Лікування рухових розладів у пацієнтів із хворобою Паркінсона

Розробка нових методів лікування у поєднанні з поглибленим розумінням застосовуваних раніше підходів сприяють вдосконаленню низки різних варіантів терапії пацієнтів із хворобою Паркінсона. До вашої уваги представлено оновлений алгоритм медикаментозного лікування моторних симптомів при хворобі Паркінсона на основі рекомендацій, заснованих на доказах, а також власного досвіду фахівців Норвезького центру моторних розладів (NCMD), узагальнених у статті E. Dietrichs et al. «Treatment of motor symptoms in Parkinson’s disease» видання Tidsskr. Nor. Laegeforen (2023 May 4; 143 [7]).

Хвороба Паркінсона (ХП) — це нейродегенеративне захворювання, для якого харак­терні моторні симптоми у вигляді ­гіпокінезії / брадикінезії, а також ригідності та/або тремору в ­стані спокою (Postuma etal., 2015). У багатьох паці­єнтів із ХП також наявні немоторні ознаки, ­зокрема проб­леми зі сном, веге­тативна дисфункція, ­виснаження / втомлюваність, хронічний біль, депре­сія та порушення когнітивних функцій (Müller etal., 2011).

Рухо­ві розлади є наслідком ­нейродегенеративних змін дофамінергічних клітин чорної суб­станції. Тому в їх лікуванні основну роль відіграє ­при­значення дофа­мінергічних препаратів, застосування яких опосередковано може зменшувати вираз­ність немоторних симптомів захворювання. Власне, за наявності різноманітних доступних варіантів ліку­вання пацієнтів із ХП лікар нині має можливість вибору індивідуальної лікувальної тактики.

Терапев­тичні рекомендації, які розробила група фахівців Норвезького центру моторних розладів (Norwegian Centre for Movement Disorders), востаннє оновлюва­лися 2014 р. Хоча відтоді можливості фармакотерапії та інших лікувальних методів суттєво розширилися, що ­спонукало до змін розуміння позитивних і негативних ефектів відо­мих підходів лікування. Пізніше у Німеччині, ­Швеції та Вели­кій Брита­нії було розроблено нові доказові реко­мендації щодо ліку­вання пацієнтів із ХП (Deutsche Gesellschaft für Neurologie, 2016; Socialstyrelsen, 2016; UKNICE Guideline [NG71], 2017).

Представлені настанови містять детальний опис ­доступних варіантів терапії та їх ­наукову дока­зову базу, ­однак кожна з них презентує низку обґрунтованих альтер­натив, навіть якщо є вагомі клінічні підстави для вибору окремої рекомендації.

Ефективність багатьох методів ­лікування ­порівняно із застосуванням плацебо переконливо доведено. Хоча нині бракує доказових порівняльних дослі­джень різних тера­пев­тич­них підходів, і такі питання можуть обговорювати лише в межах консенсусних рішень. На підставі ­доказових даних і ­власного клінічного ­досвіду E. Dietrichs etal. представили нові консен­сусні реко­мендації щодо вибору методів лікування моторних симп­томів у пацієнтів на різних стадіях ХП (рисунок).

Рисунок. Алгоритм лікування пацієнтів із хворобою Паркінсона за наявності в них моторних розладів

Запропонований алгоритм лікування ­стосується ідіопатичної ХП, яка є найпоширенішою формою паркінсонізму і зазвичай ­діагностується зі значною достовірністю (Postuma etal., 2015). Однак ­іноді диференціація між цією формою ­захворювання та більш рідкісними може бути складною (Tysnes etal., 2008).

Клінічний профіль із симет­ричним паркін­сонізмом без тремору, а також ­ранні ­порушення рівно­ваги з падін­нями, ­змінами когнітивних функцій і вираз­ною веге­тативною дисфункцією є клінічними «черво­ними ­прапорцями» щодо ­ймовірності розвитку атипового ­паркінсонізму. За таких розладів дофа­мінергічні препарати менш ­ефективні, ніж за ідіо­патичної ХП.

Як зазначають автори настанов, відповідь на ці ліки може бути ­важливим ­діагностичним критерієм та обґрун­туванням необхідності збільшення дозування ­леводопи на ранній стадії захворювання до вищих доз, ніж зазначено в ­алгоритмі для ліку­вання ідіо­патичної ХП.

Для осіб із невизначеним діа­гно­зом може знадобитись призначення ­леводопи в дозуванні 600–800 мг/добу протягом декількох місяців для пере­вірки відповіді на лікування.

