Терапія буспіроном: переваги щодо когнітивних функцій і профіль безпеки

Буспірон має низку унікальних фармакологічних властивостей, завдякияким препарат набув популярності серед потенційних показань терапевтичногозастосування, що охоплюють широкий спектр неврологічних, психічнихі поведінкових порушень, як-от генералізований тривожний розлад і депресія. До вашої уваги представлено огляд статті Y. Du et al. «Side effects and cognitive benefits of buspirone: A systematic review and meta-analysis» видання Heliyon (2024 Apr 1; 10 (7): e28918), присвяченої аналізу впливу буспірону на когнітивні функції, а також оцінюванню побічних ефектів препарату.

Буспірон — препарат, якому притаманна низка унікальних фармакологічних властивостей. Він діє як частковий агоніст постсинаптичних ­рецепторів серотоніну-1A, антагоніст пресинаптичних дофамінових рецепторів D2, D3 і D4, а також частковий агоніст α-1 адренергічних рецепторів (Riblet etal., 1982; Howland, 2015). На відміну від бензодіазепінів, буспірон не чинить впливу на рецептори γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) та на реакцію зв’язування бензодіазепіну з ГАМК або ­іонами галоїдоводневої кислоти (Riblet etal., 1982).

Застосування буспірону набуло популярності завдяки ефективності та безпеці при лікуванні пацієнтів із генера­лізованим тривожним розладом (ГТР) (Howland, 2015). Результати дослі­дження підтвердили його потенційну користь для лікування пацієнтів з іншими розладами та симптомами. Терапія буспіроном, ­окремо або в комбінації з антидепресантами чи мелатоніном, сприяє зменшенню виразності ознак депресії (Robinson etal., 1990; Dimitriou, 1998; Appelberg etal., 2001). Незалежно від впливу на симптоми афективних розладів, ліку­вання буспіро­ном також сприяє поліпшенню когнітивних функцій (Targum etal., 2015; Shin etal., 2020).

R. B. Schneider etal. (2020) виявили, що буспірон може зменшувати тривожність у пацієнтів із хворобою Паркінсона (ХП), проте висловили побоювання щодо переносимості та побічних ефектів. Позитивний вплив буспірону продемонстровано також на стан травної системи. Доведено його потенційну користь у лікуванні гастропарезу і поліпшенні акомодації шлунка (Parkman etal., 2023; Tack etal., 2012; Sayuk, 2023).

У попередніх дослі­дженнях, зокрема присвячених вивченню ефективності буспірону в пацієнтів із ГТР, частота деяких побічних ефектів була помітно вищою в ­групі активного лікування порівняно з групою приймання плацебо. Серед побічних ефектів — запаморочення, голов­ний біль, нервозність, запаморочення, діарея, парестезія, збу­дження та пітливість. Також повідомля­лося про ­побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (Newton etal., 1982, 1986).

Метою Y. Du etal. був аналіз даних, які допоможуть ліквідувати прогалину в знаннях щодо потенційних побічних ефектів лікування буспіроном та його переваг щодо впливу на різні сфери когнітивного функціонування.

Порушення когнітивних функцій є симптомом широкого спектра захворювань. За ХП порушуються ­короткочасна пам’ять, виконавчі функції та інші когнітивні здібності. До 80 % осіб із ХП зазнають порушень когнітивних функцій, що спричиняють зниження якості життя (Frouni etal., 2022). У пацієнтів із ГТР можуть спостерігатися ­порушення здатності до навчання, погіршення пам’яті, швидкості ­обробки інформації та візуально-просторових навичок (Bierman etal., 2005; Wetherell etal., 2002; Deptula etal., 1993). Ці клінічні дані свідчать про багатовимірну ­природу порушень когнітивних функцій, що ускладнює розробку планів лікування. Y. Du etal. зазначають, що такі порушення часто розглядають як самостійний симптом, окремо від основного захворювання. За шизофренії приблизно у 85 % пацієнтів спостерігається когнітивний дефіцит, пов’язаний із погіршенням уваги, короткочасної пам’яті та виконавчих функцій (Meltzer and Sumiyoshi, 2008).

