівняно з амітриптилін лікування нортриптиліном, кломіпраміном і досулепіном призводило до статистично значуще більшого ВР недостатньої відповіді; за іміпраміну різниці не виявлено.
На рисунку 2 графічно зображено відповідний ризик недостатньої відповіді для кожного досліджуваного АД порівняно з референтним препаратом протягом дворічного періоду дослідження. Результати аналізу чутливості, до якого не залучали дані пацієнтів, які почали приймати АД або антипсихотики за 1 та 5 років відповідно до встановлення основного діагнозу, підтвердили тенденції щодо ефектів первинних аналізів, однак із більшими абсолютними відмінностями щодо ризику та ВР.
Обговорення
вгоруL. V. Kessing etal. уперше представили дані систематичного популяційного дослідження з порівнянням довгострокової (упродовж двох років) відповіді на 17 АД шести різних класів у пацієнтів із діагнозом ВДР. Як зазначають автори, нині важко вибрати АД для лікування пацієнтів із гострою фазою ВДР, зважаючи на довгострокову ефективність і переносимість лікування (Cipriani etal., 2009). Отримані результати засвідчили, що для СІЗЗС, порівняно з референтним препаратом сертраліном, значно частіше фіксували недостатню відповідь на застосування флуоксетину, пароксетину і есциталопраму, тоді як істотної різниці порівняно із циталопрамом не виявлено.
Лікування сертраліном перевершувало за цим показником ІЗЗН ребоксетин; серед СІЗЗСН венлафаксин переважав дулоксетин; серед НССА міртазапін переважував міансерин; серед інших АД терапія агомелатином і вортіоксетином частіше супроводжувалася недостатньою відповіддю, ніж референтним препаратом сертраліном. Зрештою, серед ТЦА лікування нортриптиліном, досулепіном і кломіпраміном частіше супроводжувалося недостатньою відповіддю порівняно з референтним препаратом амітриптиліном, тоді як щодо іміпраміну різниці не виявлено.
Дизайн, що імітує рандомізоване дослідження
Дані дослідження демонструють абсолютні ризики недостатньої відповіді на тривале лікування певним АД порівняно з референтним препаратом. Отримані різниці ризиків і ВР недостатньої відповіді базуються на аналізі довготривалих спостережних реєстрових даних реальної клінічної практики, що імітує дизайн рандомізованого дослідження (Hernan and Robins, 2016; Hernan etal., 2022).
Завдяки такому дизайну було досягнуто клінічно значущої інтерпретації, коли відмінності щодо ризиків безпосередньо перетворюються на показники кількості учасників, яких необхідно пролікувати, на одного вилікуваного або одного пацієнта, результат лікування якого буде несприятливим. Також збільшується ймовірність, що зареєстровані параметри можливо інтерпретувати за причинно-наслідковим принципом.
Переважно порівнюють лише ефекти застосування АД у межах одного класу, а науково обґрунтованих клінічних даних, на підставі яких можна було б рекомендувати замінити один АД на інший у межах того самого класу, нині бракує. Кілька відомих чинників стосуються СІЗЗС; отримано дані, які свідчать, що флуоксетин є ефективнішим за інші СІЗЗС для дітей і підлітків (табл. 1). Циталопрам іноді не рекомендовано застосовувати через ризик подовження інтервалу QT (Funk and Bostwick, 2013).
Серед ТЦА амітриптилін і кломіпрамін вважаються ефективними, починаючи з 1990-х років, хоча в жодному дослідженні не порівнювали два різні ТЦА (Danish University Antidepressant Group, 1986, 1990).
На думку авторів, неможливо виключати, що вподобання лікаря та пацієнта можуть бути джерелом неврахованих чинників. Отримані стандартизовані дані щодо відмінностей ризиків і ВР для пацієнтів із ВДР допоможуть полегшити вибір АД для пацієнтів певних груп.
Дані систематичного огляду та мережевого аналізу ефективності антидепресантів за гострих станів
Дослідження L. V. Kessing etal. було довгостроковим (період спостереження — два роки), тож отримані результати не можна прямо порівнювати з даними досліджень ефективності АД за гострих станів, які зазвичай тривають вісім тижнів. Ці дані були використано в систематичному огляді та мережевому аналізі А. Cipriani etal. (2018), за якими не виявлено значущих відмінностей щодо показників відношення шансів (ВШ) (95 % ДІ) щодо відповіді на СІЗЗС: циталопрам — 0,95 (0,76–1,18); есциталопрам — 1,20 (0,97–1,48); флуоксетин — 0,89 (0,76–1,05) і пароксетин — 1,07 (0,90–1,26) порівняно із сертраліном, або щодо ІЗЗН ребоксетину порівняно із сертраліном — 0,75 (0,54–1,04), агомелатину порівняно із сертраліном — 1,07 (0,85–1,37) та вортіоксетину порівняно із сертраліном — 0,68 (0,39–1,16).
Серед ТЦА амітриптилін і кломіпрамін були єдиними препаратами, застосування яких не виявлено різниці щодо ВШ для відповіді на терапію — 1,24 (0,98–1,58). Автори оцінили якість доказів для порівняння впливу АД від помірної до низької / дуже низької (Cipriani etal., 2018).