Початкова терапія

Нині бракує методів лікування, які б допомагали сповільнити прогресування ХП. За даними декількох подвій­них сліпих дослі­джень, які виконували в Норве­гії та ­Данії, підтвер­джено докази модифікувального ­впливу інгібі­торів моноаміноксидази В (МАО-В) на перебіг ХП, хоча інтерпре­тація результатів є спірною (Larsen etal., 1999). ­

Інгібітори МАО-В чинять симптоматичний вплив, ­пригнічуючи мета­болізм дофаміну в головному мозку, збільшують ­доступ­ність нейромедіатора в синаптичній ­щілині. ­Попри помірний ефект, інгібітори ­МАО-В (селегі­лін чи раза­гілін) ­додано до рекомендацій із ­лікування (як один із ­варіантів ­терапії) осіб із нещодавно встановле­ним ­діагнозом ХП без ­серйозних функціональних пору­шень (Deutsche Gesellschaft für Neurologie, 2016; Social­styrelsen, 2016; UK NICE Guideline [NG71], 2017).

Симптоматична терапія

Дофамінергічні засоби (леводопа та агоністи дофаміну) є найефективнішим вибором симптоматичного ­лікування ХП. E. Dietrichs etal. вказують на недостатність доказів на користь відтермінованого початку терапії, однак вибір препарату залишається до певної міри невизначеним. Лево­допа, безсумнівно, є найпотужнішим пероральним препаратом, але у більшості осіб, які приймають ці ліки, із ­часом розвиваються моторні флуктуа­ції (Fahn ett al., 2004; Bjørnestad etal., 2016).

За даними O. Rascol etal. (2000), порівняно з пацієн­тами, які починають моно­терапію лево­допою в поступово зростаючих дозах, ­згадані симптоми ­пізніше виника­ють, якщо від початку признача­ють агоністи дофаміну з подальшим додаванням лево­допи, коли ефект ­виключно агоністів дофаміну є недостатнім. Через високу ймовір­ність розвитку моторних ­флуктуацій пріоритетним було застосування агоністів дофа­міну як засобів терапії ­першої лінії переважно в молодих осіб (Referansegruppen for Nasjonal kompetansetjeneste for bevegelsesforstyrrelser, 2014; Dietrichs etal., 2017).

Для більшості пацієнтів із моторними симптомами ХП ­незалежно від віку виправданим є пер­винне застосування леводопи. Таку зміну поглядів ­автори пояснюють тим, що ­леводопа забезпечує швидший і глибший вплив на симптоматику, а це особливо важливо для молодих пацієнтів. Ризик розвитку моторних ­флуктуацій суттєво нижчий у разі застосування доз леводопи < 600 мг/добу (Fahn etal., 2004).

Призначення агоністів дофаміну підвищує ризик розвитку немоторних побічних ефектів, як-от зорових галюцинацій, сонливості та розладів контролю над ­імпульсами (РКІ) — залежність від азартних ігор, компульсивний шопінг, розлади харчової пове­дінки, гіперсексуальність.

Так, за даними дослі­дження, виконаного в ­Норвегії, відношення шансів розвитку РКІ становило 7,4 для осіб із ХП, які приймали лише агоністи дофаміну; 4,6 — при ­застосуванні леводопи та агоністів дофа­міну; 1,2 — за вико­ристання лише леводопи (Erga etal., 2017).

Автори огляду наголошують на необхідності обережного застосування агоністів дофаміну. Важливо не лише інформувати пацієнтів про ризики розвитку РКІ перед лікування цими препаратами, але і спостерігати за паці­єнтами щодо можливої появи будь-якого зниження контролю імпульсів.

За недостатньо адекватного контролю симптомів ХП при застосуванні леводопи може виникати ­потреба в збільшенні як загальної дози препарату, так і частоти його ­призначення.

У разі розвитку флуктуацій, за яких необхідно приймати лево­допу більш ніж тричі на добу, доцільним може бути додаткове призначення інгібіторів катехол-О-метилтранс­ферази (КОМТ) ентакапону або ­опікапону, що підвищують біодоступність ­основного ­препарату.

Комбінована терапія леводопою та агоністами дофа­міну може ­суттєво зменшити ймовірність ­розвитку моторних флуктуацій, що дає змогу приймати меншу дозу ­леводопи. ­Проте важливо пам’ятати про ризик розвитку РКІ та ­інших немоторних побічних ефектів.

Моторні флуктуації

Після декількох років лікування леводопою у багатьох паці­єнтів може спостерігатись розвиток дискінезій і моторних флуктуацій через феномен «­виснаження ­ефекту дози». ­Тож першим кроком для усунення цих явищ є корекція дозу­вання і частоти приймання дофамін­ергічних препаратів або призначення комбінованої терапії, якщо її не було ­розпочато раніше.

Для осіб з ускладненими дискінезіями прийнятним вибором може бути застосування амантадину або сафі­на­міду (останній є інгібітором МАО-В, тому будь-який ­інший інгібітор МАО-В необхідно скасувати).