Виявлено, що порушення когнітивних функцій у пацієнтів із шизофренією не пов’язані ні з позитивними, ні з негативними симптомами (Klingberg etal., 2006; Green and Nuechterlein, 1999).

Навіть при лікуванні антипсихотичними препаратами, що сприяє значному поліпшенню стану або повній ремісії (згідно з оцінкою інших клінічних симптомів), близько у 80 % пацієнтів зберігаються стійкі порушення когнітивних функцій, що перешко­джає їхній здатності самостійно жити, працювати чи навчатися (Zhao etal., 2015).

Дослі­дження щодо впливу симптомів тривоги, депресії та ­ознак ХП на порушення когнітивних функцій продемонстрували суперечливі результати. Деякі автори припускають, що такі порушення проявляються як самостійний симптом, не пов’язаний із вищезгаданими захворюваннями (Pietrzak etal., 2015; Potvin etal., 2011).

Когнітивні функції порушуються внаслідок багатофакторного й багатоетапного патологічного процесу, до ­якого залучені окиснювальний стрес, запалення, порушення нейро­пластичності та інші патофізіологічні механізми (Xuetal., 2023). Усунення порушень когнітив­них функцій під час лікування пов’язане зі ­значними проблемами, що зумовлює економіч­ний і психо­логічний тягар як для окремих осіб та ­їхніх родин, так і для суспільства загалом.

Y. Du etal. поставили за мету дослідити порушення когні­тивних функцій як незалежний симптом і ­визначити можливі методи фармакотерапії, застосування яких допо­може ефективно усувати когнітивний дефіцит як ­одного з найчастіших неврологічних симптомів.

Як зазначають автори, нині доступні терапевтичні можливості поліпшення когнітивних функцій є ­обмеженими. M. J. Armstrong and M. S. Okun (2020) припустили, що інгі­бітори ацетилхолінестерази (ІАХЕ) можуть бути корисними для зменшення порушень когнітивних функцій за ХП, але докази щодо цього є обмеженими. ­Вказані препарати можуть підвищувати концентрацію ацетил­холіну та посилювати функцію холінергічної системи, ­тісно пов’язаної з когнітивними функціями, зокрема з увагою, здатністю до навчання та пам’яттю. Крім того, ІАХЕ можуть сприяти збільшенню синаптичної пластич­ності (провідності нейронів), їх росту та ­відновленню, а також уповільнювати процеси стоншення кори головного мозку та атрофії базального відділу переднього ­мозку (Hampel etal., 2018; Cavedo etal., 2016; Massoud and Gauthier, 2010). Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) схвалило ІАХЕ, зокрема донепезил, ривастигмін і галантамін, для лікування пацієнтів із ранньою, середньою та пізньою стадіями хвороби Альцгеймера (ХА) та відповідними стадіями деменції (Hansen etal., 2008).

Однак пацієнти, які приймають ІАХЕ для ­поліпшення когнітивних порушень, часто відчувають дискомфорт у ШКТ як побічну дію ліків, що може позначатись на ­їхній прихильності до лікування. Важливо, що приймання ІАХЕ збільшує холінергічну активність у різних системах організму. Це може супрово­джуватися ­стимуляцією активності блукаючого нерва, який регулює діяльність серця, і призводити до потенційно небезпечних для життя станів (як-от брадикардія та ­атріовентрикулярна блокада) (Rubey, 2003). Для ослаблених осіб похилого віку ­ризики лікування можуть перевищувати переваги (Buckley and Salpeter, 2005).

Також вважається, що антагоніст рецепторів N-метил-­D-аспартату (NMDA) мемантин, імовірно, поліпшує когнітивні функції, сприяючи нейрогенезу клітин гіпокампа в дорослих (Maeda etal., 2022). Лікування мемантином може забезпечити певні (але незначні) когнітивні переваги для пацієнтів із ХА та судинною деменцією (Buckley and Salpeter, 2005).

Водночас отримані результати дослі­дження ­засвідчили, що меман­тин не чинить терапевтичного ефекту щодо деменції за ХП (Armstrong and Okun, 2020). Актуальною є проблема пошуку нових препаратів з іншими механізмами дії, здатних поліпшувати когнітивні функції.

У масштабних дослі­дженнях було продемонстровано, що стимуляція 5-HT1A-рецепторів може сприяти зменшенню порушень когнітивних функцій (Shin etal., 2020; Wang etal., 2019; Baba etal., 2015). Дані деяких клінічних дослі­джень підтвер­джують, що після шести тижнів комбінованого лікування атиповими антипсихотиками та агоністами 5-HT1A-рецепторів у пацієнтів спостерігалося значне поліпшення виконавчої функції, уваги та вербальної пам’яті (Buckley and Salpeter, 2005; Sumiyoshi etal., 2007). За даними дослі­дження на тваринній ­моделі, тривале лікування частковими агоністами 5-HT1A-­рецепторів сприяло значному збільшенню кількості дабл­кортин-позитивних клітин на об’єм у зубчастій звивині мозку щурів. Це переконливо свідчить, що часткові ­агоністи 5-HT1A-рецепторів сприяють поліпшенню когнітив­ної функції завдяки стимуляції нейрогенезу в гіпо­кампі (Mori etal., 2014).

У дослі­дженні на тваринних моделях було продемонстровано, що буспірон у низьких дозах вибірково ­стимулює 5-HT1A-рецептори на дендритах нейронів ­середнього ­мозку. Результатом було зниження мета­болізму серото­ніну в смугастому тілі та вивільнення дофа­міну, що поліпшувало здатність тварин знаходити вихід із ­водного лабіринту, навчатися та ­запам’ятовувати (Haleem etal., 2018). Наведені дані підтверджують, що 5-HT1A-рецеп­тори ­можуть бути потенційною ­мішенню для лікування порушень когнітивних функцій.

Буспірон є агоністом 5-HT1A-рецепторів і одним із найчастіше використовуваних у клінічній практиці анксіо­літиків. Порівняно з діазепамом, буспірон може сприяти значному поліпшенню когнітивних функцій (Unrug etal., 1982). Доведено, що буспірон як агоніст 5-HT1A-­рецеп­торів може підвищувати рівень позаклітинного дофа­міну в префронтальній корі завдяки активації цих рецепторів, що має позитивний вплив на когнітивні функції (Schreiber and Newman-Tancredi, 2014).

Водночас на тваринній моделі було ­продемонстровано, що буспірон може посилювати когнітивний дефіцит, спричинений блокатором NMDA-рецепторів — ­сполукою MK-801, через антагонізм щодо дофамінових D3-рецепторів (Torrisi etal., 2017).

Отже, буспірон може бути перспективним препаратом-­кандидатом для терапії, спрямованої на поліпшення когнітивних функцій. Втім, дотепер жодне дослі­дження не було присвячене вивченню переваг буспірону та його загальному впливу на різні когнітивні сфери, а також профілю безпеки цього препарату.

Матеріали та методи дослі­дження

Стратегія пошуку та критерії відбору публікацій

У базах даних (PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library Review і Cochrane Library Trial) здійснювався пошук опублікованих до квітня 2023 р. англомовних ­джерел, що містили слова «буспірон», «рандомізований», «побічний ефект», «когнітивні функції».

Критеріями включення були: 1) результати дослі­джень, опубліковані як оригінальні статті; 2) дані рандомізованих контрольованих плацебо дослі­джень ефективності лікування буспіроном; 3) учасники віком від 18 років; 4) достатньо інформації для розрахунку розміру отрима­ного ефекту.

Публікації виключали, якщо дослі­дження: 1) не завершені; 2) не були рандомізованими ­контрольованими плацебо; 3) не мали відповідних результатів щодо побічних ефектів буспірону та його впливу на когнітивні функції.

Оцінювані результати

Як основні результати автори розглядали показники: різних побічних ефектів під час лікування (як-от головний біль, ­запаморочення, нудота, безсоння, сухість у роті, ­закрепи, діарея, сонливість, втомлюваність, ­запаморочення, ­тремор, розлади функцій ШКТ, пітливість); виконання різноманітних завдань для оцінювання когнітивних функцій. За ­даними попередніх дослі­джень, результати оцінювання ­когнітивних функцій згрупували в такі домени, як ­увага, візуальне на­вчання та пам’ять, логічне мислення, психомоторна швидкість, короткочасна пам’ять, загальна здатність до ­навчання, виконавча функція, вербальна функція та швидкість ­обробки інформації (Sumiyoshi etal., 2007; Cho etal., 2019).

Вторинними результатами були ­показники переносимості буспірону за різних захворювань і частота припинення ліку­вання через побічні ефекти.

Аналіз даних

Було розраховано відношення шансів (ВШ) та відпо­відні 95 % довірчі інтервали (ДІ) для побічних ­ефектів, пере­носимості та частоти припинення лікування через небажані явища. Для розрахунку величини ­ефекту ­середніх змін когнітивних функцій використову­вали ­індекс Хе­джеса (g). Якщо кілька когнітивних ­завдань стосувалися одного домену, для оцінювання застосовували комбінований розмір ефекту. Гетерогенність кількісно оцінювали за допомогою показника I2 і значень р (Higgins etal., 2003).

Для встановлення ризику упере­дженості ­використовували відповідний Кокранівський інструмент (RoB-2). Власне, ­показники гетерогенності 0–40 % вважалися незначними, 30–60 % — помірними, 50–90 % — ­суттєвими, а 75–100 % — дуже неоднорідними.

Результати дослі­дженняХарактеристики дослі­джень

Для якісного синтезу та аналізу даних (відповідно до критеріїв включення) було відібрано 16 ­рандомізованих клінічних дослі­джень (публікації за 1987–2021 рр.), до яких було залучено 1061 учасника. Тривалість ­лікування становила 4–24 тижнів. У чотирьох пуб­лікаціях (25 %) повідомлялося про дев’ять доменів когнітив­них функцій, у 13 (81 %) — про побічні ефекти. Так, учасникам чотирьох дослі­джень було встановлено діагноз «великий депресивний розлад» (ВДР), п’яти — шизофренія, чотирьох — ГТР, одного — ХП, ­одного — залежність від нарко­тичних речовин, ­одного — функціональна диспепсія.

Побічні ефекти

Під час дослідження було проаналізовано 13 побічних ефектів застосування буспірону, про які повідомлялось в 13 публікаціях. У ­десяти дослі­дженнях частота запаморочень була значно вищою в групах терапії препаратом, ніж у групах приймання плацебо (ВШ = 4,66; 95 % ДІ 2,07–10,47; I2 = 22 %; p = 0,24). У чотирьох дослі­дженнях лікування буспіроном значно частіше зумовлювало ­закрепи, ніж ­приймання плацебо (ВШ = 4,11; 95 % ДІ 1,34–12,55; I2 = 0 %; p = 0,87), у чоти­рьох — за терапії буспіроном частота розладів функцій ШКТ була вищою, ніж за приймання плацебо (ВШ = 1,97; 95 % ДІ 1,03–3,78; I2 = 0 %; р = 0,78).

Частота інших побічних ефектів (як-от головний біль, нудота, безсоння, сухість у роті, діарея, сонливість, втомлюваність, запаморочення, тремор, пітливість) не відрізнялася в групах лікування буспіроном від приймання плацебо.

Нейрокогніція

Аналіз охопив чотири дослі­дження, у яких використовували модель випадкових ефектів для виявлення переваг буспірону щодо когнітивних функцій. Результати засвідчили значне поліпшення цих функцій в учасників, які отримували лікування буспіроном, причому гетерогенність у цих дослі­дженнях була незначною (g = 0,20; 95 % ДІ 0,06–0,34; I2 = 33 %; p = 0,08).

За даними ­аналізу підгруп, лікування буспіроном ­значно поліпшувало ефективність візуального навчання та ­пам’яті (g = 0,49; 95 % ДІ 0,21–0,78) і логічного мислення (g = 0,42; 95 % ДІ 0,14–0,71), ніж приймання плацебо. Однак кожен із цих доменів оцінювали за результатами лише одного дослі­дження. Терапія буспіроном також поліпшувала ­увагу (g = 0,37; 95 % ДІ 0,13–0,61; I2 = 0 %; p = 0,40). Щодо ­інших шести доменів когнітивних функцій не виявлено ­значного поліпшення.

Переносимість

Дані 14 дослі­джень підтвердили хорошу переносимість буспірону. Отримані показники не різнилися суттєво між групами застосування буспірону і плацебо (ВШ = 1,11; 95 % ДІ 0,75–1,64). Значущої гетерогенності у дослі­дженнях не вияв­лено (критерій хі-квадрат [χ2] = 12,79; I2 = 6 %; p = 0,38). Так, за результатами аналізу підгруп показники переноси­мості буспірону не відрізнялася суттєво від приймання плацебо за різних захворювань.

Частота припинення лікування через побічні ефекти

У десяти публікаціях наведено показники частоти припинення лікування буспіроном через побічні ефекти. ­Зокрема, не виявлено суттєвої різниці за цими показниками між групами терапії буспіроном і приймання плацебо (ВШ = 1,65; 95 % ДІ 0,77–3,52); гетерогенності в досліджен­нях теж не спостерігалося (χ2 = 4,96; p = 0,84; I2 = 0 %). Показники частоти вибуття через побічні ­ефекти не відрізнялися суттєво для застосування буспірону і плацебо за різних захворювань.

Аналіз чутливості, метарегресія та упере­дженість публікацій

Відповідно до аналізу даних, після виключення дослі­джень за участю пацієнтів із високим ризиком небажаних реакцій, побічним ефектом під час лікування буспіроном було лише запаморочення (ВШ = 3,27; 95 % ДІ 1,21–8,88; I2 = 20 %; p = 0,17).

Після виключення дослі­джень із невеликими роз­мірами вибірок для буспірону було продемонстровано переваги щодо когнітивних функцій, але з високою гетерогенністю (ВШ = 0,21; 95 % ДІ 0,05–0,37; I2 = 48 %; p = 0,03). У ­групі осіб, які отримували буспірон, спостерігалося ­значне поліпшення показників візуального навчання та пам’яті (ВШ = 0,49; 95 % ДІ 0,21–0,78; p = 0,0006) і логіч­ного мислення (ВШ = 0,42; 95 % ДІ 0,14–0,71; p = 0,003) ­порівняно з групою учасників, які приймали плацебо (за ­результатами лише одного дослі­дження).

За даними дослідження, під час лікування буспіроном фіксували такі побічні ­ефекти, як запаморочення (ВШ = 4,47; 95 % ДІ 1,70–11,70; I2 = 37 %; p = 0,13); за­крепи (ВШ = 4,79; 95 % ДІ 1,46–15,64; I2 = 0 %; p = 0,94); ­розлади функцій ШКТ (ВШ = 2,01; 95 % ДІ 1,04–3,91; I2 = 0 %; p = 0,64) і пітливість (ВШ = 3,96; 95 % ДІ 1,09–14,38; I2 = 65 %; р = 0,06).

У підгруповому аналізі дослі­джень, у яких брали участь виключно пацієнти із шизофренією, не виявлено значних побічних ефектів внаслідок застосування буспірону порів­няно з плацебо. До того ж було продемонстровано помітне поліпшення уваги в групі лікування буспіроном порівняно з групою приймання плацебо (ВШ = 0,37; 95 % ДІ 0,13–0,61; I2 = 0 %; p = 0,003).

Лише у двох дослі­дженнях, за даними аналізу підгруп за участю осіб із ВДР, буспірон спричиняв побічні ­ефекти (як-от ­запаморочення, закрепи та розлади ШКТ). Тоді як аналіз підгруп, зосере­джений на дослі­дженнях за ­участю пацієнтів із ГТР, не підтвердив жодних значущих побічних ефектів буспірону порівняно з плацебо.

Крім того, за метарегресійного аналізу не виявлено значущих коре­ляцій між ефектами на когнітивні функції та роком публікації (p = 0,09), тривалістю лікування (p = 0,81), а також між побічними ефектами та роком публі­кації (p = 0,95) або тривалістю лікування (p = 0,99).

Тест ­Еггера не засвідчив значущої упере­дженості пуб­лікацій щодо переваг буспірону для когнітивних функцій (p = 0,06), побічних ефектів препарату (p = 0,83), його переносимості (p = 0,96) або частоти припинення лікування через несприятливі ефекти (p = 0,36).

Обговорення

Як зазначають Y. Du etal., за терапії буспіроном у паці­єнтів спостерігали такі побічні ефекти, як запа­морочення, закрепи і розлади функцій ШКТ, що повністю узго­джу­ється з даними попередніх досліджень (Newton etal., 1982, 1986).

Розлади функцій ШКТ є поширеним побіч­ним ефектом під час лікування агоністами 5-НТ-рецепторів, оскільки ці рецептори експресуються як у нервовій системі, так і в непосмугованих м’язах ШКТ. Активація 5-HT1A-рецепторів пригнічує вивільнення ­ацетилхоліну після скорочення непосмугованої мускулатури, тоді як буспірон уповільнює спорожнення шлунка через підвищення ­тонусу нижнього сфінктера стравоходу, що призводить до розладів функцій ШКТ і закрепів (Taghvaei etal., 2021; Van Oudenhove etal., 2008).

Хоча дані аналізу чутливості не продемонстрували значущого збільшення частоти закрепів і розладів ШКТ за терапії буспіроном порівняно з прийманням плацебо.

Отже, шлунково-кишковий дискомфорт, який може спри­чиняти буспірон, може бути не таким помітним, як вважа­лося раніше.

Дані, отримані у дослідженні Y. Du etal., свідчать, що буспірон може зумовлювати запаморочення, що узго­джу­ється з попередніми даними (у 20–80 % пацієнтів ­після ­приймання препарату) (Robinson etal., 2003). За результатами попередніх дослі­джень, це може бути спричинено ортостатичною гіпотензією (Wilson etal., 2005). Втім, механізм такої дії досі не з’ясовано, що потребує ­подальшого вивчення. Проте було продемонстровано, що переносимість і частота вибуття з дослі­джень ­через несприятливі ефекти була однаковою в групах тера­пії буспіроном і приймання плацебо.

Буспірон має значні переваги щодо впливу на когнітивні функції порівняно з плацебо. Зокрема, він поліпшує показники візуального навчання, пам’яті, ­логічного мислення та уваги. Результати, отримані Y. Du etal., узго­джу­ються з даними попередніх дослі­джень щодо поліпшення уваги пацієнтів із шизофренією (Yamada etal., 2023). Оскільки буспірон є агоністом 5-HT1A-рецепторів, потенційний механізм його переваг щодо когнітивних функцій може бути пов’язаний з активацією цих рецеп­то­рів та підвищенням рівня позаклітинного дофаміну в префронтальній корі (Huang etal., 2014).

Крім того, буспірону притаманний сильний ­антагонізм щодо D3-рецепторів, що може також сприяти ­поліпшенню консоліда­ції пам’яті завдяки блокуванню цих рецепторів (Leggio etal., 2014; Nakajima etal., 2013).

Агоністи 5-HT1A-рецепторів можуть поліпшувати енергетичний метаболізм мозку, блокуючи NMDA-рецептори, сприяти нейро­генезу в гіпо­кампі, що підтверджують результати дослі­джень на тваринних моделях (Uehara etal., 2014; Mori etal., 2014).

Проте дані нещодавнього метааналізу терапевтичних ефектів часткових агоністів 5-HT1A-рецепторів як допоміжної тера­пії за порушень нейрокогнітивних функцій у пацієнтів із шизофренією не підтвердили переваг за показниками оцінювання вербального навчання, коротко­часної пам’яті та виконавчої функції (Yamada etal., 2023). Цей висновок також узго­джується з результатами дослі­дження Y. Du etal.

Висновки

Підсумовуючи, Y. Du etal. зазначають, що терапія буспіроном сприяла значущому поліпшенню когнітивних функцій (зокрема, візуального навчання та ­пам’яті, логічних міркувань та уважності).

Дані аналізу чутливості продемонстрували значні пере­ваги застосування буспі­рону щодо когнітивних функцій порівняно з ­плацебо. Серед ­побічних ефектів, які фіксували під час ­лікування буспіроном, були ­запаморочення, закрепи і розлади функцій ШКТ. Втім, ­як зазначають автори, показники пере­носимості та частоти ­вибуття з ­дослі­джень через по­бічні ефекти не ­вирізнялися в ­групах лікування буспіроном і ­приймання плацебо.

Підготувала Наталія Купко