Результати метааналізу було скориговано залежно від спонсорства, відмінностей у початковій тяжкості депресії, новизни АД та діапазону доз. Попри важливість мережевого аналізу А. Cipriani etal. (2018), що об’єднує дані 522 контрольованих плацебо рандомізованих досліджень вони могли відрізнятися за віком, статтю, етнічною належністю, соціально-економічним статусом, психічними та соматичними супутніми захворюваннями.
Крім того, параметри лікування також могли різнитися між дослідженнями, виконаними в межах загальної й приватної психіатричної практики, а також на базі психіатричних лікарень, відображаючи різну тяжкість і складність захворювань пацієнтів із ВДР. Зрештою, статистична потужність у багатьох дослідженнях була відносно низькою, що відображено широкими ДІ, а це збільшує ризик помилки 2-го порядку.
На відміну від цього, аналізи в межах дослідження L. V. Kessing etal. виконували в стандартизованих популяціях стаціонарних або амбулаторних пацієнтів із встановленим діагнозом ВДР, зважаючи на вік, стать і соціально-економічний статус, поточну психічну супутню патологію на момент встановлення діагнозу та всі коморбідні соматичні захворювання впродовж попередніх 10 років. Статистична потужність була високою завдяки додаванню даних великої кількості пацієнтів до всіх аналізів (табл. 1), а ДІ — вузькими для всіх порівнянь (табл. 2).
Хоча переконливо продемонстровано вплив АД на симптоми депресії, клінічна значущість застосування цих препаратів у разі ВДР досі обговорюється через ризик упередженості (Jakobsen etal., 2017).
Дослідження L. V. Kessing etal. ґрунтувалося на реєстрі даних осіб, які лікувалися з приводу ВДР в умовах реальної психіатричної практики. Це робить можливим мінімізувати зміщення вибору та усунення «помилки пам’яті» (систематичної похибки, зумовленої різницею щодо точності або повноти спогадів про минулі події або життєвий досвід).
Інтерпретація та застосування результатів
Серед СІЗЗС сертралін був другим за частотою призначень препаратом, а серед ТЦА — нортриптилін. Цей шаблон призначення принаймні частково узгоджується з Датською національною настановою щодо лікування уніполярної депресії (2016), у якій зазначено, що серед СІЗЗС препаратом першого вибору є сертралін (завдяки меншим побічним ефектам і ризику взаємодії з іншими препаратами), а серед ТЦА — нортриптилін (завдяки низькому ризику ортостатичної гіпертензії).
Згідно з даними L. V. Kessing etal., застосування амітриптиліну було значно ефективнішим за нортриптилін, що може бути пов’язано з його впливом на тривогу, порушення сну та біль за ВДР (Wilson etal., 2010; Rauwerda etal., 2021).
Отримані під час дослідження результати підтверджують ефективність застосування АД для тривалого лікування пацієнтів із ВДР. Серед СІЗЗС найефективнішими були сертралін і циталопрам; сертралін був дієвішим за ІЗЗН ребоксетин; серед СІЗЗСН — венлафаксин переважав за впливом дулоксетин; результативним був НССА міртазапін; щодо інших АД — сертралін переважав за ефективністю вортіоксетин та агомелатин; серед ТЦА — ефективними були амітриптилін / іміпрамін. Ці рекомендації узгоджуються з висновками та інтерпретаціями, отриманими в метааналізі даних РКД, присвячених вивченню впливу АД за гострих станів у пацієнтів із ВДР (Cipriani etal., 2018).
Сертралін і венлафаксин продемонстрували вищу ефективність за інші АД, тоді як ребоксетин був менш дієвим. Відповідь на агомелатин була гіршою, ніж на сертралін, що узгоджується з результатами Кокранівського систематичного огляду, у якому на підставі даних РКД зроблено висновок, що агомелатин не має переваг за 12-тижневого невідкладного лікування пацієнтів із ВДР порівняно з іншими АД, зокрема СІЗЗС (Guaiana etal., 2013).
Переваги дослідження
Дані в датських реєстрах збирають систематично й уніфіковано, без мети використання для конкретних досліджень. Це зменшує ризик диференціальної помилкової класифікації. Зокрема, було проаналізовано велику вибірку всіх пацієнтів, які отримували АД із приводу ВДР і спостерігалися протягом двох років. Конкурентними ризиками були госпіталізація до психіатричного відділення з діагнозом вищого порядку, ніж депресія (БАР і шизофренія), а також смерть.
Аналіз виконували лише завдяки порівнянню застосування препаратів у межах одного класу і в популяціях, стандартизованих за віком, статтю, соціально-економічним статусом і психічними та соматичними супутніми захворюваннями, що значно знижує ризик отримання помилкових результатів.
Висновки
вгоруПідсумовуючи, L. V. Kessing etal. зазначають, що результати систематичного популяційного загальнонаціонального дослідження тривалої відповіді на АД свідчать, що в межах застосування шести різних класів є препарати ефективніші за інші. Це сертралін і циталопрам, які переважали інші СІЗЗС; сертралін був дієвішим за ребоксетин; серед СІЗЗСН венлафаксин був результативнішим за дулоксетин; серед інших АД — сертралін переважав за ефективністю вортіоксетин та агомелатин.
Автори акцентують увагу на потребі в подальших тривалих дослідженнях у цьому напрямі, які допоможуть внести зміни щодо підходів до вибору АД для лікування пацієнтів із ВДР.
Підготувала Наталія Купко