Втім, деякі пацієнти ­можуть відчувати серйозний дискомфорт через моторні ­флуктуації, переважно на тлі швидкого розвитку епізодів тяжкої брадикінезії («off-­періоди»).

За таких випадків доцільним вибо­ром може бути підшкірне введення апоморфіну (агоніста дофаміну) за допомогою шприц-­ручки. Перевагами ­застосування апоморфіну є його відмінний рецепторний профіль, порівняно з іншими агоністами дофа­міну, та відносно менший ­ризик розвитку РКІ.

Інтенсивна терапія

Із прогресуванням ХП здатність мозку накопичувати дофамін поступово зменшується. Терапевтичне вікно ефективності леводопи звужується, а ризик ­виникнення моторних флуктуацій зростає.

Якщо їх ознаки стають виснаж­ливими і не контролюються стандартним призначенням протипаркінсонічних засобів, слід розглянути поси­лення терапії з використанням медтехнологій, ­як-от безперервної інфузії дофамін­ергічних препаратів ­через помпу або нейро­хірургічної імплантації електродів для глибокої стимуляції мозку (Dietrichs etal., 2017).

Перевагами застосування помпи є можливість ­вве­дення ліків із рівномірною швидкістю, ­уникаючи коли­вань сиро­ват­кової концентрації та пов’язаних із цим моторних флуктуацій. Водночас апорморфін ­можна вводити ­підшкірно, що виключає інвазивність хірургічного втручання.

Леводопу можна вводити за допомогою черезшкірної ендоскопічної єюностоми, безпосередньо в ­тонкий кишківник, у вигляді інтестинального гелю, що містить лево­допу та інгі­бітор декарбоксилази карбідопу, чи гелю, що містить леводопу, карбідопу та інгібітор КОМТ ента­капон (Giladi etal., 2021).

Найбільш інвазивним методом лікування є ­глибока стимуляція мозку, ­оскільки це втручання пов’язане з імплантацією в субталамічне ядро середнього мозку електродів, під’єднаних до генератора імпульсів, локалізо­ваного ­підшкірно на рівні грудної клітини чи живота. Глибока стимуляції мозку ­ефективна для запобігання моторним флуктуаціям. Після оперативного втручання більшість осіб можуть зменшити дози дофа­мінергічних препаратів (Bjerknes etal., 2021).

Усі ­форми інтенсивної терапії допомагають ­зменшити ймовірність моторних флуктуацій, тому є зіставними за пока­заннями до призначення. Для ­оцінювання оптимальності певного методу лікування слід ­використовувати ­спеціальні алгоритми (Dietrichs etal., 2017).

За декількох прийнятних варі­антів пацієнт має вирі­шити, якому з них надати ­перевагу. Для осіб із прогресу­ючим перебігом ХП та ускладнень і побічних ефектів в анамнезі внаслідок приймання декількох ­препаратів, найкращим вибором є моно­терапія леводопою (Dietrichs etal., 2023).

Недостатній контроль симптомів тремору

У деяких пацієнтів із ХП через домінування тремору важко досягти бажаного контролю стану за допомогою фармако­терапії. Тому в окремих випадках може бути ­рекомендовано нейрохірургічне втручання, зокрема глибока стимуляція мозку з імплантацією електродів у субталамічне ядро (Bjerknes etal., 2021).

Альтер­нативою є імплантація електродів у вент­ральне ­проміжне ядро таламуса чи задню субталамічну ­ділянку. Останньому варіанту надають перевагу, якщо пока­занням до оперативного втручання є тремор, але стимуляція цієї ділянки не­ефективна щодо впливу на інші моторні симптоми ХП (Kvernmo etal., 2022).

Фокусована ультра­звукова абляція під контролем магнітно-резонансної томографії завдяки постійному ­впливу на головний мозок може сприяти зменшенню виразності тремору (Moosa etal., 2019). Зокрема, цей метод є ­дієвим за наявності протипоказань для глибокої ­стимуляції ­мозку.

Висновки

Запропонований терапевтичний підхід є можливим алго­ритмом лікування пацієнтів із моторними ­симптомами при ХП. Однак, як зазначають автори настанов, ­ознаки ХП можуть суттєво відрізнятись, тому пріоритет­ним має бути індивідуальний підхід, зосере­джений на симптомах (моторних чи ­немоторних), які пацієнт вважає найпроб­лемнішими.

Зважаючи на складність природи ХП та безліч доступних варіантів ­терапії, ­автори рекомендують виконувати діагностування та лікування переважно в спеціалізованих медичних закладах, за тісної співпраці з лікарями загальної ­практики та іншими медичними ­працівниками первинної ланки.

Крім того, важливо пам’ятати, що фармакотерапія — це лише один з аспектів лікування осіб із ХП. Інформо­ваність пацієнта, його фізична активність, соціальна, практична ­підтримка та низка інших ­міждисциплінарних заходів також відіграють важливу роль.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик